SINTEZE – SCHIZOFRENIA

Tratamentul farmacologic în schizofrenie

 Pharmacological treatment in schizophrenia

First published: 15 noiembrie 2017

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Psih.50.3.2017.1226

Abstract

Treatment guidelines provide evidence-based recommendations to assist professionals in clinical decision making. These guidlines are a major tool to assure and improve treatment quality and to overcome existing disparities. In the following article, we will attempt to summarize the therapeutic recommendations in schizophrenia from a pharmacological stand point. The present synthesis of psychopharmacological recommendations in schizophrenia is based primarily on the 2014 version of the Guide to the National Institute of Clinical Excellence (NICE, 2014), the 2010 version of the American Psychiatric Association Guide (APA, 2010), the 2009 edition of the Patient Research Team (PORT, 2010) and the recommendations proposed by the World Federation of Biological Psychiatric Societies (WFSBP, 2012, 2013, 2015).
 

Keywords
schizophrenia, guides, recommendations, psychopharmacology, antipsychotics

Rezumat

Ghidurile de tratament oferă recomandări bazate pe dovezi pentru a-i asista pe practicieni în situații clinice specifice. Ele reprezintă un instrument major pentru asigurarea și îmbunătățirea calității tratamentului și pentru depășirea disparităților existente. În articolul prezent vom încerca să rezumăm recomandările terapeutice în schizofrenie din punct de vedere farmacologic. Sintezele prezente, referitoare la recomandările psihofarmacologice în schizofrenie, se bazează în principal pe versiunea din 2014 a Ghidului Institutului Național de Excelență Clinică (NICE, 2014), versiunea din 2010 a Ghidului Asociației Americane de Psihiatrie (APA, 2010), ediția din 2009 a Echipei de Cercetare pentru Pacienți (PORT, 2010) și pe recomandările propuse de Federația Mondială a Societăților de Psihiatrie Biologică (WFSBP, 2012, 2013).
 

În tratamentul și gestionarea schizofreniei, antipsihoticele sunt utilizate în prezent pentru tratamentul episoadelor acute, pentru prevenirea recăderilor, pentru tratamentul de urgență al tulburărilor comportamentale acute (tranchilizare rapidă) și pentru reducerea simptomelor. Ele sunt disponibile ca preparate orale, intramusculare (IM) și intravenoase sau ca preparate depot IM cu acțiune prelungită.

Antipsihoticele sunt de obicei prescrise în intervalul de dozare recomandat de producător și există puține dovezi care să susțină utilizarea unei doze mai mari sau a unei combinații cu un alt antipsihotic, în cazul în care monoterapia s-a dovedit a fi ineficientă(1). Antipsihoticele sunt, de asemenea, utilizate în asociere cu o serie de alte clase de medicamente, cum ar fi: anticonvulsivante (stabilizatori de dispoziție), agenți anticholinergici, antidepresive și benzodiazepine. Clinicienii pot augmenta efectul antipsihoticelor cu astfel de medicamente în cazul în care există o lipsă de răspuns eficient la antipsihotice, pentru stabilizare comportamentală, pentru tratamentul efectelor secundare ale antipsihoticelor sau pentru tratarea problemelor psihiatrice comorbide sau secundare, cum ar fi depresia și anxietatea.

Conform ghidului de recomandări terapeutice din Australia, prima generație de agenți antipsihotici s-a dovedit doar parțial eficientă pentru simptomele pozitive și a avut un impact scăzut sau chiar a condus la agravarea simptomelor negative și a deficitelor cognitive din schizofrenie. Apariția noilor agenți antipsihotici, în urma renașterii clozapinei, a schimbat fundamental perspectiva. Așteptările pentru recuperare și reintegrare sunt acum mult mai mari. Există dovezi minime că agenții noi sunt mai eficienți decât antipsihoticele convenționale în tratamentul acut al simptomelor pozitive, dar ei par a fi mai eficienți în prevenirea recăderilor(2). În plus, există date care sugerează o eficacitate mai mare pentru simptome negative și neurocognitive(3). Antipsihoticele de a doua generație (SGA) sunt, de asemenea, mult mai bine tolerate și produc mai puține efecte secundare motorii, inclusiv dischinezia tardivă, acest lucru reprezentând un avantaj decisiv. Eficiența antipsihoticelor atipice poate fi susținută și datorită faptului că acestea cresc complianța pacienților la terapia medicamentoasă(4). Cu toate acestea, unele dintre SGA prezintă potențiale efecte secundare serioase, endocrine, cardiace, creștere în greutate și toleranță scăzută la glucoză, ceea ce va limita în special utilizarea lor pe termen lung.

O metaanaliză recunoscută favorizează antipsihoticele atipice față de cele tipice privind criteriile de eficacitate și tolerabilitate(5), în timp ce alte grupuri de cercetare din domeniu nu sunt convinse de aceste rezultate(6,7). Cea mai recentă și consistentă metaanaliză, care a analizat eficacitatea comparativă și tolerabilitatea a 15 antipsihotice în schizofrenie, conchide că antipsihoticele au fost diferite în ceea ce privește efectele secundare, iar diferențe mici, dar consistente, au fost observate în eficacitate. Constatările echipei de lucru au dus la clasificarea antipsihoticelor în grupuri de primă și a doua generație, punând accent pe ierarhiile bazate pe eficacitate și tolerabilitate. Efectele terapeutice și profilul efectelor secundare oferă un ajutor medicului în adaptarea alegerii tratamentului antipsihotic la nevoile fiecărui pacient, iar aceste constatări ar trebui luate în considerare de către factorii de decizie în materie de sănătate mintală și în revizuirea ghidurilor de practică clinică(8).

Tratamentul episodului acut din schizofrenie

Pentru tratamentul fazei acute, Asociația Americană de Psihiatrie (APA) recomandă ca, înainte de inițierea medicației cu antipsihotice, să se recolteze următoarele analize de laborator, ca parte a evaluării inițiale(9):

  • semnele vitale: puls, tensiune arterială, temperatură;
  • greutatea corporală, înălțimea și indicele de masă corporală (BMI);
  • hematologie: hemoleucograma;
  • biochimie: electroliți, funcția renală, hepatică, tiroidiană;
  • boli infecțioase: teste pentru sifilis, teste pentru hepatită C și HIV, dacă sunt indicii clinice;
  • testul de sarcină pentru femeile aflate la vârsta fertilă;
  • screening toxicologic al medicamentelor, screening de metale grele, dacă sunt indicii clinice;
  • EEG, CT sau RMN (de preferat RMN).
Tabelul 1 Recomandări APA pentru episodul psihotic acut din schizofrenie
Tabelul 1 Recomandări APA pentru episodul psihotic acut din schizofrenie



În ceea ce privește evaluările legate de alte efecte secundare specifice ale tratamentului, APA recomandă următoarele pentru evaluarea inițială(9):

  • diabet: screeningul factorilor de risc pentru diabet; glicemia à jeun;
  • pentru evidențierea prelungirii QTc: ECG și potasiu seric;
  • lipidograma;
  • nivelul de prolactină, dacă este indicat pe baza istoricului clinic;
  • evaluarea clinică a efectelor secundare extrapiramidale;
  • dischinezie tardivă: evaluarea clinică a mișcărilor involuntare anormale;
  • examen oftalmologic pentru evidențierea semnelor incipiente de cataractă.

Conform ghidului NICE, în nouă studii randomizate, controlate (RCT), cu un număr total de 1801 participanți aflați la primul episod sau cu debut precoce de schizofrenie, dovezile sugerează că nu există diferențe clinic semnificative între eficacitatea tratamentului cu antipsihoticele examinate. Majoritatea studiilor nu au fost concepute pentru a examina diferențele între efectele adverse ale tratamentului, dar efectele secundare metabolice și cele neurologice raportate au fost în concordanță cu intervalele de dozaj indicate de producător pentru fiecare agent terapeutic(10).

În primul episod psihotic din schizofrenie, WFSBP recomandă ca tratamentele antipsihotice să fie introduse treptat, din cauza riscului crescut de apariție a simptomelor extrapiramidale (EPS). Strategiile adecvate presupun inițierea tratamentului cu cea mai mică doză eficientă posibilă, combinată cu o explicație atentă. Utilizarea în prima linie a medicamentelor antipsihotice de primă generație (FGA) și a celor de-a doua generație (SGA) la jumătatea dozei standard este un tratament posibil pentru o persoană care se confruntă cu un prim episod de schizofrenie. Antipsihoticele trebuie alese individual, respectând starea mintală și somatică a pacientului, acordând o atenție deosebită efectelor secundare. Cu toate acestea, datorită riscului redus de inducere a reacțiilor adverse extrapiramidale, SGA ar trebui să fie preferate în cazul pacienților cu un prim episod de schizofrenie. Nursingul medical, un mediu sigur și de susținere și dozele adecvate de benzodiazepine pot fi esențiale pentru ameliorarea stresului, a insomniei și a tulburărilor comportamentale secundare psihozei. Cu toate acestea, combinația de benzodiazepine cu o durată lungă de înjumătățire cu antipsihotice are puține dovezi de eficacitate și, în plus, această asociere pare să conducă la o creștere a mortalității la pacienții cu schizofrenie(11).       

Conform PORT, medicamentele antipsihotice, altele decât clozapina și olanzapina, sunt recomandate ca tratament de primă linie pentru persoanele cu schizofrenie care se confruntă cu un prim episod acut, cu simptome pozitive. Persoanele cu schizofrenie aflate la primul episod prezintă o capacitate crescută de răspuns la tratament și o sensibilitate de asemenea crescută la efectele adverse în comparație cu persoanele cu schizofrenie cu multiple episoade în antecedente. De aceea, conform PORT, tratamentul antipsihotic inițiat cu doze mai mici decât cele recomandate pentru pacienții cu episoade acute multiple în antecedente (antipsihotice de primă generație: echivalență – 300-500 mg clorpromazină (CPZ); risperidonă și olanzapină – jumătate din doza recomandată pentru pacienții cu multiple episoade în antecedente). O excepție importantă este quetiapina, care necesită adesea titrarea până la 500-600 mg pe zi. Eficacitatea terapeutică a aripiprazolului cu doze mici sau a ziprasidonei nu a fost evaluată la persoanele cu schizofrenie la primul episod(12).

La pacienții cu schizofrenie cu episoade psihotice multiple în antecedente, care suferă de o exacerbare acută a bolii, medicamentele antipsihotice, altele decât clozapina, sunt recomandate de grupul PORT ca primă linie de tratament pentru reducerea simptomelor psihotice pozitive. Alegerea inițială a medicamentelor antipsihotice sau decizia de trecere la un nou medicament antipsihotic ar trebui să se facă pe baza preferințelor individuale, a răspunsului la tratamentul anterior și a profilului de efecte secundare, a istoricului aderenței la tratament, a istoricului medical (somatic) sau altor factori de risc, a profilului de efect secundar al medicamentelor individuale, precum și în funcție de planificarea tratamentului pe termen lung. Doza zilnică de FGA trebuie să se situeze în intervalul 300-1000 echivalenți de clorpromazină (CPZ). Doza zilnică de medicamente SGA pentru un episod acut are următoarele recomandări: aripiprazol 10-30 mg, olanzapină 10-20 mg, paliperidonă 3-15 mg, quetiapină 300-750 mg, risperidonă 8 mg și ziprasidonă 80-160 mg. Perioada de tratament ar trebui să fie de cel puțin 2 săptămâni, cu o limită superioară de 6 săptămâni, pentru a observa un răspuns optim(12).

În tabelul 1 sunt prezentate recomandările pentru alegerea tratamentului în episodul psihotic acut din schizofrenie, conform APA.

Tratamentul fazei de stabilizare și a celei stabile în schizofrenie

În timpul fazei de stabilizare, scopul tratamentului este să susțină remisia sau să controleze simptomele, să minimizeze stresul asupra pacientului, să ofere sprijin pentru a reduce probabilitatea recidivei, să îmbunătățească adaptarea pacientului la viața în comunitate, să faciliteze reducerea continuă a simptomelor și consolidarea remisiunii și să promoveze procesul de recuperare. Dacă pacientul a obținut un răspuns terapeutic adecvat, cu efecte secundare minime sau toxicitate scăzută, cu ajutorul unui anumit tratament, acesta trebuie continuat, cu menținerea dozei și monitorizare pe parcursul următoarelor șase luni. Reducerea precoce a dozei sau întreruperea tratamentului în timpul acestei faze poate duce la o recidivă relativ rapidă. Cu toate acestea, este de asemenea esențial să se evalueze permanent efectele secundare care ar fi putut fi prezente în faza acută și să se ajusteze în consecință farmacoterapia pentru a minimiza efectele secundare adverse, care altfel ar putea conduce la neaderență și recădere. Mai mult, orice alte medicamente adjuvante care au fost utilizate în faza acută trebuie evaluate pentru decizia continuării acestora(9).

Odată ce pacientul atinge etapa stabilă sau de întreținere a tratamentului, este important ca medicul să dezvolte un plan de gestionare a tratamentului pe termen lung, care să minimizeze riscul de recădere, să monitorizeze și să minimizeze severitatea efectelor secundare și, în măsura în care este posibil, simptomele reziduale. Tratamentul cu antipsihotice poate reduce riscul de recidivă în faza stabilă a bolii la mai puțin de 30% pe an. Fără tratamentul de întreținere, 60-70% dintre pacienți recad în decurs de un an și aproape 90% fac o recădere în decursul a doi ani(9).

Normele NICE stabilesc că, din 17 trialuri clinice de tip RCT, incluzând 3535 de participanți cu schizofrenie, dovezile au sugerat că, în comparație cu placebo, toate antipsihoticele examinate au redus riscul de recădere sau de eșec terapeutic global. Deși unele SGA prezintă un beneficiu modest față de haloperidol, nu există dovezi suficiente de alegere între diferite antipsihotice în ceea ce privește prevenirea recăderilor(10).

La persoanele cu schizofrenie multiepisodică, responsive la tratament, care prezintă o ameliorare simptomatică susținută cu un anumit antipsihotic, doza de întreținere pentru FGA trebuie să se situeze în intervalul 300-600 mg echivalenți CPZ/zi. Doza de întreținere pentru aripiprazol, olanzapină, paliperidonă, quetiapină, risperidonă și ziprasidonă ar trebui să fie doza dovedită a fi eficientă pentru reducerea simptomelor psihotice pozitive în faza acută de tratament. Preparatele antipsihotice injectabile cu acțiune prelungită (LAI) trebuie oferite ca alternativă la medicamentele antipsihotice orale pentru tratamentul de întreținere al schizofreniei atunci când alternativa LAI este preferată preparatelor pe cale orală. Intervalul de dozare recomandat pentru decanoat de flufenazină este de 6,25-25 mg administrate la fiecare 2 săptămâni, iar pentru haloperidol decanoat este de 50-200 mg administrate la fiecare 4 săptămâni, deși dozele alternative și intervalele de administrare echivalente cu dozele recomandate pot, de asemenea, fi folosite. Intervalul de dozare recomandat pentru LAI risperidonă este de 25-75 mg administrate la fiecare 2 săptămâni. Strategiile de întreținere intermitente cu tratament antipsihotic nu trebuie utilizate în mod obișnuit în locul regimurilor de întreținere continuă, din cauza riscului crescut de agravare a simptomelor și de creștere a riscului de recădere(12).

Clinicienii trebuie să țină cont de faptul că majoritatea pacienților care suferă de schizofrenie au nevoie de un tratament pe toată durata vieții iar acest lucru determină strategiile de tratament care să obțină un echilibru optim între eficacitate și tolerabilitate. Atât FGA, cât și SGA sunt eficiente în prevenirea recăderilor. SGA au unele avantaje în ceea ce privește efectele secundare motorii și prevenirea recăderilor. WFSBP raportează că acest lucru ar putea favoriza anumite SGA în tratamentul pe termen lung al schizofreniei. Antipsihoticele cu cel mai bun echilibru între eficacitate și reacțiile adverse pot avea un beneficiu în tratamentul pe termen lung, dar nu există suficiente date bazate pe dovezi pentru a obține un rezultat concludent(13).

Tratamentul schizofreniei rezistente la tratament

Aproximativ 10-30% dintre pacienții cu schizofrenie răspund slab sau deloc la medicamente antipsihotice și până la 30% dintre pacienți au răspunsuri parțiale la tratament, ceea ce înseamnă că prezintă o ameliorare simptomatologică, dar continuă să aibă halucinații reziduale ușoare până la severe sau delir. Chiar dacă simptomele pozitive răspund sau se remit cu tratament antipsihotic, alte simptome reziduale, inclusiv simptomele negative și tulburările cognitive, adesea persistă. Rezistența la tratament este definită ca un răspuns slab sau o lipsă de răspuns la mai multe (cel puțin două) trialuri cu antipsihotice, cu o durată de cel puțin 6 săptămâni și un interval terapeutic adecvat. Pentru a evalua rezistența la tratament, clinicienii ar trebui să evalueze cu atenție dacă pacientul a avut un trial adecvat cu un agent antipsihotic, inclusiv dacă doza este adecvată și dacă pacientul a luat medicamentul așa cum a fost prescris(9).

Conform PORT, clozapina trebuie administrată persoanelor cu schizofrenie care continuă să aibă simptome persistente și semnificative din punct de vedere clinic după două trialuri adecvate cu alți agenți antipsihotici. Un tratament cu clozapină trebuie să dureze cel puțin 8 săptămâni, la o doză de 300 până la 800 mg pe zi. Dacă o persoană tratată cu clozapină nu a reușit să obțină un răspuns adecvat, trebuie dozat nivelul sangvin de clozapină. Dacă nivelul clozapinei este mai mic de 350 ng/ml, atunci doza trebuie crescută, în măsura în care efectele secundare sunt tolerate, pentru a atinge un nivel sangvin de peste 350 ng/ml. O cură de tratament cu clozapină trebuie luată în considerare pentru persoanele cu schizofrenie care manifestă gânduri sau comportamente suicidare și persistente ori care prezintă simptome persistente de ostilitate și/sau manifestă comportamente violente persistente(12).

În 18 RCT, incluzând 2 554 de pacienți a căror boală nu a răspuns adecvat tratamentului, clozapina a prezentat cele mai consecvente dovezi de eficacitate față de FGA incluse în studii. Sunt necesare alte dovezi pentru a stabili echivalența dintre clozapină și orice alt SGA și pentru a stabili dacă există diferențe între oricare dintre celelalte antipsihotice. Efectele secundare au fost în concordanță cu cele raportate de producător pentru fiecare medicament. La 10 RCT, incluzând 1 200 de participanți cu simptome negative persistente, nu a existat nicio dovadă de diferență semnificativă din punct de vedere clinic în ceea ce privește eficacitatea între oricare dintre medicamentele antipsihotice examinate. Evaluarea clinică atentă pentru a determina dacă aceste caracteristici persistente sunt primare sau secundare este justificată și poate identifica obiectivele relevante ale tratamentului, cum ar fi parkinsonism indus de medicamente, caracteristici depresive sau anumite simptome pozitive. În șase RCT, incluzând 252 de pacienți cu schizofrenie, a căror boală nu a răspuns adecvat la tratamentul cu clozapină, au existat unele dovezi că augmentarea clozapinei cu un al doilea antipsihotic ar putea îmbunătăți atât simptomele totale, cât și pe cele negative, dacă sunt administrate o perioadă adecvată(10)

Bibliografie

  1. Stahl S, Grady M. A critical review of atypical antipsychotic utilization: comparing monotherapy with polypharmacy and augmentation. Current medicinal chemistry. 2004;11(3):313-27.
  2. Csernansky JG, Mahmoud R, Brenner R. A comparison of risperidone and haloperidol for the prevention of relapse in patients with schizophrenia. N Engl J Med. 2002;2002(346):16-22.
  3. Purdon SE. Cognitive improvement in schizophrenia with novel antipsychotic medications. Schizophrenia research. 1999;35:S51-S60.
  4. Voruganti L, Cortese L, Oyewumi L, Cernovsky Z, Zirul S, Awad A. Comparative evaluation of conventional and novel antipsychotic drugs with reference to their subjective tolerability, side-effect profile and impact on quality of life. Schizophrenia research. 2000;43(2):135-45.
  5. Davis JM, Chen N, Glick ID. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Archives of general psychiatry. 2003;60(6):553-64.
  6. Geddes J. Generating evidence to inform policy and practice: the example of the second generation“ atypical“ antipsychotics. Schizophrenia bulletin. 2003;29(1):105.
  7. Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W. New generation antipsychotics versus low-potency conventional antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. The Lancet. 2003;361(9369):1581-9.
  8. Leucht S, Cipriani A, Spineli L, Mavridis D, Örey D, Richter F, et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. The Lancet. 2013;382(9896):951-62.
  9. Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, McGlashan TH, Miller AL, Perkins DO, et al. Practice guideline for the treatment of partients with schizophrenia. American Journal of Psychiatry. 2010;161(2 SUPPL.).
  10. Kuipers E, Yesufu-Udechuku A, Taylor C, Kendall T. Management of psychosis and schizophrenia in adults: summary of updated NICE guidance. British Medical Journal. 2014;348.
  11. Falkai P, Wobrock T, Lieberman J, Glenthoj B, Gattaz WF, Möller H-J, et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia, Part 1: acute treatment of schizophrenia. The World Journal of Biological Psychiatry. 2005;6(3):132-91.
  12. Kreyenbuhl J, Buchanan RW, Dickerson FB, Dixon LB. The schizophrenia patient outcomes research team (PORT): updated treatment recommendations 2009. Schizophrenia bulletin. 2009;36(1):94-103.
  13. Hasan A, Falkai P, Wobrock T, Lieberman J, Glenthoj B, Gattaz WF, et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia, part 2: update 2012 on the long-term treatment of schizophrenia and management of antipsychotic-induced side effects. The World Journal of Biological Psychiatry. 2013;14(1):2-44.

Articole din ediţiile anterioare

FOCUS - UTILIZAREA SUBSTANŢELOR PSIHOACTIVE | Ediţia 4 59 / 2019

Canabidiolul – zeci de ani de cercetare şi utilizările clinice actuale

Valentin Rădoi, Gabriel Cicu

Deşi majoritatea cercetărilor referitoare la canabis s-au concentrat asupra delta-9-trans-tetrahidrocanabinolului (THC), recent alte componente ale...

15 noiembrie 2019
SINTEZE TERAPEUTICE | Ediţia 4 55 / 2018

Managementul sevrajului la alcool

Alina Roşca, Ana Giurgiuca

Managementul sevrajului la alcool este unul complex, atât din cauza frecventelor comorbidităţi asociate care trebuie luate în considerare, cât şi a...

29 noiembrie 2018
CLINIC | Ediţia 4 51 / 2017

Depresia la vârsta a treia – aspecte clinice

Delia Marina Podea

Depresia la vârsta a treia, una dintre cele mai frecvente entități nosologice, este deseori subdiagnosticată și subtratată. Diagnosticul precoce și...

08 ianuarie 2018
CLINIC | Ediţia 2 53 / 2018

„Părinţii mei chiar sunt canibali.“ Schizofrenie paranoidă şi tulburare de personalitate narcisică

Lia Şchiopu, Robert Zgarbură, Alexandru Iacobiţă, Petrică Felea, Ana Giurgiuca

Prezentăm cazul unui pacient în vârstă de 35 de ani, diagnosticat cu schizofrenie la vârsta de 22 de ani, cu o personalitate premorbidă dizarmonică...

18 iunie 2018