Introducere

Studiile clinice asupra medicamentelor ridică numeroase semne de întrebare în rândul opiniei publice la nivel internațional. Aceste semne de întrebare se referă de cele mai multe ori la necesitatea derulării acestor studii, organizarea lor, controlul calității și presupuse presiuni pentru autorizarea de produse medicale fără beneficii reale pentru sănătate, exercitate în scopul obținerii de foloase materiale, în ciuda riscurilor aferente. Pe de altă parte, există și o serie de percepții și așteptări nerealiste în legătură cu unele rezultate parțiale ale cercetărilor din domeniu, privite ca salvatoare. În acest context, se impune diseminarea către opinia publică a informațiilor legate de desfășurarea studiilor clinice asupra medicamentelor, dispozitivelor și procedurilor medicale.

Articolul de față își propune clarificarea unora dintre aspectele menționate mai sus și discutarea prezentării în spațiul public a acestui tip de cercetare biomedicală.

Procesul de dezvoltare și autorizare a medicamentelor pentru uz uman

Dezvoltarea medicamentelor pentru uz uman pleacă întotdeauna de la rezultate obținute în domeniul cercetării fundamentale, cercetare menită să dezvolte cunoștințele de fiziologie, fiziopatologie și farmacologie. De obicei, cercetătorii descoperă noi medicamente prin unul dintre următoarele mecanisme(1):

  • dobândirea de noi cunoștințe de fiziopatologie;
  • testarea unui număr foarte mare de compuși chimici, pentru decelarea unor posibile efecte benefice;
  • observarea unor efecte neașteptate ale unor medicamente deja aprobate;
  • descoperirea unor tehnologii care permit, spre exemplu, eliberarea unei substanțe active doar într-o anumită parte a corpului sau chiar manipu­larea materialului genetic.
  • În această etapă se studiază mii de produse, iar cele care sunt selectate pentru a trece în etapa următoare au acumulat deja un nivel semnificativ de dovezi că ar putea fi benefice pentru sănătate.

A doua etapă a studierii unui posibil medicament este cea a testelor de laborator. Acestea se desfășoară atât in vitro, cât și in vivo, de obicei pe mai multe specii de animale. În această etapă trebuie demonstrat că substanța studiată nu poate să producă vreun efect nociv semnificativ atunci când va fi administrată la om(1). Se studiază de asemenea și plaja de doze care poate fi utilizată în deplină siguranță.

Această etapă este și prima pentru care există reglementări internaționale deosebit de stricte. Autoritățile de reglementare din domeniu nu vor aproba administrarea la om a nici unei substanțe care nu a fost studiată suficient sau a cărei studiere nu a respectat standardele internaționale din domeniu.

Odată încheiată etapa cercetărilor de laborator, cele câteva zeci de substanțe rămase în studiu, pe baza datelor obținute, intră în etapa de cercetare clinică. Studierea efectelor la om este necesară, întrucât fiziologia umană este semnificativ diferită de cea a animalelor, ceea ce poate duce la anularea eficacității substanței în cazul administrării la om sau la apariția de efecte adverse care nu apar la animale. Autorizarea unor medicamente pentru uz uman fără studierea eficacității și toleranței lor la om este, în consecință, inacceptabilă.

Pentru a iniția studii clinice, compania care a dezvoltat substanța sau a cumpărat brevetul (denumită în continuare Sponsor) trebuie să înceapă procesul numit Investigational New Drug (IND), strict reglementat și supravegheat la nivel internațional (vezi mai jos). Studiile din această etapă sunt organizate în patru faze(2,3).

Studiile de fază I au ca scop evaluarea siguranței administrării substanței la om și determinarea plajelor de dozaj cu cel mai bun raport eficacitate-siguranță. Ele se desfășoară de obicei pe un număr de 20-100 de voluntari sănătoși sau persoane cu afecțiunea pentru care se studiază substanța și durează, de obicei, câteva luni. Doar circa 70% dintre substanțele care au fost studiate în acest tip de studiu trec în faza următoare(3).

Studiile de fază II au ca scop evaluarea eficacității și, din nou, a siguranței produsului. Ele se desfășoară pe eșantioane constituite din câteva sute de persoane care suferă de afecțiunea pentru care este studiată substanța și durează, în general, până la doi ani. Doar circa 30% dintre substanțele care au ajuns să fie studiate în studii de fază II trec mai departe(3).

Studiile de fază III sunt, de obicei, studiile-pivot – cele pe care se bazează autorizarea punerii pe piață a medicamentului. Ele vizează demonstrarea eficacității produsului și monitorizarea în continuare a efectelor secundare și a posibilelor efecte adverse nedecelate anterior; se întind de obicei pe o durată de 1-4 ani și includ un număr de 300-3 000 de persoane care au afecțiunea pentru care se dorește autorizarea produsului. Doar aproximativ 25% dintre substanțele care au ajuns în această fază vor fi autorizate în final(3).

După autorizare, Sponsorul este obligat să continue studierea produsului, pentru monitorizarea efectelor secundare și adverse, organizând studii de fază IV, care includ câteva mii de persoane suferinde de afecțiunea pentru care s-a primit autorizația de punere pe piață.

Procesul de dezvoltare a unui medicament, până la punerea sa pe piață, costă un Sponsor circa 1,3 miliarde de dolari și necesită aproximativ 10 ani (4-6).

Organizarea unui studiu clinic

În organizarea și implementarea unui studiu clinic sunt implicate o serie întreagă de organizații ale căror relații sunt adesea greșit înțelese.

Responsabilitatea pentru dezvoltarea și supravegherea desfășurării oricărui studiu clinic îi revine în întregime Sponsorului. Acesta contractează aproape în totalitatea cazurilor o organizație de cercetare clinică (CRO). Motivele din spatele acestei decizii, neimpusă de reglementările legale în vigoare, țin de asigurarea corectitudinii. O CRO lucrează cu mai mulți Sponsori și grija sa principală este asigurarea că produsul studiat, dacă va intra pe piață, va fi un succes comercial. Totodată, este mai probabil ca angajații unui CRO să recomande oprirea unui studiu care este puțin probabil să ducă la autorizarea produsului, din moment ce studiul respectiv reprezintă doar o parte din responsabilitățile lor, iar CRO va avea de suferit dacă susține în continuare studiul ori este implicată în autorizarea unui produs care, dintr-un motiv sau altul, se dovedește a fi un eșec comercial. Mai degrabă va pierde și alte contracte ale altor Sponsori, în acest caz. Un angajat direct al Sponsorului este mai puțin probabil să facă acest lucru după ce a lucrat câțiva ani la dezvoltarea acelui produs, iar siguranța menținerii statutului de angajat al companiei respective este percepută a fi mai mică.

CRO se va ocupa în mod exclusiv de contactarea investigatorilor care vor asigura includerea participanților în studiu, deși lista are nevoie de aprobarea Sponsorului. Investigatorii sunt selectați în general din mai multe țări, din regiuni diferite ale globului. Motivele din spatele acestui fapt sunt legate de posibilele diferențe în variantele genetice ale enzimelor implicate fie în etiopatogeneza bolii, fie în metabolizarea medicamentului. De asemenea, există o serie de modificări induse de mediul în care trăiesc participanții. Aceste diferențe pot duce la apariția unor efecte adverse sau la dovedirea ineficienței unui produs medicamentos în anumite condiții. Dacă acestea nu sunt specificate în prospect, se va ajunge la o scădere drastică a vânzărilor, scădere care poate atrage eșecul comercial al produsului. Este de menționat aici că autoritățile de reglementare din orice țară pot fi sesizate de către oricine cu privire la apariția oricăror efecte adverse ale oricărui produs care are autorizație de punere pe piață. În consecință, o persoană din Asia poate sesiza Administrația pentru Alimente și Medicamente din Statele Unite ale Americii (FDA) sau Agenția Europeană a Medicamentului (EMEA).

De asemenea, CRO va contracta o serie întreagă de alte companii care să asigure: randomizarea, evaluarea paraclinică (probele de laborator recoltate vor fi prelucrate de obicei de un singur laborator central, independent de Sponsor), managementul bazei de date rezultate din desfășurarea studiului și alte activități specifice, dacă este cazul.

Trebuie menționat aici că studiile clinice sunt randomizate dublu-orb, adică nici echipa de studiu, nici participantul nu știu dacă medicamentul administrat conține substanța activă, nu conține nici o substanță activă (placebo) sau conține un comparator deja autorizat. Acest lucru se realizează prin contractarea unei companii terțe, care pune la punct un sistem informatic care alocă fiecărui participant un ambalaj marcat cu un cod, furnizat anterior investigatorului. Desigur, în cazul apariției unei urgențe medicale, investigatorul poate accesa sistemul și poate afla conținutul ambalajului, dar în acest caz participantul respectiv va fi exclus imediat din studiu, iar datele colectate de la el nu vor putea fi utilizate în analiza eficacității produsului medicamentos.

Cadrul legal de organizare a studiilor clinice

Documentul de bază în ceea ce privește organizarea studiilor clinice în Statele Unite ale Americii, Uniunea Europeană și în alte țări este Ghidul de Bune Practici Clinice dezvoltat în cadrul Conferinței Internaționale pentru Armonizarea Cerințelor Tehnice pentru Înregistrarea Produselor Farmaceutice Destinate Uzului Uman (ICH-GCP)(7). Prevederile ICH-GCP au fost preluate în legislația federală americană (de exemplu, Code of Federal Regulations – Part 21 – 21CFR, care reglementează și activitatea FDA) și în cea europeană (vezi directivele 65/65/EEC1, 75/318/EEC, 75/319/EEC, 93/41/EEC, 2001/20/EC, 2001/83/EC și 2005/28/EC). Orice produs medical pentru care se solicită autorizație de punere pe piață în Uniunea Europeană sau în Statele Unite ale Americii (și în numeroase alte țări) trebuie să fi fost dezvoltat în studii clinice care au respectat în totalitate prevederile acestor acte normative, indiferent unde s-au desfășurat aceste studii.

O particularitate a legislației din acest domeniu este că verificarea activității desfășurate de investigatori, de CRO sau de Sponsori nu cade doar în sarcina autorităților naționale. FDA poate inspecta o locație din România (și chiar face acest lucru, în mod continuu), chiar dacă nu are statut de autoritate publică, în baza contractului semnat de Sponsor cu instituția în care se desfășoară procedurile de studiu. Este de asemenea de notorietate faptul că FDA a sesizat autoritățile publice din alte state privind încălcări ale legii din statele respective și în trecut, sesizări care au dus nu de puține ori la condamnarea și încarcerarea celor vizați.

Trebuie, de asemenea, menționate aici prevederile Declarației de la Helsinki(8). Acest document nu este lege, însă jurnalele științifice refuză din principiu publicarea vreunui articol care nu declară în mod explicit respectarea sa. Fără această publicare independentă a rezultatelor, medicamentul – deși aprobat – nu va fi preluat în protocoalele de tratament, acestea bazându-se exclusiv pe rezultate ale studiilor publicate ca articole științifice în jurnale de prestigiu, evaluate independent.

Aceste acte normative conțin o serie de reglementări care trebuie cunoscute de opinia publică. În primul rând, participarea oricărei persoane la orice studiu clinic este condiționată de semnarea, înainte de inițierea oricărei proceduri de studiu, a formularului de consimțământ informat. Acest formular trebuie să conțină toate informațiile necesare luării unei decizii în cunoștință de cauză, inclusiv: orice riscuri previzibile la care ar putea fi expus, toate procedurile la care va fi supus, ce alternative de tratament există și riscurile și beneficiile asociate acestora, că participarea sa este voluntară, neputând fi constrâns în nici un fel etc. Un exemplar al acestui formular trebuie să rămână în posesia participantului.

În al doilea rând, publicul larg trebuie informat că Sponsorii sunt obligați să publice informații legate de studiile pe care le desfășoară pe paginile de internet: clinicaltrials.gov(9), clinicaltrialsregister.eu(10).

De asemenea, publicul larg trebuie informat că poate sesiza orice nereguli legate de desfășurarea studiilor clinice Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale (ANM) sau Comisiei Naționale de Etică.

Provocări în studiul clinic al medicamentului

Provocările majore în ceea ce privește studiul clinic al medicamentului se referă în primul rând la două aspecte: percepția publică a acestora și lipsa unor măsuri concrete de facilitare a acestui dificil și costisitor proces.

Studiul clinic al medicamentului reprezintă un demers legitim și necesar, desfășurat în beneficiul pacienților. Necesitatea rezultă în primul rând din capacitatea relativ redusă pe care o avem la acest moment de a interveni curativ sau preventiv în deosebit de multe cazuri. Spre exemplu, nu avem încă aprobat nici un tratament etiologic pentru boala Alzheimer, în ciuda faptului că s-au obținut în ultimii ani rezultate promițătoare. Există doar o serie relativ limitată de studii clinice desfășurate la acest moment, iar această situație este considerată de mulți experți aproape intolerabilă, în condițiile în care ne așteptăm la o creștere semnificativă a numărului de persoane afectate de această maladie, pe baza creșterii speranței de viață, și la o creștere masivă a ponderii costurilor de îngrijire a persoanelor afectate de boala Alzheimer, pe baza îmbătrânirii populației. Necesitatea desfășurării studiilor la om rezultă, pe de altă parte, și din imposibilitatea dovedirii eficacității și tolerabilității diferitelor substanțe exclusiv pe baza studiilor in vitro sau pe animale, din motivele prezentate mai sus. Cu toate acestea, este ilegală administrarea de substanțe experimentale la om până nu s-au obținut toate informațiile de siguranță posibil de obținut în studii desfășurate in vitro sau pe animale. Legislația prevede de asemenea punerea la dispoziția fiecărui investigator – și, evident, la dispoziția comisiilor competente de etică și a autorităților de reglementare – a tuturor informațiilor relevante pentru siguranța participanților, înaintea începerii administrării substanței experimentale la om. În aceste condiții, riscurile asociate participării la studii clinice sunt reduse la un nivel acceptabil.

Caracterul legitim este dat și de autorizarea în ultimii ani a numeroase medicamente cu impact pozitiv asupra stării de sănătate a populației. Merită precizată aici implicarea a numeroși cercetători din România în dezvoltarea acestor medicamente și beneficiile pe care le-au resimțit în primul rând pacienții români incluși în aceste studii, pacienți care au beneficiat de cele mai moderne abordări terapeutice ale afecțiunilor lor. În acest context, prezentarea în spațiul public a zeci de investigatori ca desfășurând studii clinice „ilegale” este deplasată, magistrații punând sub acuzare doar o singură persoană, după încheierea verificărilor în ancheta prezentată intens în mass-media în anul curent, spre exemplu.

Există, pe de altă parte, o preocupare constantă și legitimă, de altfel, pentru asigurarea calității studiilor clinice, atât din partea publicului larg, cât și din partea celor implicați. Autorizarea unor produse medicale cu efecte nocive este aproape imposibilă în prezent, din cauza unei serii destul de importante de factori. În primul rând, studiile clinice sunt derulate de asocieri mari de companii și investigatori, pe un număr de câteva mii de participanți. Oricare dintre aceștia pot sesiza autoritățile competente de oriunde sau opinia publică în general, dacă au suspiciuni. Un alt factor este acela că doar investigatorii au contact direct cu pacienții și sunt liberi în evaluarea evoluției acestora. Este deosebit de dificilă și, de altfel, ilegală orice formă de presiune asupra investigatorilor. Ei colaborează în general cu mai mulți Sponsori și CRO, nefiind esențială colaborarea cu nici unul în particular. De altfel, orice Sponsor este preocupat în primul rând de corectitudinea desfășurării studiului, întrucât a investit până la acest moment 0,5-1 miliard de dolari și nu își dorește sub nici o formă investirea unei sume identice în punerea pe piață a unui produs ineficient, pe care medicii să nu îl prescrie sau pacienții să îl refuze. Ar înregistra o pierdere dublă. Nu în ultimul rând, legislația în domeniu prevede punerea la dispoziția CRO și a autorităților de documente-sursă care să ateste corectitudinea tuturor informațiilor colectate, inclusiv diagnosticul și evoluția participanților, documente pe care să nu existe semne de modificare. De fapt, legislația este într-atât de strictă, încât prevede explicit ca orice modificare adusă oricăror documente de studiu să fie datată, semnată și explicată de cel care o face și să nu obtureze textul inițial.

Există, pe de altă parte, și prezentări nerealist de pozitive ale unor medicamente experimentale. Trebuie precizat în acest caz că nu este admisibilă accelerarea autorizării nici unui produs. Toate produsele experimentale trebuie să treacă prin toate etapele, în scopul asigurării unui risc minim.

Al doilea aspect important asupra căruia comunitatea științifică, în primul rând, dar și publicul larg trebuie să-și îndrepte atenția este dezvoltarea unor strategii de accelerare a descoperirii de noi medicamente. Nefiind acceptabilă accelerarea procesului de autorizare (și nici a studiilor pe care se bazează), soluțiile trebuie găsite în altă parte.

Una dintre principalele probleme este disponibilitatea capitalului. În afara companiilor mari din domeniu, puțini se aventurează în cercetarea de acest tip, din cauza costurilor foarte mari și a duratei foarte lungi până la recuperarea investiției. O posibilă soluție în acest sens o reprezintă parteneriatele public-private de tipul


Inițiativei pentru Medicamente Inovative a Uniunii Europene.

O altă soluție ar putea fi găsită prin transferul în domeniul public al datelor obținute de Sponsori în studii clinice care nu au dus la demonstrarea eficacității produsului studiat. Oportunitatea rezidă în faptul că aceste substanțe s-au dovedit a fi suficient de sigure pentru a fi administrate la om și s-ar putea dovedi utile în tratamentul altor afecțiuni decât cele pentru care au fost studiate. National Institutes of Health din Statele Unite ale Americii a început negocieri în acest sens cu companiile din domeniu, dar rezultatele acestor negocieri se lasă încă așteptate.

Concluzii

Informațiile apărute în spațiul public referitoare la desfășurarea studiilor clinice demonstrează necesitatea intensificării diseminării de informații către publicul larg, în scopul clarificării rigorilor legislative și a practicilor din domeniu.

Există o serie de provocări în domeniul studiilor clinice care impun implicarea autorităților competente, iar aceasta necesită dezvoltarea unei susțineri publice consistente, ce nu poate fi obținută fără o diseminare eficientă a rezultatelor cercetărilor din domeniu către publicul larg.  n