Model de cuantificare a riscului suicidar

Introducere

Comportamentul suicidar este o cauză importantă de vătămare, dizabilitate și moarte în întreaga lume și, totodată, o povară economică și socială majoră pentru societățile moderne. Suicidul este un fenomen global și este responsabil pentru 800000 de decese pe an, ceea ce înseamnă o persoană la 40 de secunde. Suicidul este a doua cauză de mortalitate la grupa de vârstă 15-29 ani, la nivel global. Este responsabil de 1,4% dintre decesele din întreaga lume, ajungând la a 17-a cea mai frecventă cauză de mortalitate în 2015⁽¹⁾. Față de aceste date, mult mai mulți au o tentativă de suicid nereușită. În grupa de vârstă 15-24 de ani se estimează că au loc 100-200 de tentative de suicid la fiecare act suicidar reușit⁽²⁾.

Prezența trăsăturilor de personalitate și de comportament care mediază riscul suicidar este o temă recentă în studiile care cercetează comportamentul suicidar. Există dovezi care pledează pentru transmisia familial-genetică a comportamentului suicidar și dovezi care afirmă faptul că acest risc este mediat prin dimensiuni ereditare, ca trăsăturile de personalitate, impulsivitate și agresivitate, independente de afecțiunile psihiatrice coexistente^(3,4). Există studii care demonstrează faptul că printre indivizii cu comportament suicidar există o rată mai crescută de impulsivitate și agresivitate și că acestea sunt de asemenea asociate cu o rată mai înaltă a suicidului printre membrii familiei lor⁽⁵⁾.

Studii familiale au evidențiat o legătură strânsă între comportamentul suicidar și istoria familială de suicid⁽⁶⁾ și studii pe gemeni au evidențiat transmiterea independentă de tulburarea mintală a comportamentului suicidar⁽⁷⁾. Transmisia familială nu este în mod exclusiv datorată factorilor genetici, din moment ce membrii familiei împart de asemenea același mediu, și există date contradictorii pe genele sau grupul de gene care interacționează, care ar putea să cauzeze fenotipul de suicid. Sunt dovezi însă pentru faptul că există o ereditate diferită pentru depresie și suicid și că trăsături ale clusterului B, care includ agresivitatea și impulsivitatea, sunt un fenotip intermediar (endofenotip) între genetică, factori de stres și comportamentul suicidar⁽⁸⁾.

Trăsătura impulsivității a fost identificată în mod repetat ca un factor de risc pentru comportamentul suicidar^(9-11). Această trăsătură este distribuită în cadrul mai multor diagnostice, cel mai adesea menționat în cadrul tulburărilor afective, al abuzului de substanțe și al tulburărilor de personalitate din cadrul clusterului B. Impulsivitatea este o însușire personală, caracterizată prin tendința individului de a se angaja în comportamente fără o chibzuire adecvată a consecințelor acțiunilor sale. Indivizii impulsivi acționează din impuls sau pe moment, în loc să acționeze rațional, comportamentele par motivate doar de rezultatul impulsului. Impulsivitatea este asociată cu instabilitate în domeniile emoționale și cognitive și conduce la probleme comportamentale cunoscute în mai multe afecțiuni neuropsihiatrice.

Contribuția factorilor genetici adiționali este estimată la 30-50% pentru fenotipul vast al suicidalității, care include ideația, planul și tentativa și este independent de moștenirea predispoziției la boala psihică⁽¹²⁾. Tentativele de suicid nonfatale au heritabilitatea estimată de 17-45% chiar și după controlul tulburării psihice adiacente⁽¹³⁾ și studiile familiale raportează în mod consistent rate mai înalte de tentative de suicid printre membrii familiilor unde mai există tentative decât printre membrii familiilor care nu au istoric de tentative de suicid. Transmisia familială a ideației suicidare, în contrast cu comportamentul suicidar, pare să fie legată mai mult de transmisia afecțiunii psihiatrice.

Sunt evidențe conform cărora activitatea a trei sisteme neurobiologice are un rol în fiziopatologia comportamentului suicidar. Acestea includ hiperactivitatea axului hipotalamo-hipofizo- corticosteroidic^(14,15), disfuncțiile sistemului serotoninergic⁽¹⁶⁾ și o activitate excesivă a sistemului noradrenergic. Pe când primul și cel din urmă par a fi interesate în răspunsul la evenimente stresante, disfuncția sistemului serotoninergic este asociată disfuncțiilor în reglarea anxietății, impulsivității și a agresivității. Ipoteza este că disfuncțiile neurobiologice mediază apariția comportamentului suicidar prin modularea necorespunzătoare a funcțiilor neuropsihologice⁽²⁾.

Sistemele serotoninergice sunt implicate în afecțiuni neuropsihiatrice și reglează domeniile funcționale ale cogniției și emoțiilor. Atât impulsivitatea, cât și agresivitatea sunt asociate cu funcționarea sistemului serotoninergic și pot fi privite ca trăsături cu arhitectură genetică complexă, complicate de epigenetică, sex sau etnicitate.

Studiile de asociere a promoterului transportorului serotoninei (SLC6A4) au găsit o asociere între alelele cu expresivitate redusă ale 5-HTTLPR și suicid⁽¹⁷⁾. Funcția primordială a proteinei transportoare de serotonină este reglarea cantității de serotonină în fanta sinaptică. 5-HTTLPR este o variantă scurtă a unui polimorfism funcțional ins/del de 44 pb din cadrul genei transportoare de serotonină și este asociat cu o eficiență transcripțională scăzută a genei⁽¹⁸⁾. Alela cu expresivitate redusă a 5-HTTLPR pare a fi asociată cu depresia și comportamentul suicidar, ca răspuns la evenimente de viață stresante.

COMT (catechol-O-methyl transferaza) codează o enzimă implicată în degradarea adrenalinei, dopaminei și a catecol-estrogenului⁽¹⁹⁾. Polimorfismul Val158Met în această genă are ca rezultat o activitate COMT modificată⁽²⁰⁾ și a fost implicat în afecțiuni psihiatrice, incluzând afecțiuni asociate cu impulsivitatea și suicidul⁽²¹⁾.

BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) este o proteină implicată în neuroplasticitate. Studii recente despre polimorfismul Val66Met au demonstrat că alela Met este implicată în comportamentul suicidar⁽²²⁾.

Depresia – tulburarea psihiatrică preponderent asociată cu comportamentul suicidar – este o afecțiune complexă cu o componentă ereditară puternică. Studiile familiale și pe gemeni au evidențiat o ereditate a acestei afecțiuni cu o rată de 31-42%^(23,24). Sute de gene candidate au fost cercetate, legate de depresie în studii de asociere, dar foarte puține au fost confirmate prin metaanalize. Eforturile cercetării recente se concentrează pe a găsi noi gene care ar putea să influențeze această afecțiune, în studii de asociere, dar puține au putut să fie replicate în studiile următoare^(25-27).

Prezenta lucrare își propune, de asemenea, replicarea unor cercetări care au găsit noi gene candidate, gene confirmate prin metaanalize și evaluări sistematice recente: GPHN, GRID2⁽²⁸⁾ și ApoE⁽²⁹⁾.

Nicio genă singulară nu poate explica în momentul actual comportamentul complex și multifactorial al suicidului și tentativelor de suicid, însă interacțiunile genă - genă și genă - mediu reprezintă o paradigmă exploratorie care pare mai productivă pentru evidențierea fenotipului sinucigașului.

În lucrarea prezentă emitem ipoteza că subiecții cu ambii factori de risc, neurobiologici și personologici, vor prezenta trăsături observabile (fenotip), care vor putea fi utile în programele de prevenție în viitor.

Obiective

Obiectivele-cheie ale acestui studiu sunt:

Înregistrarea participanților în studiu, pe baza diagnosticului/absenței de diagnostic: cu diagnostic de depresie uni- sau bipolară, cu sau fără tentativă de suicid în antecedente, respectiv participanți sănătoși, fără afecțiuni psihiatrice; obținerea informațiilor demografice ale participanților (vârstă, status marital, sex, nivel de educație).

Evaluarea participanților prin scale psihologice (MADRS, BIS-11, Paykel).

Efectuarea unor teste cognitive (bateria CogTest).

Recoltare de probe biologice (sânge venos) în vederea examinărilor genetice.

Evidențierea existenței unor polimorfismele în genele implicate în neurotransmisie, respectiv neuroprotecție în aceste grupuri de subiecți.

Evidențierea unor polimorfisme cu rol necunoscut în geneza depresiei, prin replicarea unor studii de asociere genom-wide (GWAS), recent publicate.

Cuantificarea relației dintre comportamentul suicidar și trăsăturile de personalitate, respectiv factorii neurobiologici.

Materiale și metodă

Acest studiu este de tip observațional, analitic și transversal. Populația-țintă este alcătuită din participanți adulți din România, de ambele sexe, indiferent de mediul de proveniență și statutul socioprofesional, având diagnostic de depresie (tulburare depresivă majoră, tulburare depresivă recurentă, tulburare afectivă bipolară, episod actual depresiv), cu sau fără tentativă de suicid în antecedente, respectiv participanți sănătoși, fără diagnostic psihiatric.

Participanții luați în evidență sunt: (1) participanți cu tentativă de suicid în antecedente, evaluați în Clinica de Psihiatrie III, Cluj-Napoca; (2) participanți cu diagnostic de depresie, uni- sau bipolară, fără tentativă de suicid în antecedente, evaluați în Clinica de Psihiatrie III, Cluj-Napoca; (3) un lot de participanți sănătoși, fără antecedente psihiatrice, comparabili ca vârstă și sex cu pacienții din primul grup. Eșantionarea utilizată a fost de tip neprobabilistic convenabil: serie consecutivă de cazuri, internate sau evaluate în secția clinică de Psihiatrie III din Cluj-Napoca.

Criterii de includere și excludere

Criterii de includere: (1) Pentru primul grup: participanți cu o tentativă de suicid în antecedente, diagnosticați cu depresie uni- sau bipolară, cu vârsta cuprinsă între 18 și 65 de ani; (2) pentru al doilea grup: participanți cu diagnostic de depresie uni- sau bipolară, fără tentativă de suicid în antecedente; (3) grupul-martor: participanți fără antecedente psihiatrice.

Criterii de excludere: refuzul participării la studiu, culegerea de date invalide sau care pot duce la confuzii, vârsta peste 65 de ani, comorbidități psihiatrice (întârziere în dezvoltarea mintală, deteriorare cognitivă, delirium, schizofrenie, tulburare delirantă), patologie legată de utilizarea nocivă / dependență de alcool sau de substanțe psihoactive, patologie neurologică, boli cronice dizabilitante.

Evaluarea de bază a participanților:

Participanților li se solicită date demografice (sex, vârstă, status marital, școlarizare) și li se consemnează diagnosticul clinic conform criteriilor ICD-10 și tratamentul medicamentos; în cazul în care există suspiciune de tulburare cognitivă importantă, se aplică scala MMSE (Mini Mental State Examination) pentru excluderea participantului din studiu.

Scale aplicate:

Scala de depresie Montgomery-Asberg – MADRS⁽³⁰⁾ (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), un instrument diagnostic cu 10 itemi, validat pe populația română.

Scala de impulsivitate Barratt – BIS-11 (Barratt Impulsiveness Scale)⁽³¹⁾ – un chestionar de 30 de itemi, care a fost elaborat pentru evaluarea constructelor comportamentale și de personalitate ale impulsivității, manifestate multidimensional. Structura instrumentului permite măsurarea a șase factori de prim rang (atenție, motricitate, autocontrol, complexitate cognitivă, perseverență și instabilitate cognitivă) și trei factori de rang secund, impulsivitate legată de atenție, impulsivitate motorie și impulsivitate fără planificare (nonplanning). Întrucât scala nu este validată pe o populație română, s-a obținut acordul utilizării ei. Pentru a putea fi utilizată, s-a realizat traducerea acesteia în limba română, iar pentru controlul calității traducerii, s-a realizat retraducerea ei în limba originală și s-a evaluat de către o persoană terță.

Scala TCI (Temperament and Character Inventory). Modelul de personalitate al lui Cloninger va explora dimensiunile temperamentale (ET, CR, DR, P) și pe cele de caracter (AD, Co, AT) ale participanților.

Scala Paykel (Paykel Suicide Scale)⁽³²⁾ – scală aplicată pentru a măsura ideația, intenția și comportamentul suicidar.

Teste cognitive – bateria CogTest, un instrument de testare interactiv, pe suport electronic, care măsoară diferite arii ale cogniției participanților (memorie de lucru, funcții executive).

Teste genetice prin metoda PCR: polimorfisme 5-HTTLPR/SERT, polimorfismul Val66Met al genei BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) polimorfismul Val58Met al genei COMT (cathecol-O-metil-transferază).

Replicarea studiilor GWAS prin metoda rtPCR: determinarea mutațiilor în cadrul genelor ApoE, GPHN și GRID2 în cadrul unei populații din România cu diagnostic de episod depresiv.

Desfășurarea studiului

Pentru identificarea pacienților se contactează periodic secția de psihiatrie. După stabilirea diagnosticului (diagnosticul și tratamentul sunt date obținute din fișele de observație clinică sau fișele de internare), se contactează pacienții și se stabilește dacă îndeplinesc criteriile de includere în studiu; după citirea notei informative și semnarea fișei de consimțământ, se completează, pe fișa de culegere a datelor, datele demografice ale pacienților. Apoi se aplică scala MADRS (interviu semistructurat). BIS-1, TCI și scala Paykel sunt scale autocompletate, pe suport de hârtie. Cog Test este un test pe suport electronic, unde se urmează întocmai instrucțiunile date de calculator. În ultima fază se recoltează probe biologice (sânge venos) pentru studiile genetice ulterioare. Probele biologice se păstrează la congelator, la -20 grade Celsius, până la prelucrarea lor.

Modalitatea de culegere a datelor și identificarea factorilor de eroare

Culegerea datelor este de tip caz-martor, prin predefinirea celor trei grupe de subiecți.

Plan de analiză statistică

Datele privind distribuția diferitelor alele (5-HTTLPR, COMT, BDNF, ApoE, GPHN și GRID2) vor fi testate pentru respectarea echilibrului Hardy-Weinberg.

Pentru estimarea diferențelor în ceea ce privește distribuția datelor calitative (sex, status marital, nivel de educație, comportament suicidar) între cele trei loturi, se va utiliza testul Chi pătrat sau testul Fisher exact, după caz.

Pentru evaluarea distribuției normale a datelor se va utiliza testul Kolmogorov-Smirnov.

Pentru estimarea diferențelor înregistrate în datele cuprinse în variabilele cantitative se va folosi testul ANOVA, cu testele Post Hoc în cazul datelor normal distribuite și testul Kruskal-Wallis în cazul datelor care nu au o distribuție normală.

Considerente etice

Acest protocol de studiu a primit avizul Comisiei de Etică a UMF „Iuliu Hațieganu“, Cluj-Napoca.

Participarea la studiu se face pe baza acceptării și semnării consimțământului informat. Datele personale sunt confidențiale, identificarea se face doar prin codul acordat fiecărui subiect, în momentul semnării consimțământului informat. Studiul respectă toate prevederile Declarației de la Helsinki.

Rezultate

S-au luat în evidență 164 de participanți (cu vârsta medie de 46,95 +/- 11,99; 69,13% participanți de sex feminin), dintre care 125 cu diagnostic de depresie și 42 de participanți sănătoși. 11 participanți au fost excluși din studiu (10 din lotul cu diagnostic de depresie și un participant-martor), din motive de neîndeplinire a criteriilor de includere și excludere. Dintre participanții cu diagnostic de depresie, 49 (40,16%) au prezentat ideație suicidară, dintre care 28 (22,95%) cu tentativă de suicid. S-au recoltat probe genetice de la 46 de participanți în total (37 de participanți cu episod depresiv și fără tentativă suicidară, 9 cu tentativă de suicid).

Discuții

Impulsivitatea este o trăsătură de personalitate care a fost asociată cu comportamentul suicidar și îndeplinește criteriile de endofenotip. Studiile arată că cei cu tentative de suicid și pacienții care au un act suicidar reușit prezintă scoruri mai înalte de impulsivitate față de lotul-martor^(33-41).
 

Multe dintre studiile care demonstrează caracterul genetic al suicidalității se concentrează pe gene implicate în neurotransmisia serotoninergică, importante în reglarea agresivității și a impulsivității. Anii recenți au adus în primplan studiile de asociere genome-wide, în cadrul cărora se pot studia milioane de polimorfisme.

Ceea ce rămâne de cercetat în continuare este relația de „nurture versus nature“, în sensul în care este dificil să separăm contribuția „naturii“ (a predispoziției genetice, manifestate prin temperament) de „nurture“ (a expunerii acestor subiecți la efectele mediului, cel mai probabil manifestate prin caracter) în dezvoltarea acestui comportament. S-au propus chiar și studii pe modele animale pentru a efectua această separare⁽⁴²⁾.

Scopul acestui studiu este de a cerceta endofenotipul pacientului depresiv care recurge la actul sinuciderii, prin intermediul trăsăturilor de personalitate (a impulsivității) și a unor caractere neurobiologice/genetice (polimorfisme și mutații punctuale în gene care reglează comportamentul uman), pe un lot de participanți din România. Deși sunt subiecte intens cercetate, s-au efectuat puține studii pe populații din România care să evidențieze aspecte genetice și personologice ale acestor tulburări.

Există și anumite limitări ale studiului. Având în vedere faptul că unele chestionare psihologice sunt de autoevaluare, există posibilitatea ca participanții să disimuleze simptomatologia sau să nu ofere informații corecte. De asemenea, limitele date de protocol constau în tipul de eșantionare neprobabilistic, populația accesibilă cercetării fiind limitată.

În concluzie, în lucrarea prezentă, emitem ipoteza că subiecții cu ambii factori de risc, neurobiologici și personologici, vor prezenta trăsături observabile (fenotip), care vor putea fi ținta intervențiilor terapeutice în noile programe de prevenție a comportamentului suicidar.