SINTEZE TERAPEUTICE

Tratamentul farmacologic în tulburările legate de consumul de alcool – dependenţa şi consumul abuziv

 Pharmacological treatment in alcohol use disorders – harmful drinking and alcohol dependence

Alina Roşca, Ana Giurgiuca

First published: 20 septembrie 2018

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Psih.54.3.2018.1911

Abstract

Many studies have shown positive results among patients receiving pharmacological treatment for ethanol dependence; about 70% of these patients experience a decrease in the number of drinking days and the amount of alcohol consumed, as well as an improvement in the general health status after 6 months. In case of ethanol dependence, current guidelines recommend specific pharmacotherapy (naltrexone, acamprosate, disulfiram), that has a well-established efficacy. In the case of disulfiram, there is minimal evidence of efficacy, with unclear results on the risk-benefit balance. Topiramate or gabapentin are alternatives for patients who do not tolerate or do not respond to naltrexone or acamprosate. Antidepressant medication is only recommended for co-morbidity with depression, and benzodiazepines are only for the treatment of withdrawal.

Keywords
alcohol use disorders, pharmacological treatment, addiction, guidelines

Rezumat

Multe studii au arătat rezultate pozitive în rândul pacienţilor care primesc tratament farmacologic pentru dependenţa la alcool: aproximativ 70% dintre aceşti pacienţi înregistrează o scădere a numărului de zile de consum şi a cantităţii de alcool consumate, precum şi o îmbunătăţire a stării de sănătate la 6 luni. În cazul dependenţei la alcool, ghidurile actuale recomandă farmacoterapia specifică (naltrexonă, acamprosat, disulfiram), care are o eficacitate bine stabilită. În cazul disulfiramului există dovezi minime care indică eficacitate, cu rezultate neclare privind balanţa risc-beneficiu. Topiramatul sau gabapentina reprezintă alternative pentru pacienţii care nu tolerează sau nu au răspuns la naltrexonă sau acamprosat. Medicaţia antidepresivă este recomandată numai în cazul comorbidităţii cu depresia, iar benzodiazepinele, numai pentru tratamentul sevrajului. 

Introducere

Alcoolul are o semnificaţie culturală şi este folosit în contexte socioreligioase diverse în întreaga lume. Motivele consumului de alcool merg de la relaxare, plăcere până la obişnuinţă; cu toate acestea, consumul la niveluri dăunătoare afectează mulţi indivizi din diferite grupe de vârstă şi culturi, ratele de prevalenţă pe 12 luni fiind raportate între 3,1% şi 4,65% pentru abuzul de alcool şi 1,3-3,61% pentru dependenţa de alcool(1,2). La toate grupele de vârstă, o mare parte din populaţie a consumat alcool într-o proporţie care poate determina efecte nocive pe termen scurt, în cel puţin o ocazie în ultimele 12 luni, iar bărbaţii cu vârste cuprinse între 20 şi 29 de ani au cel mai mare risc de a consuma alcool în cantităţi dăunătoare(1).

Efecte nocive ale consumului de alcool pot rezulta atât din cauza intoxicaţiei acute, cât şi ca urmare a toxicităţii pe termen lung a alcoolului asupra diferitelor organe şi sisteme (ficat, creier, inimă, pancreas şi nervi periferici). Consumul excesiv de alcool se asociază cu creşterea mortalităţii, a frecvenţei afecţiunilor somatice, a frecvenţei problemelor legale, precum şi cu creşterea riscului de spitalizare (datorată consumului de alcool sau efectelor somatice ale consumului)(1,2).

Evoluţia afecţiunilor legate de consumul de alcool este variabilă şi frecvent caracterizată prin perioade de remisiune şi recădere. Primul episod de intoxicaţie acută se produce cel mai adesea la mijlocul adolescenţei, iar vârsta de debut a dependenţei are un vârf în intervalul 18-25 de ani(2).

Tratamentul pacienţilor cu dependenţă la alcool trebuie condus după modelul de tratament al afecţiunilor cronice şi trebuie să includă:

evaluarea iniţială (în timpul acestei faze trebuie evaluate variabilele specifice asociate cu dependenţa individului, ca: vulnerabilitatea genetică, influenţa mediului, patternul de consum, efectele pozitive şi negative ale consumului, condiţiile asociate care pot fi triggeri sau pot interacţiona cu consumul;

intervenţia de fază acută: intervenţiile imediate în condiţii de spitalizare sunt recomandate pentru indivizii care prezintă risc crescut de sevraj complicat sau de tulburări comportamentale severe, în contextul intoxicaţiei acute (agitaţie psihomotorie marcată, hetero‑ şi autoagresivitate, tulburări perceptuale);

intervenţia pe termen lung/de menţinere, în timpul căreia trebuie reevaluaţi frecvent factorii de risc pentru recădere; este recomandat ca membrii familiei/cei din reţeaua de suport social să fie incluşi în procesul de tratament, astfel încât să poată obţine informaţii despre afecţiune, cu scopul de a ajuta în monitorizarea ulterioară a pacientului(3).

O serie de factori clinici trebuie luaţi în considerare în stabilirea tratamentului pacienţilor cu dependenţă la alcool: folosirea concomitentă a altor substanţe, comorbiditatea cu alte afecţiuni psihiatrice sau somatice (care pot influenţa aderenţa la tratament, precum şi debutul, evoluţia şi prognosticul dependenţei la alcool)(3).

Obiectivele pe termen lung ale tratamentului pentru pacienţii cu dependenţă la alcool sunt identice cu cele pentru pacienţii cu alt tip de dependenţe şi includ: abstinenţa (sau reducerea consumului), prevenirea recăderilor şi reabilitarea. Consumul controlat poate fi un obiectiv acceptabil pentru anumite grupe de pacienţi, în special când scăderea consumului îmbunătăţeşte morbiditatea şi gradul de funcţionare psihosocială. Chiar şi aşa, abstinenţa rămâne obiectivul optim care, pe termen lung, este asociat cu o îmbunătăţire marcată în funcţionare.

Tratamentul dependenţei la alcool cuprinde mijloace farmacologice şi nefarmacologice/psihosociale.

Multe studii au arătat rezultate pozitive în rândul pacienţilor care primesc tratament pentru dependenţa la alcool: aproximativ 70% dintre aceşti pacienţi înregistrează o scădere a numărului de zile de consum şi a cantităţii de alcool consumate, precum şi o îmbunătăţire a stării de sănătate la 6 luni. De asemenea, tratamentul şi-a dovedit utilitatea în gradul de funcţionare familială, satisfacţia conjugală şi în tulburările psihiatrice(10-15). Deşi efectele pozitive înregistrate după tratamentul pentru dependenţa de alcool sunt în parte atribuite anumitor factori care nu sunt în relaţie cu tratamentul – ca, de exemplu, motivaţiei pacientului –, este totuşi general recunoscut faptul că includerea pacientului într-o formă de terapie face diferenţa cel puţin pe termen scurt(4).

Federaţia Mondială a Societăţilor de Psihiatrie Biologică (WFSBP) recomandă ca terapie de prevenţie a recăderilor: acamprosatul, naltrexona (cu grad de recomadare – GDR – de nivel A) şi disulfiramul (GDR de nivel C)(5).

Asociaţia Americană de Psihiatrie (APA) recomandă utilizarea naltrexonei sau acamprosatului (dovezi bune care indică eficacitate ridicată cu efecte adverse minime) în cazul pacienţilor cu tulburare moderat-severă legată de consumul de alcool, care îşi propun ca obiectiv abstinenţa sau reducerea consumului, care preferă farmacoterapia sau nu au răspuns la tratamentul nefarmacologic şi care nu au contraindicaţii în folosirea acestor medicamente(18). Există specificarea că acamprosatul nu trebuie utilizat în cazul pacienţilor cu afecţiuni renale severe, iar pentru pacienţii cu disfuncţii renale uşoare-moderate nu trebuie utilizat ca primă linie de tratament, iar dacă este utilizat, dozele trebuie reduse. Naltrexona nu trebuie folosită la pacienţii cu hepatită acută sau insuficienţă hepatică ori la cei care folosesc opioide(6).

APA recomandă utilizarea disulfiramului numai la acei pacienţi care pot înţelegere riscurile la care se supun în cazul consumului de alcool în timpul tratamentului (dovezi minime care indică eficacitate, cu rezultate neclare privind balanţa risc-beneficiu). Pe aceeaşi linie de recomandare cu disulfiramul, APA recomandă topiramatul sau gabapentina, pentru pacienţii care nu tolerează sau nu au răspuns la naltrexonă sau acamprosat(6).

De asemenea, APA recomandă să nu se utilizeze medicaţia antidepresivă (decât în cazul în care există diagnosticată o afecţiune comorbidă pentru care antidepresivele sunt indicate ca tratament) şi benzodiazepinele (decât în cazul în care sunt utilizate pentru tratamentul sevrajului)(6).

Ghidurile Institutului Naţional pentru Sănătate şi Îngrijire din Marea Britanie (The National Institute for Health and Care Excellence – NICE) recomandă, în cazul abuzului de alcool şi al dependenţei uşoare, folosirea intervenţiilor psihosociale (de tipul terapiei cognitiv-comportamentale), iar pentru pacienţii care nu răspund la intervenţii psihosociale singure sau au o cerinţă specifică pentru tratament medicamentos, recomandă administrarea de acamprosat sau naltrexonă în asociere cu o formă de intervenţie psihosocială individuală sau în asocierea cu terapia de cuplu (acolo unde există un partener stabil, dispus să se angajeze în tratament). În cazul dependenţei moderat-severe, ghidurile NICE recomandă utilizarea naltrexonei sau acamprosatului în combinaţie cu o intervenţie psihosocială individuală, cu restricţii similare (ca în ghidurile menţionate anterior) pentru utilizarea disulfiramului. Ghidul recomandă utilizarea scalei AUDIT ca instrument de rutină(7).

Înainte de începerea oricărui tratament medicamentos, ghidurile recomandă o evaluare medicală completă, în special dozarea ureei şi electroliţilor, precum şi dozarea transaminazelor hepatice. De asemenea, este recomandat un screening amănunţit în vederea identificării afecţiunilor comorbide care pot avea impact asupra deciziei de alegere a medicaţiei(5-7).

Relaţia dintre consumul de alcool şi simptomele psihiatrice este o relaţie complexă şi bidirecţională – în sensul că utilizarea alcoolului poate exacerba anumite simptome (ex.: dispoziţia depresivă) sau, invers, poate masca anumite simptome specifice ale sindromului de sevraj (anxietate, tulburări perceptuale), în felul acesta contribuind la continuarea consumului. Consumul de alcool poate apărea în contextul tulburărilor psihiatrice în care există control slab al impulsurilor sau, invers, poate accentua dezinhibiţia comportamentală. De ­aceea, este important de realizat un screening pentru alte afecţiuni psihiatrice şi de evaluat riscul suicidar şi comportamentul agresiv (consumul în cantităţi foarte mari fiind un factor de risc atât pentru suicid, cât şi pentru heteroagresivitate)(8).

Tratamentul farmacologic al dependenţei de alcool

Naltrexona şi acamprosatul prezintă la ora actuală cele mai bune evidenţe pentru utilizarea în dependenţa la alcool(9). Dependenţa de alcool este caracterizată de prezenţa cravingului, a toleranţei, a preocupării legate de alcool şi de continuarea consumului de alcool, în ciuda consecinţelor negative. În cele mai multe studii, pacienţii au fost incluşi pe baza criteriilor DSM-IV pentru dependenţa de alcool, ceea ce corespunde tulburărilor determinate de uzul de alcool (AUD) moderat-severe din DSM-V(10-11). APA recomandă utilizarea acestor medicamente, pe criterii individuale, pentru pacienţii cu AUD uşoare, în mod particular la cei care preferă această modalitate de tratament(6).

A. Naltrexona

Naltrexona este un antagonist al receptorilor opioizi, cu afinitate maximă pentru receptorul , apoi şi cu afinitate minimă faţă de receptorii . Legarea de receptorul µ determină reducerea nivelului dopaminergic în cadrul circuitului de recompensă apărut ca răspuns la consumul de alcool(12).

În multe studii, utilizarea naltrexonei a fost asociată cu scăderea frecvenţei recăderilor, cu scăderea totală a numărului de zile de consum şi, posibil, cu scăderea senzaţiei subiective de craving. Este clar că naltrexona reduce semnificativ riscul de recădere la 3 luni, dar nu neapărat şi pe cel de reîncepere a consumului atunci când este administrată individual. În schimb, administrarea concomitentă cu o intervenţie psihosocială reduce semnificativ atât riscul de recădere pe termen scurt, cât şi riscul de reîncepere a consumului. Naltrexona este disponibilă în forma de administrare orală, în doze ­zilnice, şi în forma depot cu administrare intramusculară, lunară. Administrarea formei depot, precum şi angajarea unui membru al familiei în asistarea tratamentului pot fi la fel de eficiente în creşterea aderenţei la tratament. Alte studii nu au demonstrat superioritatea utilizării naltrexonei în comparaţie cu placebo în ceea ce priveşte ratele de abstinenţă, numărul de zile de consum, procentul de zile de consum, timpul până la primul consum şi cantitatea de alcool utilizată(13,14).

Anumite studii au demonstrat utilitatea naltrexonei în combinaţie cu antidepresivele la pacienţii cu depresie sau PTSD concomitent; de asemenea, pacienţii fumători par să răspundă mai bine la tratamentul cu naltrexonă(15).

Doza zilnică pentru administrarea în forma orală este de 50 mg (cu doza de iniţiere de 25 de mg/zi), unii pacienţi necesitând doze zilnice de până la 100 mg. Pentru administrarea formei depot se recomandă doza de 380 mg la 4 săptămâni. Nu există date care să susţină clar o durată de prescripţie, dar perioada uzuală de tratament este între 3 şi 6 luni şi ar trebui adaptată în funcţie de particularităţile fiecărui caz: efecte secundare, recăderi, aspecte sociale şi familiale etc. Se recomandă continuarea tratamentului şi în cazul recăderilor, punând accent pe suportul psihosocial, care trebuie să continue şi după încetarea tratamentului medicamentos. Nu există sindrom de discontinuitate şi nu este necesară reducerea treptată a dozei înainte de întrerupere(6,14,15).

Precauţii şi reacţii adverse: în timpul tratamentului cu naltrexonă pot apărea reacţii adverse tranzitorii gastrointestinale (dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături). Reacţii adverse similare pot fi raportate şi la administrarea intramusculară, la care se poate adăuga durere la locul de injectare. Naltrexona poate determina (rar la dozele uzuale), hepatotoxicitate, aşadar trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente; în schimb funcţia hepatică poate înregistra o îmbunătăţire ca efect al reducerii consumului de alcool(6).

Recomandări: APA recomandă evaluarea funcţiei hepatice anterior iniţierii tratamentului cu naltrexonă şi ghidarea reevaluărilor ulterioare în funcţie de valorile identificate, precum şi teste toxicologice de urină pentru a confirma absenţa opioidelor înaintea începerii tratamentului, mai ales dacă se plănuieşte utilizarea formei depot. De asemenea, este recomandată utilizarea numai în cazul pacienţilor care nu au consumat opioide cu durată scurtă de acţiune (ca heroina) cu cel puţin 5 zile înaintea iniţierii terapiei şi cu cel puţin 7 zile pentru cele cu durată lungă (metadonă)(6).

Federaţia Mondială a Societăţilor de Psihiatrie Biologică (WFSBP) indică un grad de recomandare pentru naltrexonă de nivel A(5).

Ghidurile NICE recomandă iniţierea tratamentului cu naltrexonă după depăşirea perioadei de sevraj asistat, precum şi iniţierea cu doze de 25 mg/zi, cu o doză de menţinere de 50 mg/zi, pe o durată de 6 luni sau mai mult în cazul pacienţilor care doresc continuarea tratamentului. Ghidurile recomandă încetarea tratamentului pentru pacienţii la care consumul a continuat pe o perioadă de 4-6 săptămâni de la iniţierea tratamentului. Toate cele trei ghiduri recomandă utilizarea unor carduri specifice (aflate în posesia pacienţilor) care să conţină informaţii despre interacţiunea naltrexonei cu analgezicele pe bază de opioizi. Ghidurile NICE recomandă, de asemenea, monitorizarea lunară a pacienţilor cel puţin în primele 6 luni şi apoi la intervale mai mari, dacă se continuă administrarea, precum şi efectuarea analizelor uzuale pentru pacienţii în vârstă, obezi dar şi în scop motivaţional, pentru a obiectiva îmbunătăţirea funcţiei hepatice(5-7).

B. Acamprosatul

Mecanismul de acţiune al acamprosatului este încă neclar, probabil acţionând prin modularea glutamatului, cu efecte indirecte pe alţi neurotransmiţători sau asupra canalelor de ioni; prin aceste mecanisme normalizează probabil sistemul glutamat, care funcţionează deficitar în faza incipientă a abstinenţei şi ajută şi la reducerea cravingului(16).

Acamprosatul şi-a dovedit utilitatea în studii clinice, în sensul că ratele de recădere au fost mai mici pentru pacienţii la care s-a obţinut abstinenţa, cu o scădere semnificativă a numărului de zile de consum. În cazul pacienţilor care au recăzut s-a înregistrat o creştere a timpului până la recădere şi o durată totală a zilelor de abstinenţă mai mare pe perioada unui an de tratament sau mai mult în comparaţie cu placebo. Studiile au fost efectuate, în general, pe pacienţi care la momentul iniţierii medicaţiei erau abstinenţi de cel puţin 7-10 zile. Mulţi experţi recomandă începerea tratamentului cât mai curând după ce abstinenţa a fost obţinută şi continuarea chiar şi dacă pacientul recade(9,16,17).

În contrast, un studiu multicentric nu a raportat rezultate pozitive privind eficienţa acamprosatului. Totuşi, comparativ cu placebo, când au fost luate în considerare motivaţia de menţinere a abstinenţei şi aderenţa, rezultatele au fost în favoarea acamprosatului(18).

Acamprosatul a fost studiat şi în combinaţie cu naltrexona şi disulfiramul, cu rezultate aparent pozitive în sensul îmbunătăţirii eficacităţi. Datele existente la ora actuală nu permit evaluări asupra calităţii vieţii, a funcţionalităţii sau a mortalităţii în cazul utilizării acestor combinaţii. Studiile care au comparat nivelul eficacităţii în funcţie de sex nu au raportat rezultate diferite între bărbaţi şi femei(14-18).

Doza: acamprosatul şi-a dovedit utilitatea la o doză de 666 mg de 3 ori pe zi (doza totală: 1998 mg/zi). Durata tratamentului recomandată este de 6 luni sau mai mult, iar întreruperea medicaţiei nu prezintă risc de sevraj(7,9).

Precauţii şi reacţii adverse: La dozele recomandate, acamprosatul este bine tolerat, cu reacţii adverse autolimitate sau uşor de tratat. Reacţia adversă cea mai frecventă este accelerarea tranzitului intestinal, cu scaune diareice. Alte reacţii adverse raportate: greaţă, crampe intestinale, cefalee, flatulenţă, creştere sau scădere de libido, insomnie, anxietate, slăbiciune musculară, prurit şi ameţeală. Au fost raportate, rar, cazuri de ideaţie suicidară. Deoarece este excretat renal, este necesară utilizarea cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni renale cronice, cu recomandarea de a se doza creatinina serică înainte de începerea tratamentului, cu o contraindicaţie de utilizare la un clearance al creatininei mai mic de 30 mL/min. Nu trebuie utilizat în cazul pacienţilor cu hipercalcemie. Deoarece nu se metabolizează hepatic, acamprosatul reprezintă o variantă de luat în calcul pentru pacienţii cu disfuncţii hepatice. acamprosatul interacţionează puţin/deloc cu alcoolul, astfel că poate fi utilizat la pacienţii care continuă să consume alcool sau care recad(16).

Recomandări: APA recomandă utilizarea acamprosatului pentru pacienţii cu AUD moderat-severe care au ca obiectiv obţinerea abstinenţei sau scăderea consumului de alcool şi care nu prezintă contraindicaţii în utilizarea acestei medicaţii(6).

Federaţia Mondială a Societăţilor de Psihiatrie Biologică (WFSBP) indică un grad de recomandare pentru acamprosat de nivel A(5).

Ghidurile NICE recomandă începerea tratamentului cu acamprosat cât mai curând posibil după traversarea perioadei de sevraj, cu utilizarea unei doze uzuale de 1998 mg/zi (cu excepţia pacienţilor cu o greutate mai mică de 60 kg, pentru aceşti pacienţi fiind recomandată o doză maximă de 1332 mg/zi). Durata tratamentului este de 6 luni sau mai mult (pentru pacienţii care au înregistrat beneficii sau care doresc continuarea tratamentului). Ghidurile recomandă întreruperea tratamentului în cazul pacienţilor la care consumul de alcool a continuat 4-6 săptămâni de la iniţierea terapiei(7).

Alegerea între naltrexonă şi acamprosat

Alegerea între cele două variante este ghidată de următorii factori: modalitatea de administrare şi uşurinţa schemei terapeutice, profilul reacţiilor adverse, prezenţa comorbidităţilor (afecţiuni hepatice sau renale).

În studiul COMBINE, pacienţii care au primit naltrexonă au înregistrat rezultate superioare în ceea ce priveşte numărul de zile de abstinenţă şi reducerea riscului de a avea zile de consum în cantităţi mari comparativ cu cei care au primit acamprosat(14). În studiul PREDICT, Mann şi colab.(17) nu au găsit diferenţe între naltrexonă, acamprosat şi placebo în ceea ce priveşte durata până la primul consum în cantităţi mari. În cadrul metaanalizei AHRQ, Jonas şi colab.(9) nu au raportat diferenţe semnificative statistic între naltrexonă şi acamprosat cu privire la numărul de zile de consum şi procentul de recădere. Astfel încât, cele două opţiuni terapeutice rămân variante de considerat ca tratament iniţial, sub rezerva alegerii în funcţie de caracteristicile individuale ale pacienţilor.

Decizia privind durata tratamentului trebuie să fie luată ţinând cont de: preferinţa pacientului, severitatea afecţiunii, istoricul de recăderi, consecinţele potenţiale ale recăderilor, răspunsul clinic şi tolerabilitatea.

În ceea ce priveşte combinaţia celor două, nu există date suficiente care să susţină utilizarea de rutină, însă mecanismele de acţiune diferite pot contribui la îmbunătăţirea rezultatelor. Un studiu nerandomizat, efectuat în Australia, a demonstrat că utilizarea combinaţiei dintre cele două medicamente a fost superioară faţă de fiecare dintre ele(19).

C. Disulfiramul

Disulfiramul este un agent aversiv; când aldehid-dehidrogenaza este inhibată de disulfiram, utilizarea alcoolului produce efecte toxice prin acumularea acetaldehidei, provocând simptome neplăcute şi potenţial periculoase, ca cefalee, greaţă, vărsături, hipotensiune sau anxietate. Au fost raportate, de asemenea, dureri precordiale, crize convulsive, aritmii cardiace, detresă respiratorie şi infarct miocardic. Scopul utilizării este de a preveni consumul impulsiv, la pacienţii motivaţi, aderenţi la tratament, care înţeleg faptul că simptomele sunt determinate de consumul de alcool în timpul tratamentului(20).

Din cauza efectelor fizice ale consumului în timpul tratamentului cu disulfiram şi datorită eficacităţii şi siguranţei naltrexonei şi acamprosatului, disulfiramul rămâne o alegere de linia a doua.

Studiile controlate nu au demonstrat un avantaj al utilizării disulfiramului comparativ cu placebo privind obţinerea abstinenţei totale, întârzierea recăderii sau îmbunătăţirea funcţionării socioprofesionale, iar o metaanaliză a găsit numai o diminuare a cantităţii de alcool utilizate(20). Un studiu a demonstrat eficienţa utilizării disulfiramului în doză de 250 mg, în sensul scăderii numărului de zile de consum. Eficacitatea tratamentului este îmbunătăţită când aderenţa este crescută cu ajutorul măsurilor de monitorizare a comportamentelor (ex.: teste respiratorii), al implicării unui membru al familiei în monitorizarea tratamentului sau prin participarea la grupuri de suport (grupuri de tip Alcoolicii Anonimi). În cadrul metaanalizei AHRQ(9), Jonas şi colab. nu au raportat îmbunătăţiri ale parametrilor monitorizaţi. O altă metaanaliză(21), care a inclus şi studii de tip open-label, a arătat un efect moderat al utilizării disulfiramului în comparaţie cu acamprosatul, naltrexona şi topiramatul. În studiile AHRQ, COMBINE, PREDICT(9,14,17), în care aderenţa a fost asigurată prin administrarea medicaţiei sub supervizare, efectul a fost mai pronunţat.

Doza medie recomandată este de 250 mg/zi, cu un interval între 125 şi 500 mg/zi. disulfiramul nu trebuie utilizat fără consimţământul pacientului şi informarea prealabilă completă cu privire la efectele toxice ale medicaţiei.

Precauţii şi reacţii adverse: pacienţii care primesc tratament cu disulfiram trebuie informaţi să evite orice formă de alcool. Din cauza metabolizării hepatice, poate interacţiona cu o serie de medicamente psihotrope şi antiretrovirale care se metabolizează la nivelul citocromului P 450 3A4. Trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică, renală sau cardiacă(22).

Înaintea începerii tratamentului, trebuie dozate trans­aminazele hepatice, iar acestea trebuie monitorizate frecvent; tratamentul cu disulfiram a fost asociat cu o creştere moderată a transaminazelor la ¼ dintre pacienţi, dar toxicitatea hepatică importantă şi acută nu a fost raportată decât la 1 la 10000-30000 dintre pacienţi(22).

Evaluarea funcţiei cardiace anterior începerii tratamentului este recomandată, din cauza riscului de apariţie a tahicardiei în cazul consumului de alcool concomitent şi a posibilităţii de prelungire a intervalului QTc la pacienţii cu dependenţă de cocaină(23).

Nu există restricţii cu privire la durata tratamentului cu disulfiram, decizia fiind bazată pe factori care ţin de preferinţele pacientului, severitatea afecţiunii, istoricul recăderilor, răspunsul clinic şi tolerabilitatea.

Recomandări: APA recomandă utilizarea disulfiramului pentru pacienţii care au ca obiectiv obţinerea abstinenţei, preferă disulfiramul, nu tolerează sau nu răspund la naltrexonă sau acamprosat şi sunt capabili să înţeleagă riscurile consumului concomitent de alcool. Totuşi, nivelul de evidenţe este scăzut – nu există suficiente date din RCT, datele existente sugerând că beneficiile sunt superioare riscurilor, în special când se fac comparaţii cu riscurile continuării utilizării alcoolului(6).

Federaţia Mondială a Societăţilor de Psihiatrie Biologică (WFSBP) indică un grad de recomandare pentru disulfiram de nivel C (există dovezi minime care să susţină această recomandare, dovezile au fost obţinute din cel puţin un studiu dublu-orb, randomizat, cu comparator, şi un studiu prospectiv)(5).

Ghidurile NICE recomandă iniţierea tratamentului cel puţin la 24 de ore după ultimul consum, la o doză de 200 mg/zi. La pacienţii la care utilizarea în această doză nu provoacă suficiente reacţii neplăcute (în cazul continuării consumului) se poate creşte doza. Înainte de iniţierea tratamentului se recomandă efectuarea testelor hepatice, renale şi dozarea electroliţilor. Se recomandă menţinerea sub monitorizare a pacienţilor pentru cel puţin două săptămâni în primele două luni de tratament, apoi lunar în următoarele 4 luni şi cel puţin la 6 luni după tratamentul iniţial de 6 luni(7).

D. Utilizarea altor medicamente

1. Topiramat şi gabapentin

Ghidurile APA recomandă ca topiramatul şi gabapentina să fie utilizate pentru pacienţii cu AUD moderat-sever care au ca obiectiv abstinenţa sau consumul controlat, preferă utilizarea acestor variante sau nu tolerează ori nu au avut răspuns la naltrexonă sau acamprosat(6).

Nu există evidenţe clare asupra duratei tratamentului cu aceste medicamente. Alegerea acestora este determinată (alături de recomandările de mai sus) de anumiţi factori, cum ar fi: uşurinţa în administrare, profilul reacţiilor adverse şi prezenţa comorbidităţilor care ar putea împiedica administrarea unei alte medicaţii.

Topiramatul şi-a dovedit eficienţa în ceea ce priveşte reducerea numărului de zile de consum excesiv şi a numărului de zile de consum în general, reducerea cantităţii de alcool pe zi, procentul de abstinenţă, experienţa subiectivă a cravingului, precum şi calitatea vieţii şi starea de bine. Alte studii nu au demonstrat eficacitatea topiramatului(24).

WFSBP recomandă utilizarea topiramatului în asociere cu consilierea, pentru a asigura complianţa la tratament (GDR=B; evidenţe bune obţinute din cel puţin două RCT)(5,24).

Dozele utilizate sunt, în general, cuprinse între 200 şi 300 mg/zi, cu titrare gradată (în scopul reducerii apariţiei reacţiilor adverse). Datorită efectului de scădere în greutate (4-21% dintre pacienţi), topiramatul poate fi o variantă pentru pacienţii supraponderali. Alte reacţii adverse, mai puţin frecvente dar serioase, includ acidoza metabolică şi precipitarea glaucomului cu unghi închis(24).

Gabapentina utilizată la doze între 900 şi 1800 mg/zi a fost asociată cu creşterea ratelor de abstinenţă şi cu reducerea numărului de zile de consum abuziv. Alte studii au arătat rezultate pozitive, în sensul scăderii cantităţii şi frecvenţei consumului, fără a exista însă diferenţe între numărul şi severitatea reacţiilor adverse raportate comparativ cu placebo(25).

2. Benzodiazepinele

Atât ghidurile APA, cât şi NICE nu recomandă utilizarea benzodiazepinelor pentru prevenirea recăderilor în tratamentul dependenţei, cu specificarea că ar trebui folosite numai în tratamentul sevrajului(6,7).

APA recomandă, chiar şi în cazul pacienţilor cu tulburări de anxietate, să se utilizeze psihoterapia sau medicaţia antidepresivă înainte de a folosi benzodiazepine ori alt tip de medicaţie cu potenţial adictiv. În cazul în care este necesară utilizarea benzodiazepinelor, acestea trebuie utilizate în dozele cele mai mici eficiente, pe perioade cât mai scurte(6).

3. Antidepresivele

În rândul pacienţilor cu AUD, prevalenţa pe 12 luni a tulburărilor afective este de 18,9%, iar cea a tulburărilor anxioase este de 17,1%(26).

Ghidurile APA nu recomandă utilizarea medicaţiei antidepresive în AUD decât dacă există dovezi clare ale unei afecţiuni comorbide pentru care această medicaţie reprezintă tratamentul recomandat(6).

În unele studii, utilizarea medicaţiei antidepresive la pacienţii fără tulburare depresivă comorbidă a condus la creşterea consumului de alcool, în special la pacienţii cu debut al consumului la vârste tinere. Alte studii au arătat faptul că utilizarea SSRI la pacienţii cu AUD şi fără depresie reduce pe termen scurt consumul de alcool cu 15-20%(27).

4. Alte medicamente

Alte medicamente au fost investigate pentru a fi utilizate în AUD, însă evidenţele sunt limitate:

Vareniclina s-a demonstrat a fi eficientă în special pentru pacienţii cu AUD şi dependenţă de nicotină(28).

Eficienţa aripiprazolului pentru pacienţii cu AUD a fost studiată într-un studiu multicentric, care a arătat beneficii în sensul reducerii consumului şi a riscurilor (datorate consumului), dar nu şi în ceea ce priveşte creşterea ratelor/obţinerea abstinenţei(29).

Rezultatele privind utilizarea baclofenului sunt mixte, iar studiile recente nu au arătat beneficii la utilizarea acestuia la pacienţii cu AUD(30).

Farmacoterapia dependenţei la femeile însărcinate sau care alăptează

APA recomandă a nu se utiliza tratament farmacologic pentru terapia dependenţei în sarcină sau la femeile care alăptează(6).

Consumul de alcool în sarcină poate contribui la creşterea riscului de malformaţii, dizabilităţi intelectuale şi afecţiuni fetale în legătură cu alcoolul. Există dovezi limitate în ceea ce priveşte riscul utilizării medicaţiei, dar, ca şi în cazul altor medicamente, riscul asupra fătului este mai mare dacă se administrează în timpul primului trimestru de sarcină. Pe baza datelor, există un risc crescut de malformaţii asociat cu utilizarea topiramatului. Nu există date din studii pe animale despre utilizarea disulfiramului, iar în cazul naltrexonei a fost raportat un risc moderat. Există un risc crescut pentru acamprosat şi posibile riscuri pentru gabapentin(31).  

Bibliografie

  1. Kessler RC, Chiu WT, Demler O, Merikangas KR, Walters EE. Prevalence, severity, and comorbidity of 12-month DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry. 2005; 62:617–627.
  2. Kessler RC, Berglund P, Demler O, Jin R, Merikangas KR, Walters EE. Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry. 2005; 62:593–602 
  3. Anderson P, Kaner E, Wutzke S, Funk M, Heather N, Wensing M, Grol R, Gual A, Pas L. Attitudes and managing alcohol problems in general practice: an interaction analysis based on findings from a WHO collaborative study. Alcohol Alcohol. 2004; 39:351–356 
  4. Project MATCH Research Group: Matching alcoholism treatments to client heterogeneity: Project MATCH posttreatment drinking outcomes. J Stud Alcohol. 1997; 58:7–29
  5. Soyka M, Kranzler RH, Berglund M, Gorelick D, Soyka M, Kranzler RH, Berglund M, Gorelick D, Hesselbrock V, Johnson BA, Möller HJ & The Wfsbp Task Force On Treatment Guidelines For Substance Use Disorders. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Substance Use and Related Disorders, Part 1: Alcoholism. The World Journal of Biological Psychiatry. 2008; 9(1): 6-23
  6. https://psychiatryonline.org/pb/assets/raw/sitewide/practice_guidelines/guidelines/substanceuse.pdf
  7. National Institute for Clinical Excellence (NICE) Alcohol-use disorders: diagnosis, assessment and management of harmful drinking and alcohol dependence (CG115): 2011-Feb.
  8. Norström T, Rossow I. Alcohol consumption as a risk factor for suicidal behavior: a systematic review of associations at the individual and at the population level. Arch Suicide Res. 2016: 20(4):489–506
  9. Jonas DE, Amick HR, Feltner C, et al. Pharmacotherapy for Adults With Alcohol-Use Disorders in Outpatient Settings. AHRQ Comparative Effectiveness Review No 134. Report No 14-EHC029-EF. Rockville, MD, Agency for Healthcare Research and Quality, May 2014. Available at: www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK208590/. Accessed March 28, 2017.
  10. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision. Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000
  11. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition. Arlington, VA, American Psychiatric Publishing, 2013
  12. Ashenhurst JR, Bujarski S, Ray LA. Delta and kappa opioid receptor polymorphisms influence the effects of naltrexone on subjective responses to alcohol. Pharmacol Biochem Behav. 2012; 103(2):253–259
  13. Maisel NC, Blodgett JC, Wilbourne PL, et al. Meta-analysis of naltrexone and acamprosate for treating alcohol use disorders: when are these medications most helpful? Addiction. 2013; 108(2):275–293
  14. Anton RF, O’Malley SS, Ciraulo DA, et al. COMBINE Study Research Group: Combined pharmacotherapies and behavioral interventions for alcohol dependence: the COMBINE study: a randomized controlled trial. JAMA. 2006; 295(17):2003–2017
  15. Petrakis IL, Ralevski E, Desai N, et al. Noradrenergic vs serotonergic antidepressant with or without naltrexone for veterans with PTSD and comorbid alcohol dependence. Neuropsychopharmacology. 2012; 37(4):996–1004
  16. Kalk NJ, Lingford-Hughes AR. The clinical pharmacology of acamprosate. Br J Clin Pharmacol. 2014; 77(2):315–323
  17. Mann K, Lemenager T, Hoffmann S, et al. PREDICT Study Team: Results of a double-blind, placebo-controlled pharmacotherapy trial in alcoholism conducted in Germany and comparison with the US COMBINE study. Addict Biol. 2013; 18(6):937–946
  18. Bouza C, Angeles M, Munoz A, Amate JM. Efficacy and safety of naltrexone and acamprosate in the treatment of alcohol dependence: a systematic review. Addiction. 2004; 99:811–828
  19. Feeney GFX, Connor JP, Young McD, Tucker J, McPherson A. Combined acamprosate and naltrexone, with cognitive behavioral therapy is superior to either medication alone for alcohol abstinence: A single centre’s experience with pharmacotherapy. Alcohol Alcoholism. 2006; 41:321-327.
  20. Garbutt JC, West SL, Carey TS, Lohr KN, Crews FT. Pharmacological treatment of alcohol dependence: a review of the evidence. JAMA 1999; 281:1318–1325
  21. Skinner MD, Lahmek P, Pham H, Aubin HJ. Disulfiram efficacy in the treatment of alcohol dependence: a meta-analysis. PLoS One 2014; 9(2):e87366
  22. Björnsson E, Nordlinder H, Olsson R. Clinical characteristics and prognostic markers in disulfiram-induced liver injury. J Hepatol. 2006; 44(4):791–797
  23. Roache JD, Kahn R, Newton TF, et al. A double-blind, placebo-controlled assessment of the safety of potential interactions between intravenous cocaine, ethanol, and oral disulfiram. Drug Alcohol Depend. 2011; 119(1–2):37–45
  24. Knapp CM, Ciraulo DA, Sarid-Segal O, et al. Zonisamide, topiramate, and levetiracetam: efficacy and neuropsychological effects in alcohol use disorders. J Clin Psychopharmacol. 2015; 35(1):34–42
  25. Furieri FA, Nakamura-Palacios EM. Gabapentin reduces alcohol consumption and craving: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2007; 68(11):1691–1700
  26. Grant BF, Stinson FS, Dawson DA, et al. Prevalence and co-occurrence of substance use disorders and independent mood and anxiety disorders: results from the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions. Arch Gen Psychiatry. 2004; 61(8):807–816
  27. Pettinati HM, Volpicelli JR, Kranzler HR et al. Sertraline treatment for alcohol dependence: interactive effects of medication and alcoholic subtype. Alcohol Clin Exp Res. 2000; 24(7):1041–1049
  28. Litten RZ, Wilford BB, Falk DE, et al. Potential medications for the treatment of alcohol use disorder: an evaluation of clinical efficacy and safety. Subst Abus. 2016; 37(2):286–298
  29. Anton RF, Kranzler H, Breder C, et al. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of aripiprazole for the treatment of alcohol dependence. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28(1):5–12
  30. Beraha EM, Salemink E, Goudriaan AE, et al. Efficacy and safety of high-dose baclofen for the treatment of alcohol dependence: a multicentre, randomised, double-blind controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol. 2016; 26(12):1950–1959
  31. Briggs GG, Freeman RK. Drugs in Pregnancy and Lactation: A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Philadelphia, PA, Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins Health, 2015