HLH este dificil de definit din punct de vedere epidemiologic, fiind o afecțiune mai curând subdiagnosticată, din cauza tabloul clinic identic sepsisului. Se apreciază însă că în majoritatea cazurilor (aproximativ 80%) sunt afectați copiii cu vârste mai mici de 6 luni, ceea ce reflectă importanța factorului genetic și a anomaliilor de reglare a răspunsului imun, pe de o parte (deși sunt raportate și cazuri de HLH genetică cu debut la vârste înaintate), precum și posibilitatea ca această entitate patologică să fie insuficient intuită la vârsta de adult, pe de altă parte. Atragem astfel atenția că HLH poate afecta pacienții adulți, secundar unor terapii imunomodulatoare. Mai mult decât atât, HLH poate îmbrăca un tablou clinic dramatic, rapid progresiv către exitus, sau. dimpotrivă, poate aduce reale dificultăți de diagnostic, prin faptul că mimează clinic alte afecțiuni, precum exantemele severe. HLH iatrogenă rămâne printre cele mai slab înțelese forme ale acestei afecțiuni, din cauza incidenței reduse, precum și a dificultăților de diagnostic. Întrucât este o boală cu potențial letal, recunoașterea sa precoce este crucială^(5-14).

HLH – trăsături clinice și paraclinice

Trăsăturile clinice tipice HLH sunt febra persistentă, hepatosplenomegalia asociată cu disfuncție hepatică, limfadenopatie, coagulopatie, citopenii, erupție cutanată și simptome neurologice variabile. Febra persistentă este o caracteristică cardinală a CSS, fiind de obicei de grad înalt (>38,5 °C), prelungită și rezistentă la tratamentul antiinfecțios. Primele simptome sunt nespecifice, putând avea o prezentare clinică acută sau subacută (una-patru săptămâni). În evoluție, CSS aduce afectare multisistemică. Orice aparat și sistem poate fi potențial afectat (tabelul 2 prezintă trăsăsturile clinice care indică diagnosticul de CSS). Fiecare semn și simptom în parte este nespecific. Multe dintre aceste caracteristici sunt observate în sepis, HLH familială sau alte forme de HLH dobândită. Explicația rezidă în mecanismele patologice ale bolilor, care culminează cu sindromul de hiperinflamație (tabelul 3 prezintă relevanța clinică a hipercitokinemiei). În plus, caracteristicile clinice ale CSS pot fi dificil de diferențiat de cele ale unor boli de bază și pot varia de la o boală la alta. Conștientizarea asocierilor bolilor și suspiciunea înaltă de CSS la pacienții cu unele dintre aceste caracteristici sunt esențiale pentru diagnosticul corect. Astfel, deși tabloul clinic este nespecific, constelația semnelor și a simptomelor, alături de datele paraclinice, severitatea lor și escaladarea dramatică a acestora orientează către diagnosticul corect. Un punct-cheie care îndrumă clinicianul către diagnostic, în ciuda faptului că toate semnele și simptomele sunt individual nespecifice, este acela de a le interpreta colectiv și longitudinal^(4,8-10,15).

Astfel, CSS trebuie suspectată la un pacient care prezintă următoarele criterii: febră persistentă, cu durată de peste trei zile, ridicată, care nu cedează la terapia antiinfecțioasă, creşterea nivelului a cel puțin doi markeri inflamatori (citokine, CRP, feritină etc.) și afectarea a cel puțin un organ (hipotensiune care impune vasopresoare, hipoxie sau afectare neurologică). Dintre markerii inflamatori, hiperferitinemia este un element comun tuturor formelor de HLH. Nivelul seric al IL-18 este un element care poate îndruma în ceea ce privește forma HLH: niveluri înalte sunt întâlnite în bolile reumatologice, valorile sunt dramatic crescute în sindromul de activare macrofagică, variabil crescute în HLH asociată infecțiilor, în timp ce în HLH familială prin defecte de citotoxicitate, valorile IL-18 sunt normale. O altă citokină supraexprimată în HLH este interferonul gama. Dozarea nivelului seric al acesteia nu este utilă, întrucât IFN-gama tinde să se concentreze în țesuturi. IFN-gama induce însă supraexprimarea chemokinei CXCL9. Aceasta din urmă se corelează fidel cu nivelul feritinei, AST, LDH și cu numărul neutrofilelor și al trombo­citelor. Astfel, s-a observat că CXCL9 crește în sindromul de activare macrofagică asociat bolilor reumatologice, în HLH asociată infecțiilor, în HLH familială și în unele forme de HLH dobândită, fără a înregistra o dinamică similară în bolile reumatologice active. În plus, CXCL9 este un marker prognostic important şi descreșterea nivelului său ca urmare a instituirii tratamentului pare să se coreleaze fidel cu remisiunea bolii^(4,7,16).

Biomarkeri ai diagnosticului sunt: activarea limfocitelor CD8+, care poate fi documentată prin studii prin flow-citometrie (rezultatele trebuie interpretate cu atenție în cazul unor infecții virale acute, precum EBV; infecția acută EBV este cauză potențială a HLH, dar și a activării limfocitare), nivelul seric crescut al CD25 (subunitatea solubilă alfa a receptorului IL-2), sCD25, exprimat de către limfocitele T activate (acesta servește și ca marker al activității bolii), nivelul seric al citokinelor proinflamatoare, hiperferitinemia, alături de CXCL9, care este crescută în toate formele de HLH^(8-10).

HLH – diagnostic

Diagnosticul de HLH respectă actualmente criteriile formulate în 2004, expuse în tabelul 4. Acestea pot fi consultate la următorul link: ­https://www.mdcalc.com/calc/10089/hscore-reactive-hemophagocytic-syndrome.

Elemente-cheie de diagnostic accesibile clinicianului:

• febră persistentă
• splenomegalie
• hemoglobină scăzută, trombocitopenie și/sau leucopenie (neutropenie, limfopenie)
• probe hepatice alterate (hepatocitoliză, hiperbiliru-
• binemie)
• coagulopatie (fibrinogen scăzut, creșterea INR/TP, a d-dimerilor)
• afectare a SNC
• hiperferitinemie galopantă
• nivel crescut/în creștere al altor markeri inflamatori/de injurie (CRP, LDH).

HLH iatrogenă

HLH iatrogenă a fost raportată în literatură în relație cu nutriția parenterală totală, anticonvulsivante, vaccinuri și inhibitori ai punctelor de control imun. De asemenea, HLH a fost raportată în urma unor proceduri, precum ECMO, hemodializa și dializa peritoneală, precum și asociată statusului posttransplantare (hematologică sau de organe solide)^(17-35).

Diferențierea DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (criterii diagnostic – tabelul 5 https://www.mdcalc.com/calc/10084/regiscar-score-drug-reaction-eosinophilia-systemic-symptoms-dress) de HLH poate fi o reală provocare clinică, dat fiind fenotipul clinic similar. Totodată, mecanismele, deși insuficient definite, pot fi intricate, iar HLH și DRESS pot coexista (peste 20 de cazuri au fost publicate). Medicamentele incriminate în codiagnostic sunt alopurinol, amoxicilină, ceftriaxonă, doxiciclină, ceftazidim, cefpodoximă, penicilină, sulfasalazină, tocilizumab, sirop de tuse japonez, fenobarbital, lamotrigină, fenitoin, vancomicină, teicoplanin, valproat, trimetoprim-sulfametoxazol, darafenib și trametinib. Rata mortalității prin DRESS este mai redusă (5-10%) comparativ cu HLH. Rata raportată a mortalității în DRESS suprapusă peste HLH este de 24%^{(5,8,9,36-41)}.

Dintre rarele cazuri de HLH la medicamentele anticonvulsivante, lamotrigina este frecvent incriminată. Cazurile raportate de HLH la lamotrigină au debutat în primele 24 de zile de la inițierea tratamentului, majoritatea evoluând favorabil după sistarea acesteia. Mecanismele HLH la lamortigină sunt insuficient elucidate, însă numitorul comun îl reprezintă activarea macrofagică profundă. Un review asupra a 17 cazuri de HLH indusă de lamotrigină a arătat că tabloul clinic a fost dominat de febră, citopenii, erupție cutanată și hiperferitinemie. Fenobarbitalul și oxcarbazepina au fost, de asemenea, incriminate în HLH^{(33,34,37,42-45)}.

Diagnosticul de HLH indus de inhibitori ai punctelor de control imun este îngreunat de coexistența altor factori care pot genera sau contribui la HLH (malignitatea) și de tabloul clinic, superpozabil coagulării intravasculare diseminate. Inhibitorii punctelor de control imun, utilizați pentru stimularea mecanismelor imune intrinseci antitumorale, au devenit o linie esențială în terapia cancerului. Aceștia au potențialul să inducă efecte adverse imunologice, iar mecanismele sunt insuficient definite. Literatura aduce date privind cazuri rare de HLH fatală la inhibitorii punctelor de control imun, prin activare imună sistemică. Cazurile au dezvoltat HLH la o medie de 6,7 săptămâni de la inițierea tratamentului. Un studiu care a urmărit evoluția a 131 de cazuri tratate cu inhibitori ai punctelor de control imun pe parcursul a cinci ani a documentat o prevalență a HLH de 2,2%. Din punct de vedere clinic, cazurile au prezentat febră la 10-11 zile de la prima doză de tratament și un cotrigger infecțios. Severitatea bolii a variat în limite largi, de la forme ușoare și rezoluție completă la deces^{(8,9,21-23,27,46)}.

Cazuri de HLH au fost raportate post-vaccinare anti-COVID-19. Acestea au debutat, în medie, la 7,4 zile de la vaccinare. La indivizii cu susceptibilitate mendeliană la infecții micobacteriene au fost raportate cazuri de HLH ca urmare a vaccinării BCG. De asemenea, cazuri rare de HLH postvaccinare antigripală cu virus inactivat și antirujeolică au fost raportate^{(2-3,7, 47-51)}.

Concluzii

Atât diagnosticul, cât și gestionarea HLH secundare, iatrogene, sunt dificile. Se impun creșterea conștientizării privind diagnosticul, cunoaşterea semnelor de alarmă, alături de comunicarea interdisciplinară și elaborarea de registre naționale și internaționale de boală, ca instrumente de învățare și cunoaștere.   

Autor corespondent Irena Nedelea, e-mail: irennedelea@gmail.com

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.