Din aceeași categorie

Ginecologia.ro

Valoarea ecografiei transvaginale în diagnosticul polipilor endometriali

Ginecologia.ro

Evaluarea velocimetrică a fibroamelor uterine - indicator pentru evoluţia ulterioară

Ginecologia.ro

Introducere

Tulburările din spectrul autist (TSA) reprezintă un grup eterogen de anomalii ale neurodezvoltării caracterizate printr-un comportament anormal, dificultăţi sociale, de comunicare şi de construcţie a unor relaţii interumane, precum şi de interese restrânse şi repetitive într-o anumită arie de activitate⁽¹⁾. Copiii prezintă, de asemenea, dificultăţi de adaptare senzorială, întârzieri de limbaj, probleme de stimă de sine şi încredere.

În această categorie largă sunt incluse autismul tipic, sindromul Asperger şi autismul atipic - care reprezintă o tulburare pervazivă nespecifică de neurodezvoltare⁽²⁾.

TSA au devenit o provocare constantă şi majoră pentru clinicieni, pentru specialiştii psihiatri şi pediatri, având un impact puternic asupra persoanelor afectate, dar mai ales asupra familiilor lor. Presiunea a devenit mai acută, deoarece lipsesc multe dintre informaţiile ştiinţifice despre această tulburare, precum datele epidemiologice reale (afecţiunea fiind adeseori supradiagnosticată), etiologia ei şi istoria sa naturală.

Autismul este o tulburare de dezvoltare de origine neurobiologică şi reprezintă cea mai severă tulburare neuropsihiatrică a copilăriei.

Aceste tulburări prezintă o largă varietate de manifestări clinice, considerate a fi rezultatul unor disfuncţionalităţi de dezvoltare multifactoriale ale sistemului nervos central sau cu origini cel mai probabil poligenice. Provocarea majoră în cercetarea etiologiei autismului este interacţiunea complexă dintre mai mulţi factori (de mediu, genetici, sociali) şi efectul lor insuficient înţeles asupra funcţionării şi dezvoltării creierului unui copil autist. Se consideră că factorii de mediu pot interacţiona cu factori genetici pentru a creşte riscul de dezvoltare a TSA. Cauzele specifice sunt însă neclare.

Spectrul simptomelor, complexitatea extremă a dezvoltării acestei afecţiuni şi a altor probleme asociate cu TSA nu înseamnă neapărat o singură etiologie.

Cauzele genetice

Factorii genetici joacă cel mai important rol în etiologia tulburărilor din spectrul autismului, riscul de boală fiind semnificativ crescut la rudele de gradul întâi (fraţi, copii) şi la gemenii identici⁽³⁾. Peste 3000 de gene şi multe mii de variante de gene au fost identificate până în prezent şi pot fi asociate cu TSA⁽⁴⁾. Rolul factorilor ereditari implicaţi în dezvoltarea TSA poate fi cel mai mare dintre toate tulburările psihice⁽³⁾. Variabilitatea genetică responsabilă de boală poate fi identificată cu succes în aproximativ 15-20% din cazuri. Acestea sunt în majoritate defecte genetice rare: mutaţii genetice izolate, aberaţii cromozomiale şi microaberaţii.

Factorii de mediu

Studiile largi efectuate în centre de cercetare epidemiologică în ultimii 40 de ani sugerează că etiologia relevantă poate fi în perioada ante- şi peripartum sau în copilăria timpurie şi este multifactorială. Cei mai mulţi dintre factorii de risc acţionează sinergic pentru a produce fenotipul autist⁽⁵⁾. Identificarea factorilor de mediu este de o mare importanţă pentru prevenirea acestor tulburări, întrucât asupra acestor factori se poate interveni activ.

Prevalenţa globală în 2010 a TSA a fost estimată la 1/132 de persoane, reprezentând mai mult de 7,7 milioane de indivizi la nivel mondial⁽⁶⁾, faţă de 0,05% în 1970. Prevalenţa este de 4 ori mai mare la băieţi decât la fete şi apare în aceeaşi măsură în familii aparţinând tuturor culturilor, claselor şi condiţiilor sociale, indiferent de nivelul de instruire al părinţilor.

O metaanaliză recentă a centralizat 60 de studii, care au analizat asocierea dintre factorii antenatali, perinatali, neonatali şi autism⁽⁷⁾.

Fumatul în timpul sarcinii are numeroase implicaţii materno-fetale cunoscute, precum greutatea mică la naştere sau abruptio placentae⁽⁸⁾, însă foarte puţin cunoscut şi diseminat este faptul că fumatul este de asemenea un factor de risc pentru mai multe tulburări de neurodezvoltare, deficit de atenţie, tulburări de comportament sau comportament antisocial⁽⁹⁾.

O metaanaliză recentă, din 2015⁽¹⁰⁾, care a analizat relaţia dintre fumatul activ al gravidei în timpul sarcinii şi autismul la copii în America de Nord, bazată pe 15 studii de observaţie, nu a sugerat o asociere semnificativă, însă a emis o serie de ipoteze de asocieri plauzibile. În primul rând, nicotina, din punct de vedere biochimic, are, cel mai probabil, efecte negative asupra dezvoltării cerebrale fetale, alături de celelalte mii de ingrediente ale fumului de tutun⁽¹¹⁾, prin efectele sale asupra receptorilor nicotinici ai acetilcolinei⁽¹²⁾. O altă ipoteză ar fi aceea că tabagismul matern determină niveluri crescute de testosteron, care ar putea contribui la creşterea riscului de TSA⁽¹³⁾. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a întări această constatare. Rezultatele acestui studiu au fost limitate pentru alte populaţii, cum ar fi gravidele africane sau asiatice, întrucât atât factorii genetici, cât şi cei de mediu variază foarte mult între etnii diferite.
 

Cannell a emis ipoteza ca hipovitaminoza D în timpul sarcinii poate contribui la dezvoltarea autismului în copilăria timpurie⁽¹⁴⁾, însă, ţinând cont că incidenţa deficitului de vitamina D este raportată ca fiind larg răspândită în întreaga lume⁽¹⁵⁾, există totuşi o dezbatere cu privire la incidenţa nu atât de crescută a autismului în rândul copiilor. Nivelurile serice normale de vitamina D ar trebui să fie între 20-30 ng/ml sau mai mare⁽¹⁶⁾, iar cercetări recente în rândul copiilor cu autism au identificat niveluri scăzute de vitamina D⁽¹⁷⁾. Nu este clar dacă acei copii cu TSA se nasc cu niveluri scăzute de vitamină D sau evoluează treptat către această hipovitaminoză în jurul vârstei de 18 luni. În cazul în care copiii cu TSA se nasc cu niveluri mai mici de vitamină D, atunci vitamina D poate fi factorul genetic sau de mediu mult timp căutat ca factor etiologic al acestei tulburări - figura 1⁽¹⁸⁾.

Mecanismul fiziopatologic probabil al autismului a fost descris ca având un debut în timpul vieţii intrauterine, prin reducerea conexiunilor sinaptice deja formate, în timpul dezvoltării cerebrale⁽¹⁹⁾. Reducerea numărului acestor sinapse probabil are loc prin macroautofagie, pe calea AMPK/mTOR (adenozin monofosfat kinază/mammalian target of the rapamycin)⁽²⁰⁾, calea mTOR fiind considerată a fi implicată în autism^(21,22). Vitamina D joacă un rol major în această reacţie biochimică⁽²³⁾, deci hipovitaminoza D conduce implicit la accelerarea reducerii sinapselor neuronale, cu evoluţie subsecventă spre dezvoltarea autismului.

Un alt mecanism descris ca fiind implicat în reducerea numărului conexiunilor sinaptice din perioada neurodezvoltării are ca element comun microglia^(25,26). Dezvoltarea microgliei ca element în cadrul sinapsei neuronale este modulată de serotonină⁽²⁷⁾. Vitamina D activează transcripţia sintezei serotoninei (acţiune asupra genei hidroxilază triptofan 2 - TPH2) în creier şi reprimă transcripţia genei hidroxilază triptofan 1 - TPH1 în ţesuturi în afara barie­rei hemato-encefalice^(28,29). Serotonina este un important neurotransmiţător al creierului, astfel că reducerea concentraţiei sale afectează neurodezvoltarea⁽³⁰⁾, iar la copiii diagnosticaţi cu autism a fost demonstrată tocmai existenţa acestui mecanism - „paradoxul serotoninei”  -, care reprezintă scăderea concentraţiei acesteia la nivel cerebral, cu creşterea la nivel tisular în afara barierei hemato-encefalice. Descoperirile preliminare susţin ipoteza că vitamina D administrată în timpul sarcinii, la doze adecvate, şi suplimentarea la sugari şi copiii mici ar putea reduce incidenţa autismului⁽¹⁹⁾.
 

Studii recente (2016) au încercat să identifice o relaţie între Indicele de Masă Corporală matern din perioada presarcinii şi a sarcinii şi riscul dezvoltării TSA⁽³⁰⁾. Întrucât rata obezităţii în lume aproape s-a dublat între 1980 şi 2008, iar prevalenţa TSA a fost de asemenea în creştere rapidă, este posibil ca „epidemia de obezitate” să joace un rol important în etiologia TSA. Comparând copiii ai căror mame au avut o greutate normală în sarcină, cu copiii născuţi din mame supraponderale şi obeze, s-a constatat că aceştia din urmă au avut un risc cu 28-36% mai mare de dezvoltare a TSA. Subponderabilitatea maternă nu a fost asociată cu un risc crescut al TSA.

Deşi mecanismul fiziopatologic rămâne de elucidat, efectele IMC matern asupra TSA pot fi explicate prin câteva ipoteze. Mecanismele cel mai frecvent menţionate pentru a explica asocierea dintre IMC matern şi TSA sunt inflamatoare. S-a observat că gravidele obeze au avut un nivel mai ridicat al proteinei C-reactive plasmatice comparativ cu cele cu greutate normală⁽³¹⁾, cu creşterea numărului de celulele CD68 + CD14, care au determinat creşterea titrului citokinelor proinflamatoare, precum TNF α, interleukina 6 şi interleukina-1, la nivel placentar^(32,33). Aceşti markeri inflamatori placentari determină reacţii inflamatoare sistemice fetale, cu leziuni cerebrale îndeosebi ale substanţei albe⁽³³⁾.

Concluzii

Autismul este cea mai severă tulburare neuropsihiatrică a copilăriei, de origine neurobiologică, cu etiologie care nu este pe deplin cunoscută, cu toate că în ultimii 40 de ani au fost efectuate numeroase studii aprofundate în vederea identificării factorilor implicaţi, a mecanismelor fiziopatologice şi a efectelor sale. Autismul rămâne în continuare o provocare pentru clinicieni, psihiatri şi pediatri, având un impact puternic asupra persoanelor afectate şi mai ales asupra familiilor acestora.