Reacţii adverse postvaccinale la animalele de companie

Protocoalele de vaccinare şi utilizarea vaccinurilor moderne au avut un impact puternic asupra eradicării şi reducerii incidenţei principalelor boli infecţioase în rândul populaţiilor de câini şi pisici. Având în vedere că aceste îmbolnăviri nu mai reprezintă un pericol major pentru sănătatea animalelor de companie, treptat au început să se contureze îngrijorări din ce în ce mai mari în privinţa reacţiilor adverse pe care aceste produse biologice le pot declanşa ocazional.

Trecut şi prezent

Iniţial vaccinarea câinilor şi pisicilor se realiza după un protocol bine stabilit, respectat de toţi medicii veterinari din lume, iar recomandările erau trecute în mod identic în descrierile oficiale ale produselor existente în comerţ, indiferent de producător şi în care se preciza o durată a imunităţii de un an. Principala vizită anuală cu animalul la cabinet reprezenta efectuarea rapelului de un an, când fiecare individ era imunizat cu un număr „standard de valenţe”. În ultimii 10 ani, prospectele produselor, protocoalele de vaccinare şi recomandările specialiştilor au suferit modificări majore, ceea ce a declanşat un val imens de confuzii atât în rândul medicilor veterinari, cât şi în rândul proprietarilor de animale, care, din păcate, în multe situaţii interpretează greşit argumentele şi recomandările citite sau auzite.

Deşi majoritatea vaccinurilor prezintă un grad ridicat de siguranţă, în momentul de faţă nu există nici un produs sau substanţă non-self (indiferent de natura ei, vitamine, antibiotice, alimente, substanţe de contact etc.) care să nu fie cu factor de risc în declanşarea unei reacţii nedorite. Din acest motiv, în ultimul deceniu, atât în medicina veterinară, cât şi în medicina umană se pune un accent din ce în ce mai mare pe stresul imunologic inutil creat prin administrările repetate de vaccinuri, numărul mare de valenţe per administrare şi, nu în ultimul rând, calitatea antigenului şi a produsului administrat.

Totodată, se cunoaşte că anumite vaccinuri, mai ales cele care conţin virusuri vii modificate (ex.: parvovirus, paramixovirus, adenovirus), pot da o imunitate bună şi de lungă durată (demonstrat prin verificarea titrului de anticorpi), motiv pentru care rapelul anual de multe ori nu se justifică. Pe baza acestui principiu multe companii farmaceutice îşi modifică treptat la anumite valenţe vaccinale indicaţiile din descrierea oficială a produsului, schimbând durata imunităţii de la un an la trei ani.

Chiar dacă imunologic această caracteristică se poate demonstra rapid şi uşor, în cazul unui produs biologic, datorită legislaţiei în vigoare şi protocoalelor de testare, schimbarea duratei imunităţii de la 1 an la 3 ani în descrierea oficială a produsului reprezintă un procedeu foarte costisitor de minimum 5-6 ani.

Principiul de bază al imunizării active

În ciuda acestor argumente enumerate mai sus, să nu uităm că în balanţa beneficiu/risc incidenţa reacţiilor adverse se situează mult sub efectul benefic adus de actul imunizărilor active.

Totodată, să nu uităm că principalul scop al vaccinării îl reprezintă protejarea şi imunizarea populaţiei! Dacă într-o populaţie 70% din indivizi prezintă imunitate împotriva unei anumite boli infecţioase, înseamnă că acea populaţie este protejată.

Campaniile recente de vaccinare antirabică în anumite ţări din Africa au confirmat exact acest principiu. Prin vaccinarea în masă a animalelor domestice împotriva rabiei s-a redus exponenţial incidenţa cazurilor de turbare atât în rândul oamenilor şi al animalelor din gospodării, cât şi în rândul populaţiilor de animale sălbatice.

Ceea ce aş dori să subliniez prin aceste exemple este că principiul de imunizare a unei populaţii pune accent strict pe grup, şi nu pe individ, motiv pentru care incidenţa reacţiilor adverse (să fie chiar şi 1:50) are un impact nesemnificativ în balanţa beneficiu/risc.

În cazul animalelor de companie însă, acest principiu intră în contradicţie cu relaţia sufletească strânsă pe care o are proprietarul cu animalul de companie. Proprietarul nu este interesat de grup, ci strict de individ, motiv pentru care reacţiile nedorite, oricât de nesemnificative ar fi, pot avea un impact emoţional foarte puternic, cu repercusiuni asupra reputaţiei medicului veterinar, a praxisului şi asupra produsului folosit.

Incidenţa reacţiilor adverse, în continuă creştere

Un alt capitol interesant şi mult dezbătut este numărul din ce în ce mai mare de cazuri de reacţii alergice care apar atât în populaţiile de oameni, cât şi în rândul animalelor de companie, indiferent de natura substanţei non-self cu care individul vine în contact (alimente, praf, polen, vitamine, antibiotice, suplimente nutritive, vaccinuri, substanţe de contact etc.). De multe ori aceste reacţii apar la anumiţi antigeni cu care coabităm de sute sau poate mii de ani (polenul anumitor plante şi arbori, praf etc.) şi care până acum 20-30 de ani nu au reprezentat nici un pericol. Totodată, o incidenţă mai mare se poate observa în mediul urban şi mai puţin în populaţiile de oameni din mediul rural sau din periferia oraşelor mari.

Situaţia este asemănătoare şi în rândul animalelor de companie cu care trăim împreună zi de zi şi asupra cărora de multe ori încercăm să le impunem stilul nostru de viaţă. De la an la an, verificând registrele de consultaţii, se poate observa un număr din ce în ce mai mare de pacienţi sensibili şi alergici la diferite medicamente, produse biologice, produse alimentare etc.

Reacţiile postvaccinale

Se consideră reacţie postvaccinală orice manifestare nedorită care apare în primele 3-5 zile după administrare, indiferent dacă în această perioadă animalul a venit sau nu în contact şi cu alte medicamente sau substanţe străine organismului. Ulterior, în urma anchetei de farmacovigilenţă, se va decide dacă vaccinul folosit poate fi incriminat ca factor etiologic în declanşarea reacţiilor nedorite semnalate. 

În ceea ce priveşte reacţiile postvaccinale, acestea pot fi catalogate după mai multe criterii:

1. După factorul declanşator:

A. Componentă vaccinală „constituţională”: substanţe şi compuşi chimici care intră în compoziţia vaccinurilor în urma procesării antigenului. Acestea pot avea un rol important în stabilizarea produsului biologic finit sau pot fi substanţe reziduale care rămân în urma procesării (ex.: ser de bovine, adjuvanţi etc.).

B. Componenta vaccinală „activă”: se referă la reacţii adverse postvaccinale declanşate de antigenul din vaccin (bacterii, virusuri - vii sau inactivate). Şansele ca un virus viu să declanşeze o reacţie postvaccinală propriu-zisă sunt destul de mici, motiv pentru care componentele inactivate şi în special cele bacteriene au un rol mult mai pronunţat în declanşarea reacţiilor postvaccinale (ex.: glicoproteine de rabie, bacterin de leptospira).

C. Cantitatea/tipul antigenului şi numărul de valenţe dintr-un vaccin. Incidenţa reacţiilor postvaccinale este în corelaţie directă cu numărul de valenţe dintr-un vaccin. Un alt factor important este tipul şi cantitatea proteinelor şi a polizaharidelor de suprafaţă incluse în vaccinuri, care după anumiţi specialişti reprezintă factorul cu cel mai mare risc în declanşarea reacţiilor alergice postvaccinale.

D. Predispoziţia de individ - se presupune că particularităţile de individ reprezintă factorul-cheie în manifestarea reacţiilor nedorite.

2. După efectul observat: 

A. Reacţii imuno-inflamatorii fiziologice, apar cu o incidenţă scăzută (neobservată/neraportată) şi în majoritatea situaţiilor reprezintă o reacţie normală, fiziologică, din partea organismului. În această categorie intră modificări cum ar fi edemul şi sensibilitatea la locul inoculării, reacţia ganglionară regională, asociată sau nu cu hipertermia, emeza, diareea, inapetenţa etc., şi ocazional imunosupresie pasageră. Aceste simptome dispar în majoritatea cazurilor după primele 48 de ore postvaccinal şi se explică prin reacţia normală a organismului la o doză mare de virusuri şi componente bacteriene inoculate. Răspunsul este similar cu cel în cazul unei infecţii naturale, cu deosebirea că în urma imunizării active are loc o infecţie dirijată cu microorganisme şi particule nepatogene.

Totodată să nu uităm că reacţiile locale postvaccinale pot să apară cu o incidenţă mai mare în momentul utilizării produselor biologice cu adjuvant. În această situaţie adjuvantul este cel care prin iritaţia şi distrucţia tisulară locală declanşează procesul inflamator. La pisici, în anumite cazuri această inflamaţie-iritaţie locală poate declanşa o reacţie adversă „adevărată”, fibrosarcomul felin postvaccinal, un proces neoplazic agresiv, de multe ori cu deznodământ fatal pentru pacient. În momentul de faţă pentru explicarea acestui fenomen există doar câteva teorii insuficient justificate din punct de vedere ştiinţific, dar se consideră a fi strâns legat de particularităţile individului afectat (ex.: secreţie insuficientă de IL-2 la nivelul ţesuturilor inflamate).   

B. Lipsa unui răspuns imun suficient de puternic pentru a oferi protecţie sau lipsa totală a unui răspuns imun în urma imunizării active rămâne un risc şi o problemă majoră a actului vaccinării. În momentul de faţă, nici un vaccin nu asigură şi nici un producător nu poate garanta o protecţie de 100% într-o populaţie vaccinată. Legislaţia europeană prevede ca nivelul minim de protecţie oferit de un vaccin într-o populaţie să fie de 80%.

Această lipsă de reactivitate în urma inoculării produsului se datorează în special unor erori de administrare, protocoale greşite de imunizare şi nu în ultimul rând particularităţii de individ şi statusului genetic al animalului vaccinat (ex.: anumite rase de câini predispuse: Rottweiler, Doberman - ipotezele nici în acest caz încă nu sunt dovedite ştiinţific). Erorile de manufacturare a unor loturi de vaccin pot fi considerate nesemnificative, deoarece controlul calităţii în situaţia produselor biologice se realizează după o legislaţie foarte strictă, efectuată de către companii şi instituţii independente de compania producătoare.

C. Reacţii adverse propriu-zise. În această categorie putem spune că cele mai frecvente sunt reacţiile alergice şi cele autoimune. Multe reacţii adverse însă au putut fi excluse prin perfecţionarea tehnicilor şi procedeelor de prelucrare şi manufacturare a vaccinurilor (ex.: neuropatii - vaccin antirabic; ochii albaştri - vaccin adenoviroză tip I). În momentul de faţă, cel mai des întâlnită reacţie este hipersensibilitatea de tip I (urticarie, edem, anafilaxie, şoc etc.). Interesant şi totodată paradoxal este momentul apariţiei acestor manifestări, deoarece reacţia de multe ori apare la primul contact cu antigenul, fără o sensibilizare sau contact prealabil cu acesta, şi are un caracter inconstant (posibil să nu se manifeste la fiecare administrare).

Totodată anumite studii au demonstrat o formare postvaccinală de IgG şi IgE în exces împotriva unor proteine serice de bovine care pot să apară sub formă de reziduu în vaccinurile pentru câini. Multe vaccinuri pentru câini pot prezenta un conţinut ridicat de ser şi IgG de origine bovină. Deşi există puţine dovezi, acest aspect după unii specialişti poate reprezenta un risc cu rol important în reacţiile atopice şi în cele de hipersensibilitate alimentară.

Vaccinurile sunt corelate şi cu apariţia unor procese patologice autoimune (ex.: anemia hemolitică autoimună, trombocitopenie autoimună, artrite şi neurite autoimune), dar şi în aceste situaţii explicaţiile au mai mult un caracter ipotetic.

Cu o frecvenţă mai mică au fost relatate şi cazuri de hipersensibilitate de tip III (ex.: vasculopatii cutanate cu depozitarea complexelor Ag+Ac în urma vaccinării antirabice).   

Alte complicaţii postvaccinale, dar cu o incidenţă aproape nesemnificativă, pot să apară şi din cauza virulenţei reziduale în cazul microorganismelor vii atenuate (bordetella, calicivirus) sau contaminarea lotului de vaccin în urma prelucrării cu diferite microorganisme.

Incidenţa reacţiilor adverse postvaccinale

Cele mai complexe rapoarte de farmacovigilenţă provin din Marea Britanie şi SUA, unde au fost semnalate 18,5 cazuri (câini)/100.000 doze (UK) şi aproximativ 30-50 de cazuri (câini şi pisici)/10.000 doze (SUA) în prima perioadă a anilor 2000, în timp ce între 1995-1999 incidenţa în UK a fost de 0,61 cazuri la câini şi 0,21 cazuri la pisici/10.000 doze.

În ceea ce priveşte incidenţa reacţiilor adverse la pisică, un studiu publicat în 2007 în SUA a demonstrat următoarele: în 51,6 cazuri/10.000 doze, riscul reacţiilor adverse era direct proporţional cu numărul de valenţe din vaccin, pisicile cu vârsta de aproximativ 1 an au fost cele mai afectate, iar la cele sterilizate reacţiile adverse au avut o incidenţă mai mare.

O monitorizare asemănătoare efectuată pe câini pe o perioadă de 2 ani (2002-2003), în care s-au urmărit reacţiile adverse în primele 3 zile după vaccinare, a demonstrat o incidenţă de 38,2/10.000 cazuri, iar incidenţa scădea semnificativ cu creşterea greutăţii şi a taliei corporale. Riscul unei reacţii adverse a fost cu 27-38% mai mare la câinii sterilizaţi şi cu 35-64% mai mare la câinii cu vârste cuprinse între 1-3 ani faţă de 2-9 luni. Incidenţa creştea semnificativ cu numărul de vaccinuri administrate/vizită. Fiecare valenţă în plus/vizită a determinat un extrarisc de 27% la câinii < = 10 kg şi de 12% la câini >10 kg. 

Cauza reacţiilor postvaccinale

Reacţiile postvaccinale apar într-un procentaj relativ mic în comparaţie cu numărul de doze administrate şi apar doar la anumiţi indivizi, motiv pentru care se presupune că particularitatea de individ este factorul principal în manifestarea acestor reacţii. Cele mai impresionante reacţii postvaccinale, care într-adevăr reprezintă o urgenţă medicală, sunt cele de hipersensibilitate de tip I, cu şoc, angioedem şi colaps vascular, simptome ce apar în primele 5-10 minute până la câteva ore postvaccinal.

Această reacţie apare cu o frecvenţă mai mare la câini, în special la rasele toy şi de talie mică şi aproape exclusiv la vaccinul DHPPiL, DHPPiLR sau R. Paradoxal, de multe ori reacţia apare la primul contact cu antigenul, iar la revaccinare, când medicul este pregătit pentru consecinţe, nu se mai maifestă, putând să reapară sau nu la rapelurile anuale.

În majoritatea vaccinurilor polivalente, componentele de leptospiroză şi rabie sunt inactivate cu adjuvant. Aceste glicoproteine şi bacterine pot prezenta un puternic caracter alergen la indivizii sensibili. Bacterinele de leptospiroză sunt considerate chiar mai agresive decât glicoproteinele de rabie, iar cantitatea şi natura lor diferă în funcţie de vaccin şi producător.

Totodată s-a observat că administrarea vaccinului de lepto la câteva zile după DHP/DHPPi de multe ori nu a mai determinat apariţia unei reacţii postvaccinale. Din această cauză se consideră că încărcătura antigenică (număr de valenţe/doză) a vaccinului în momentul administrării joacă un rol important în declanşarea reacţiilor adverse.

Explicaţia acestui paradox al răspunsului imun prezentat mai sus începe să se contureze din ce în ce mai mult în jurul limfocitului T-reglator (LT-reg). Acest limfocit este un modulator foarte important al sistemului imun şi are rol mai ales în prevenirea şi atenuarea reacţiilor imune exagerate şi haotice. În momentul în care LT-reg funcţionează sub parametrii optimi, va creşte riscul reacţiilor alergice şi al bolilor autoimmune, iar în cazul în care funcţionează peste cerinţele fiziologice, va creşte incidenţa bolilor neoplazice.

Cauza exactă pentru care la anumiţi indivizi apare o eroare (permanentă sau recurentă) în funcţia LT-reg încă nu se cunoaşte în totalitate. Tabloul este considerat unul foarte mozaicat, în care un rol important îl au genetica, epigenetica, alimentaţia, stilul de viaţă, cantitatea de antigen cu care vine în contact organismul în timpul maturizării sistemului imun, imunizările active, adjuvantul etc., iar pentru noi rămâne vizibil doar vârful aisbergului, reprezentat de manifestarea simptomelor clinice.

O problemă majoră atât în medicina umană, cât şi în medicina animalelor de companie o reprezintă numărul din ce în ce mai mare de indivizi cu malfuncţii de LT-reg, iar companiile farmaceutice depun eforturi mari în descoperirea unor molecule şi substanţe active cu care se va putea modula cu succes activitatea LT-reg.

Prevenirea şi managementul reacţiilor adverse postvaccinale

Având în vedere imposibilitatea vizualizării şi preconizării reacţiilor pe care le va avea sistemul imun al animalului vaccinat, pentru limitarea apariţiei reacţiilor adverse se recomandă respectarea unor principii deontologice, cum ar fi:  

• pentru reducerea impactului emoţional, înainte de orice vaccinare, proprietarul trebuie obligatoriu înştiinţat de posibilele reacţii adverse ce pot să apară în urma inoculării unui produs biologic;
• pe cât posibil să nu se vaccineze animale bolnave sau febrile (excepţie fiind situaţiile de vacinare de necesitate);
• pentru crearea unui stres imunologic cât mai redus se recomandă adoptarea unor protocoale de vaccinare individualizate în funcţie de pacient şi în funcţie de riscurile epidemiologice ale arealului în care animalul îşi va desfăşura activitatea (ghid vaccinare WSAVA);
• ori de câte ori se adoptă un protocol de vaccinare care diferă de cel indicat de producător este nevoie de acordul în scris al proprietarului;
• programarea şi efectuarea vaccinărilor la începutul zilei, ca animalul să poată fi urmărit în primele 12 ore după vaccinare;
• atenţie la câinii de talie mică şi la cei sterilizaţi deoarece la aceştia incidenţa reacţiilor adverse este mai mare;
• riscul reacţiilor adverse este direct proporţional cu numărul de valenţe din vaccin;
• atenţie la rasele cu posibile predispoziţii genetice şi la indivizi cu antecedente de reacţii adverse la diferite medicamente şi vaccinuri;
• risc mai mare la exemplare care manifestă frecvent reacţii alergice de natură alimentară, atopică, de contact etc.;
• vaccinul să fie uşor încălzit între palme înainte de administrare;
• vaccinul să rămână un timp cât mai scurt în seringa de administrare;
• viteza de administrare trebuie adaptată la calibrul acului pentru a evita distrucţiile tisulare din cauza presiunii mari de inoculare;
• folosirea a două ace de seringă, un ac pentru puncţionarea fiolelor şi alt ac pentru administrarea vaccinului;
• la indivizii sensibili se recomandă administrarea unei doze de corticosteroid de scurtă durată (ex. dexamethazonă) care nu va interfera cu răspunsul imun, în schimb va preveni manifestarea reacţiilor adverse;
• dacă produsul permite, componentele de leptospiroză şi cea de rabie la indivizii predispuşi şi cu antecedente să fie administrate în alte zile faţă de polivalent;
• se preferă utilizarea vaccinurilor fără adjuvanţi.

Concluzii

Vaccinarea animalelor de companie trebuie considerată un principiu sigur şi esenţial în prevenirea bolilor infecţioase la individ şi în populaţie. Pe baza cunoştinţelor acumulate în ultimele decenii, în care reacţiile adverse postvaccinale au dobândit o importanţă politică şi știinţifică din ce în ce mai mare, au luat naştere nenumărate recomandări practice cu ajutorul cărora medicul veterinar poate stabili uşor un protocol adecvat de imunizare, individualizat pentru fiecare pacient, reducând astfel la minimum incidenţa reacţiilor adverse postvaccinale.