În obezitate, intersectarea dintre creşterea aportului alimentar, absorbţia de nutrienţi şi acumularea de grăsimi, împreună cu scăderea cheltuielilor energetice, declanşează dezechilibrul homeostatic.

În ultima jumătate de secol s-a observat creşterea rapidă a obezităţii, localizată iniţial în ţările cu venituri ridicate şi mediile urbane, dar răspândindu-se ulterior şi în ţările cu venituri mici şi medii, precum şi în zonele rurale^(3,6). În acest context, ar fi necesar să se propună un cadru conceptual, concentrat asupra interacţiunii dintre factorii urbani şi procesele biologice, psihologice şi socioeconomice specifice, în vederea creării profilului de risc comunitar şi a strategiilor care se impun.

Materiale şi metodă

Genetica

Obezitatea monogenică rară, severă, debutată devreme, este adesea opusă obezităţii comune sau poligenice, iar studiile pentru ambele forme de obezitate raportează baze genetice şi biologice comune, evidenţiind astfel rolul central al creierului în controlul greutăţii corporale⁽⁵⁾.

Explorările asocierii la nivelul întregului genom pentru trăsăturile legate de obezitate au arătat efecte mici ale genelor implicate, care pot fi chiar inversate prin activitatea fizică⁽⁷⁾. În plus, obezitatea pare să se răspândească mai mult prin legăturile sociale decât prin cele familiale⁽⁸⁾, reducând astfel şi mai mult relevanţa relativă a geneticii. În schimb, genomul uman este reglat prin epigenetică, atunci când expuneri ecologice concrete devin un factor de risc pentru excesul de greutate şi comorbidităţile asociate^(9,10).

Cu toate acestea, nu se cunoaşte în ce măsură influenţele epigenetice asupra gameţilor afectează profilul metabolic al urmaşilor. Mai mult, în ultima vreme au avut loc schimbări în performanţa reproducătoare, inclusiv o fertilitate mai mare în rândul persoanelor cu exces de grăsime şi o creştere a vârstei materne⁽¹¹⁾. Un punct semnificativ este că vârsta mamei influenţează riscul de exces de greutate prin impactul său asupra greutăţii la naştere, astfel încât femeile mai în vârstă sunt expuse riscului de a naşte fie bebeluşi mai mari, fie mai mici, în funcţie de vârsta gestaţională, mărind şansele de a avea adulţi cu exces de greutate. De fapt, vârsta mamei însărcinate şi indicele de masă corporală (IMC), precum şi cei ai tatălui, împreună cu greutatea natală, greutatea postnatală şi profilurile de câştig al depozitelor de grăsimi par să exercite un impact asupra vieţii urmaşilor⁽¹²⁾.

Infectobezitatea

Infecţia atrage tot mai multă atenţie ca factor inductor al obezităţii. Dovezi de sprijin provin atât din date epidemiologice, cât şi din rolurile directe ale unor agenţi virali în reprogramarea metabolismului gazdei către adipogeneză.

În ultimele decenii, studii interesante au indicat o incidenţă crescută a infecţiilor nosocomiale şi a celor dobândite în comunitate la copii şi adulţi cu obezitate, sugerând că anumite infecţii pot fi implicate în dezvoltarea obezităţii⁽¹³⁾.

Mai recent, epidemia de COVID-19 a evidenţiat cum persoanele cu obezitate au o probabilitate mai mare de a fi infectate cu SARS-CoV-2 şi prezintă un risc crescut de spitalizare, complicaţii şi mortalitate, probabil printr-un răspuns imun modificat la infecţie, o inflamaţie cronică de intensitate scăzută, împreună cu un risc crescut de boli cardiometabolice^(14,15).

Infecţiile virale sau bacteriene au fost propuse ca o explicaţie plauzibilă pentru epidemia de exces de greutate, conceptul de „infectobezitate” sugerând posibilitatea ca unele virusuri şi microorganisme să joace un rol etiologic în dezvoltarea acestei afecţiuni^(16,17).

În sens invers, obezitatea creşte susceptibilitatea la infecţii printr-un răspuns imun deficitar⁽¹⁸⁾, poate afecta farmacocinetica medicamentelor antimicrobiene, precum şi răspunsul la vaccinuri^(19,20). Agenţii virali implicaţi în geneza obezităţii au fost din categoriile de adenovirusuri, herpesvirusuri, virusuri latente de encefalopatii sau hepatitele virale.

De exemplu, o hepatită virală asociată cu obezitate se poate transforma în steatoză hepatică, agravată de dieta bogată în fructoză, scăderea sensibilităţii la insulină, inflamaţia cronică sistemică sau microbiota gastrointestinală.

Disruptorii endocrini sau obezogenii

Diverse studii epidemiologice au evidenţiat relaţia dintre obezitatea maternă în timpul sarcinii şi posibilitatea copiilor să dezvolte anumite boli cronice, printre care şi rezistenţa la insulină. Factorii adiţionali includ transferul crescut de nutrienţi prin placentă şi expunerea fetală la substanţe chimice perturbatoare endocrine cu vulnerabilitate specifică de gen, astfel fătul de sex masculin fiind mai vulnerabil decât cel de sex feminin^(21,22). Perturbatorii endocrini sunt răspândiţi în mediul înconjurător şi în activităţile noastre cotidiene, expunerea cuprinzând aerul şi alimentele sau produsele de îngrijire personală⁽²³⁾. Deşi o relaţie doză-răspuns nu a fost clar stabilită şi nu poate fi întotdeauna previzibilă, dovezi tot mai numeroase arată că expunerile deja reduse care au loc în viaţa de zi cu zi pot avea un impact semnificativ asupra susceptibilităţii individuale⁽²⁴⁾. Mai mult, expunerea in utero la disruptori endocrini poate afecta creşterea pre- şi postnatală, metabolismul, controlul greutăţii corporale, funcţia tiroidiană, dezvoltarea sexuală, pubertatea sau reproducerea⁽¹⁰⁾.

Obezitatea este asociată pozitiv cu expunerea la perturbatori endocrini⁽²⁵⁾. Astfel, s-a observat că poluanţii de natură chimică au capacitatea de a induce excesul de greutate, modificând metabolismul şi setările homeostatice, afectând reglarea apetitului, modificând metabolismul lipidic, cu hipertrofia adipocitelor şi promovând căile adipogene orientate către hiperplazia celulelor grase, cu predispoziţie, iniţiere sau agravare a creşterii în greutate^(26,27). Ftalaţii, substanţele per- şi polifluoroalchilice, hidrocarburile policiclice aromatice, bisfenolul A (BPA), metalele grele (cadmiul, arsenicul şi mercurul) şi pesticidele sunt perturbatori bine cunoscuţi⁽²⁸⁾. Indivizii expuşi la obezogeni pot fi programaţi către un risc adipogenic agravat de împrejurările socioeconomice care favorizează dietele nesănătoase, precum şi activitatea fizică insuficientă.

Dată fiind expunerea obişnuită la multiple substanţe obezogene, evaluarea efectelor asupra sănătăţii publice este complicată. În acest sens, ar fi de dorit o atenţie specială în timpul sarcinii şi copilăriei. Determinarea adecvată a toxicologiei înconjurătoare şi a riscurilor de sănătate derivate ar putea fi realizată prin intermediul unor instrumente avansate de calcul şi predicţie şi prin investigarea abordărilor integrate care validează noi biomarkeri metabolici fiabili.

Microbiomul

Microbiomul intestinal s-a dovedit a fi un factor important în homeostazia energetică^(29,30), unde comunităţile microbiene specifice intestinului pot fi luate în considerare ca un alt factor plauzibil pentru dezvoltarea obezităţii. Modificări semnificative în microbiomul intestinal au fost evidenţiate la persoanele cu exces de greutate, care reacţionează la schimbările în greutatea corporală⁽³¹⁾. Deşi s-a observat o variaţie interindividuală mare, în obezitate s-a raportat o reducere generală a diversităţii microbiene, împreună cu o cantitate scăzută de Bacteroidetes, în acelaşi timp cu o creştere consecventă a Firmicutes. Din punct de vedere mecanic, microbiomul persoanelor cu obezitate a fost asociat cu o eficienţă crescută de extragere a energiei din dietă şi modificări în permeabilitatea intestinală care duc la endotoxinemie metabolică, precum şi cu modificări în expresia genelor-gazdă care reglează inflamaţia, rezistenţa la insulină, stocarea grăsimilor şi ficatul gras⁽³²⁾.

Dezechilibrul somnului şi homeostazia

Expunerea la lumină, activitatea fizică şi modelele de somn, precum şi momentul şi compoziţia meselor sunt factori comuni implicaţi în homeostazia energetică, iar perturbarea sau desincronizarea acestor factori poate favoriza apariţia unui număr mare de boli cronice, printre care obezitatea şi comorbidităţile asociate⁽³³⁾.

Ceasul intern pregăteşte organismul pentru funcţiile fiziologice regulate, cum ar fi alimentaţia şi somnul, iar alterările în iniţierea ceasurilor cauzează perturbări în ritmurile biologice şi metabolism⁽³⁴⁾. Creşterea prevalenţei obezităţii la nivel mondial şi alterările de metabolism coincid cu lipsa de somn, împreună cu creşterea muncii în schimburi şi expunerea la lumină în timpul nopţii⁽³⁵⁾. Lipsa somnului a fost urmată de creşterea senzaţiei de foame, a concentraţiilor de grelină în circulaţie şi de scăderea nivelurilor de leptină în circulaţie, când aportul lor energetic a fost restricţionat. Mai mult, somnul redus afectează semnalele neuroendocrine care coordonează utilizarea substraturilor de catecolamine, tiroidă, cortizol şi hormoni de creştere. Privarea de somn este asociată cu inadaptarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale, cu o producţie crescută de glucocorticoizi⁽³⁶⁾, care pot compromite sistemul imunitar⁽³⁷⁾ şi creşte obezitatea abdominală pe termen lung⁽³⁸⁾. O mai bună cunoaştere a interacţiunii dintre perturbarea ritmului circadian şi homeostazia energetică poate contribui la explicarea proceselor patofiziologice fundamentale ale luării în greutate, deschizând calea către abordări terapeutice noi.

Ambientul poluat şi schimbările climatice

Combinaţiile de factori de mediu cu risc obezogen sunt: localizarea locuinţelor într-un mediul poluat, zgomotul şi traficul aglomerat, excesul de radiaţii, lipsa spaţiilor verzi, precum şi factorii sociodemografici de cartier. Valorile IMC au fost mai mari în cartierele cu venituri reduse, la persoanele cu un cost mediu mai mic al locuinţelor, proporţii mai mici de gospodării cu o singură persoană, în zone cu un număr redus de facilităţi alimentare sănătoase şi planificare urbană incorectă.

Încălzirea globală reprezintă o cunoscută provocare pentru sănătatea publică, iar influenţe bidirecţionale în ceea ce priveşte adipozitatea şi încălzirea globală au fost stabilite⁽³⁹⁾. Transportul, construcţiile, producţia urbană, locuinţele, modificările în silvicultură şi agricultură, împreună cu creşterea populaţiei mondiale şi ratele semnificative de obezitate pot fi considerate drept contribuţii principale la emisiile de carbon. Odată cu creşterea temperaturii atmosferice, se poate anticipa o termogeneză mai puţin adaptivă la persoanele cu obezitate, care pot fi simultan mai puţin active din punct de vedere fizic, în timp ce îşi măresc amprenta de carbon. Astfel, în ultimele secole, influenţele mediului, cum ar fi creşterea temperaturii ambiante în legătură cu schimbările climatice şi încălzirea globală, împreună cu transportul, izolarea termică a clădirilor şi a indivizilor, au redus necesitatea oamenilor de a genera energie prin inducerea termogenezei. Prin urmare, este important să se ia în considerare impactul mediului asupra creşterii ratelor de obezitate pentru a afla mai multe despre modul de abordare a pandemiei de exces de greutate şi, în acelaşi timp, cum să se diminueze consumul de energie, risipa alimentară, emisiile de gaze cu efect de seră, în general, şi amprenta de carbon, în particular. De remarcat că dieta mediteraneeană, caracterizată printr-un consum mic de carne, reduce, conform rapoartelor, emisiile de gaze cu efect de seră cu 72%, utilizarea terenurilor cu 58% şi consumul de energie cu 52%⁽³⁹⁾.

Studiul expozomului se referă la evaluarea, pe tot parcursul vieţii unei persoane, a tuturor expunerilor şi relaţiei acestora cu boala. Acest concept a fost promovat de succesul în cartografierea genomului uman⁽⁴⁰⁾. De menţionat este faptul că expunerea unei persoane începe la concepţie şi în perioada intrauterină, continuând în copilărie şi adolescenţă. Factorii legaţi de locul de muncă, precum şi influenţele din timpul liber şi mediul înconjurător se acumulează în continuare în timpul vieţii adulte, progresând până la senescenţă.

Expozomul va fi cel mai bine descifrat printr-o cunoaştere profundă despre modul în care expunerile alimentare şi de stil de viaţă interacţionează cu caracteristicile genetice, epigenetice şi fiziologice unice ale individului, traducându-se în boală. Dezvoltarea de metode care să surprindă cu exactitate atât mediul extern, cât şi contextul chimic intern al individului este necesară.

Contrar genomului, expozomul este supus unui dinamism şi unei variabilităţi mari, care se desfăşoară pe tot parcursul vieţii individului. Dezvoltarea unor modalităţi precise de determinare care să surprindă întregul spectru de expunere al unei persoane este extrem de solicitantă. Aceste consideraţii sunt deosebit de relevante pentru copiii şi adolescenţii cu obezitate, având în vedere că se aşteaptă ca expunerea crescută să ducă la efecte adverse mai mari decât creşterea în greutate doar în timpul vârstei adulte⁽⁴²⁾. Mai mult, conceptul de epigenetică cuprinde studiul modificărilor organismului cauzate de alterări în expresia genică, în loc de modificări ale codului genetic în sine⁽⁴³⁾.

Siturile epigenetice pot fi afectate de poluarea aerului, poluanţii organici, expunerea la benzen, metale şi radiaţii electromagnetice. Alţi factori potenţiali de stres din mediu includ compuşi chimici şi xenobiotici prezenţi în atmosferă sau în apă.

Instrumentele utile pentru analiza expozomului ar trebui să se bazeze pe dezvoltarea biomarkerilor care surprind efectul expunerii, susceptibilitatea la expunere şi progresia bolii, pe integrarea biologiei sistemelor cu datele de mediu de mare volum şi, respectiv, acumularea de noi date pentru analiza relaţiilor dintre efectele expunerii şi alţi factori obezogeni.

Inteligenţa artificială va remodela medicina, fiind deja aplicată într-un număr din ce în ce mai mare de domenii medicale. Progresele în analiza datelor, descifrările de imagine, sursele de date nonimagine, formulările neconvenţionale ale problemelor, algoritmii sofisticaţi şi colaborările dintre inteligenţa artificială şi om vor reduce decalajul dintre cercetare şi practica clinică şi vor face îngrijirea sănătăţii mai accesibilă, eficientă şi precisă pentru pacienţi din întreaga lume⁽⁴⁴⁾.

Având în vedere problema importantă de sănătate publică generată de creşterea incidenţei bolilor cronice, printre care şi obezitatea, susţinem integrarea elementelor care constituie expozomul pentru înţelegerea mai bună a mecanismelor subiacente şi descoperirea de noi strategii preventive şi terapeutice.

Originile excesului de greutate au rădăcini într-o reţea biologică extrem de complicată, plasată într-o organizaţie societală şi de mediu la fel de intricate (figura 1), care trebuie să fie luate în considerare cu atenţie. Microbiomul intestinal, ritmurile circadiene şi infectobezitatea reprezintă etiologii alternative.
 

Concluzii

Modelul simplu al echilibrului energetic al obezităţii a fost depăşit de dovezi epidemiologice, biologice, psihologice şi socioeconomice, legate de expozom. Este necesară o modelare integrată şi pluridisciplinară a obezităţii, pentru a stabili intervenţiile eficiente destinate tratamentului său şi, de asemenea, prevenirii.

Cercetarea multidisciplinară trebuie să analizeze complexităţile acestor etiologii alternative şi să dezvolte strategii pentru a respinge o patologie multifactorială şi plurietiologică, prin prioritizarea evaluării cauzelor de bază şi riscului de grup. Practic, o înţelegere cuprinzătoare a factorilor cauzali ai obezităţii ar putea oferi abordări de management mai eficiente.  

 

Autor pentru corespondenţă: Monica Tarcea E-mail: monica.tarcea@umfst.ro

Conflict of interests: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.