Din aceeași categorie

Medic.ro

Medicul de familie în relaţia cu familia/aparţinătorii pacientului cu boala Alzheimer

Medic.ro

Medic 2.0 – avantaje şi dezavantaje în folosirea reţelelor sociale

Medic.ro

Arta, mijloc de comunicare şi dezvoltare

Introducere

Boală a sistemului osos, osteoporoza se caracterizează prin masa osoasă scăzută şi deteriorarea microarhitecturală a ţesutului osos, având drept consecinţă creşterea continuă a fragilităţii osoase şi a susceptibilităţii la fracturi⁽¹⁾.

Din punct de vedere fiziopatologic, se pot descrie două mecanisme importante în cadrul osteoporozei, sinteza şi reabsorbţia osoasă, care, în mod normal, sunt strâns legate între ele. Aceste două mecanisme sunt reglate de anumiţi factori, cum ar fi hormonul paratiroidian, calcitonina, estrogenii, vitamina D şi anumite citokine (IL-1, IL-6, TNF) necesare pentru activitatea osteoblastică şi cea osteoclastică⁽²⁾.

Osteoporoza se poate clasifica în două mari categorii: primară şi secundară. Osteoporoza primară este cea mai comună formă de boală şi include osteoporoza de tip I (postmenopauză), respectiv osteoporoza de tip II (senilă sau involuţională). Osteoporoza secundară se caracterizează ca având un mecanism etiologic clar definit⁽³⁾.

Osteoporoza afectează peste 200 de milioane de femei din întreaga lume, incidenţa ei crescând odată cu vârsta⁽⁴⁾. Menopauza are un rol determinant pentru această creştere a incidenţei. Osteoporoza din postmenopauză este cauzată de activitatea crescută a osteoclastelor. Acest mecanism este precipitat de scăderea nivelului estrogenilor, care duce la creşterea nivelului citokinelor, cu rol de recrutare şi activare a osteoclastelor la nivelul osului trabecular, rezultând o reabsorbţie osoasă crescută⁽²⁾.

Conform studiilor⁽⁵⁾, estrogenii au un efect benefic asupra metabolismului osos, menţinând masa osoasă printr-un mecanism antiresorbtiv. Acest mecanism se explică prin efectul direct al estrogenilor asupra osului, conform căruia estrogenii induc inhibarea resorbţiei osoase de către osteoclaşti prin activarea liniei celulare a osteoblaştilor.

Manifestarea clinică a osteoporozei constă în fracturile care apar ca o complicaţie a acestei afecţiuni, precum şi în morbiditatea şi mortalitatea asociate acestora. Cei mai importanţi factori de risc din punctul de vedere al fracturilor osteoporotice sunt: sexul feminin, menopauza precoce, vârsta înaintată, fracturile de fragilitate în antecedente, densitatea minerală osoasă scăzută, deficienţa de vitamină D⁽⁶⁾.

Dislipidemia, fiind o afecţiune care se caracterizează prin alterarea metabolismului grăsimilor din organism, evidenţiată prin modificarea valorilor LDL-colesterolului, HDL-colesterolului şi trigliceridelor, are factori de risc similari osteoporozei. Apariţia ambelor boli depinde practic de stilul de viaţă, de factori genetici, metabolici, nutriţionali şi hormonali⁽⁷⁾.

Tratamentul de elecţie al dislipidemiei este cel reprezentat de medicaţia hipolipemiantă. Statinele, inhibitori ai 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzimei A (HMG-CoA) reductază, constituie o clasă puternică de medicamente hipolipemiante disponibile în prezent⁽⁸⁾. Există studii care au arătat faptul că simvastatinele ar avea efect şi asupra metabolismului osos, stimulând activitatea osteoblastelor, celule osoase tinere, nediferenţiate, din care se formează osteocitul, stimulând astfel şi formarea de os nou⁽⁹⁾.

Obiectiv

Scopul acestui studiu este evaluarea efectelor simvastatinei asupra vindecării osoase în cazul fracturilor osteoporotice.

Materiale şi metodă

S-a realizat un studiu experimental pe două grupuri de câte 24 de şobolani Wistar, femele, unul neovarectomizat şi altul ovarectomizat. Fiecare grup de şobolani a fost împărţit, la rândul lui, în două loturi, martor, respectiv lot tratat cu simvastatină. Toate animalele au suferit o fractură de femur posterior drept, mediodiafizară, care a fost stabilizată cu o tijă intramedulară. În cazul grupului de şobolani ovarectomizaţi, fractura s-a produs la 12 săptămâni postovarectomie, timp necesar pentru apariţia osteoporozei. Simvastatina a fost administrată prin gavaj într-o doză zilnică de 10 mg/kg. Pentru evaluarea procesului de calusare postfractură s-a folosit o metodă fizică de cuantificare a vindecării prin evaluarea preparatelor histologice colorate cu hematoxilină eozină, cu ajutorul spectroscopiei VIS-IRapropiat. Astfel, cercetarea se bazează pe interacţiunea dintre lumină şi materie, în particular pe studiul absorbţiei luminii, la trecerea prin diferite probe de studiat, în funcţie de lungimea de undă, l, adică a culorii acesteia. Astfel, spectroscopia în vizibil şi infraroşu apropiat (VIS-IRapropiat) a fost folosită pentru cuantificarea cantităţii din fiecare ţesut specific (fibros, osos, hematogen şi nuclee celulare) din preparatele histologice puse în evidenţă de coloraţia HE.

Probele au fost recoltate la 2, 4, 6 şi la 8 săptămâni postfractură, iar măsurătorile au fost efectuate folosind un spectrometru VIS-IRapropiat de tip Pasco.

Rezultate

La primul pas s-a efectuat o analiză optică a preparatelor histologice colorate în HE, care a permis identificarea intervalelor de lungimi de undă pentru cuantificarea ţesutului hematogen, ţesutului fibros, a celui osos şi a nucleelor celulare (figura 1). La pasul al doilea s-au înregistrat spectrele VIS-IRapropiat pentru toate preparatele. În final, s-a scris un program în MatCad pentru analiza spectrelor VIS-IRapropiat, care a permis cuantificarea celor patru tipuri de ţesut prin măsurarea ariilor integrale pentru fiecare domeniu spectral determinat în pasul I.

Obiectivizarea (cuantificarea) evaluării procesului de calusare prin analiza preparatelor histologice colorate cu HE cu ajutorul spectrometriei VIS-IRapropiat a permis evaluarea efectului simvastatinei asupra procesului de calusare prin prisma evoluţiei celularităţii şi a ţesutului fibros, respectiv osos pe preparatele histologice. Astfel, în cazul grupurilor ovarectomizate, atât în cazul lotului-martor, cât şi în cel tratat cu simvastatină, s-a putut observa o scădere a potenţialului osteogen (figura 2) comparativ cu grupurile neovarectomizate (figura 3) în perioada formării calusului osos, adică în intervalul cuprins între săptămânile 4 şi 6. Această constatare este susţinută şi de alte studii care arată rolul şi importanţa estrogenilor în activarea osteoblastelor şi inhibarea osteoclastelor⁽⁵⁾.

Rolul favorabil al simvastatinei în ceea ce priveşte procesul de osteogeneză este dovedit de potenţialul osteogen crescut al loturilor tratate cu simvastatină faţă de lotul-martor. Acesta este vizibil atât în perioada de formare a calusului dur, intervalul 4-6 săptămâni, cât şi în etapa următoare de remodelare a acestuia, intervalul 6-8 săptămâni, atât în cazul grupului ovarectomizat (figura 2), cât şi în cazul celui neovarectomizat (figura 3).
 

Urmărirea cantitativă a ţesutului osos în cadrul procesului de calusare a arătat faptul că simvastatina în prezenţa estrogenului, adică în cazul grupului neovarectomizat, stimulează producţia de ţesut osos. Acest lot are cea mai mare cantitate de ţesut osos la finalul etapei de calus dur, în săptămâna a şasea (figurile 4, 5).

Cantitatea de ţesut osos la sfârşitul celor 8 săptămâni este aproximativ egală în cadrul grupului neovarectomizat (figura 4), în ambele loturi, martor şi cu tratament cu simvastatină, fiind mai mare decât cea din cadrul grupului ovarectomizat (figura 5), unde am măsurat, de asemenea, o cantitate aproximativ egală de ţesut osos în cadrul celor două loturi. Corelarea potenţialului osteogen celular cu producerea de ţesut osos este demonstrată de analiza comparativă a figurilor 2 şi 5, observându-se o scădere a cantităţii de ţesut osos în perioada formării calusului dur, perioada 4-6 săptămâni, pe fondul activităţii osteoclastice crescute şi al activităţii osteoblastice scăzute, determinate de nivelul scăzut al estrogenului.

Discuţie

Rezultatele din literatură arată faptul că efectul benefic al statinelor asupra procesului de calusare este dependent de doză şi de modul de administrare a medicamentului. Astfel, conform unui studiu⁽¹⁰⁾ efectuat pe şobolani ovarectomizaţi, simvastatina are efecte benefice asupra vindecării osului osteoporotic din jurul implantului de titan, introdus postfractură proximală la nivelul tibiei. În acest caz, simvastatina a fost administrată per os, 5 mg/kg pe zi. Pentru obţinerea rezultatelor au fost folosite diferite metode histologice calitative şi cantitative. Acest studiu a avut numeroase concluzii importante privind efectele simvastatinei: 1) a indus o creştere semnificativă a densităţii minerale osoase din jurul implantului; 2) a inhibat efectele negative ale osteoporozei asupra osteointegrării; 3) a favorizat vindecarea osoasă din jurul implantului de titan, crescând volumul osului trabecular, astfel îmbunătăţind legătura dintre os şi implant, obţinându-se o stabilitate secundară. Conform acestor concluzii, simvastatina are un efect benefic asupra vindecării osului osteoporotic, ceea ce subliniază efectul anabolic al acesteia asupra metabolismului osos⁽¹⁰⁾.

Este foarte important de menţionat faptul că titanul, ca material de implant, are şi el efecte benefice asupra osteogenezei. În particular, s-a demonstrat că unele nanostructuri de pe suprafaţa implantului de titan intensifică diferenţierea osteoblastică a celulelor stem mezenchimale⁽¹¹⁾.

Un alt studiu⁽¹²⁾ efectuat pe şobolani ovarectomizaţi oferă o altă abordare. Metoda folosită în cadrul acestuia constă în fracturarea tibiei şobolanilor ovarectomizaţi, urmând ca după aceea să fie trataţi cu simvastatină. În acest caz, medicamentul (soluţie de simvastatină 5% diluată) a fost injectat subcutanat în ţesuturile din imediata vecinătate a fracturii. Rezultatele au fost promiţătoare, calusul cartilaginos fiind vizibil la o săptămână după fractură în grupul tratat cu simvastatină⁽¹²⁾. Există însă limitări în cazul acestui studiu. În primul rând, medicamentul a fost administrat într-o doză mult mai mare decât cea normală, astfel că aplicabilitatea clinică este nerealizabilă. În al doilea rând, medicamentul a fost administrat local, prin injectare, aceasta fiind o abordare invazivă, ce creşte posibilitatea apariţiei unor complicaţii locale.

Ceea ce trebuie să observăm este faptul că cele două studii prezentate anterior se refereau la procesul de calusare realizat la nivelul extremităţii proximale a tibiei, caz în care se poate vorbi despre un ţesut osos preponderent trabecular. Comportamentul diferit al statinei la nivelul ţesutului osos trabecular faţă de cel compact a fost evidenţiat în studii care au urmărit porozitatea osului şi evoluţia grosimii trabeculelor osoase prin relaxometrie RMN⁽¹³⁾.

Un alt studiu⁽¹⁴⁾ efectuat pe şobolani ovarectomizaţi a urmărit procesul de calusare al fracturii me­­dio­dia­fizare femurale la şobolani trataţi cu simvas­ta­tină, urmărind efectul medicaţiei prin prisma a două metode de administrare, locală şi per os. Concluziile aces­tui studiu dovedesc efectul benefic al simvastatinei, fiind însă o diferenţă între metodele de adminis­tra­re a medicamentului, vindecarea având loc mult mai repede în cazul grupului tratat cu simvastatină per os.

Având în vedere că unele studii urmăresc procesul de calusare la nivelul osului cortical (diafizar)⁽⁹⁾, altele la nivelul celui trabecular, iar dozele diferă în cadrul acestora^(10,11), este posibil ca studiile să nu fie concordante, deoarece se urmăreşte efectul pe structuri osoase cu organizare diferită.

Creşterea importanţei şi relevanţei studiilor se poate realiza prin urmărirea concomitentă a efectelor diverselor medicaţii atât asupra ţesutului osos cortical, cât şi trabecular⁽¹⁵⁾, ştiindu-se faptul că fracturile osteoporotice spontane apar la nivelul osului trabecular (tasări de corpi vertebrali), în timp ce fracturile diafizare, femurale şi radiale apar după traumatisme minore.

Concluzii

Simvastatina favorizează procesul de calusare atât în cazul grupului ovarectomizat, cât şi în cazul celui neovarectomizat, însă efectul benefic al simvastatinei asupra procesului de calusare este potenţat de prezenţa estrogenilor.

O evaluare obiectivă asupra procesului de calusare trebuie să aibă în vedere nu doar formarea de ţesut osos, ci şi activitatea celulară, deoarece vindecarea osoasă nu este dependentă doar de cantitatea de ţesut osos, ci şi de gradul său de structurare.

Cantitatea aproximativ egală de ţesut osos, în cadrul celor 4 loturi, la finalul celor 8 săptămâni de studiu, arată că acest interval este suficient pentru evaluarea procesului de calusare al fracturilor femurale la şobolani.

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.