Rolul mastocitelor și bazofilelor în inflamația din UCS

Mastocitele reprezintă elementul central al cascadei inflamatorii în UCS, fiind localizate strategic în dermul papilar și profund, în special în vecinătatea vaselor de sânge și a terminațiilor nervoase. Aceste celule imunitare, complet diferențiate și rezidente tisular, pot fi activate prin multiple mecanisme – clasice (alergice, prin legarea IgE la receptorul de înaltă afinitate FcεRI) sau neclasice (prin autoanticorpi, alarmină epitelială, complement, neuropeptide sau stres oxidativ)⁽³⁾.

Odată activate, mastocitele eliberează rapid o gamă variată de mediatori proinflamatori.

• Mediatori preformați: histamină, triptază, chimază, heparină.
• Mediatori neoformați: leucotriene (LTC4, LTD4), prostaglandine (PGD2), PAF.
• Citokine și chemokine: IL-4, IL-5, IL-6, IL-31, TNF-α, CCL2, CCL5.

Histamina este principalul mediator responsabil de prurit, edem și vasodilatație, dar ea nu este singura implicată. Studiile au arătat că triptaza mastocitară, o serin-protează, contribuie la recrutarea eozinofilelor și la remodelarea dermică, iar PGD2 atrage limfocite Th2 și eozinofile.

Bazofilele, deși mai puțin numeroase, au un potențial inflamator semnificativ. Ele exprimă, de asemenea, FcεRI și pot elibera histamină și IL-4, susținând un răspuns imun Th2. În unele forme de UCS, bazofilele devin hiporeactive, iar această hipoactivare poate fi reversibilă sub tratament cu omalizumab – ceea ce le conferă și valoare de biomarker farmacodinamic⁽⁷⁾.

Pe lângă activarea clasică, în UCS există dovezi solide pentru activarea mastocitelor prin mecanisme autoimune (autoanticorpi IgG anti-FcεRIα sau IgE) sau prin receptori nespecifici precum MRGPRX2, care pot fi stimulați de neuropeptide (de exemplu, substanța P) și anumite medicamente (de exemplu, fluorochinolone, vancomicină).

Astfel, mastocitele și bazofilele nu sunt doar „efectori finali”, ci elemente centrale ale unei rețele inflamatorii complexe, responsabile de inițierea, întreținerea și recurența manifestărilor urticariene. Blocarea mediatorilor mastocitari stă la baza tratamentului cu antihistaminice și omalizumab.

Infiltratul inflamator și profilul citokinic

Analizele histopatologice ale leziunilor cutanate din UCS au relevat constant prezența unui infiltrat inflamator dermic superficial, cu localizare predominant perivasculară. Acest infiltrat este compus dintr-o varietate de celule imune, cu predominanța limfocitelor T CD4+, dar și cu participarea eozinofilelor, neutrofilelor, monocitelor și, în unele cazuri, a bazofilelor^(5,7). Inflamația cutanată este prezentă nu doar în zonele afectate vizibil (papule), ci și în pielea aparent normală, ceea ce susține existența unei inflamații „subclinice” continue.

Profilul citokinic în UCS este eterogen și reflectă activarea simultană a mai multor tipuri de răspuns imun:

• Citokine Th2 (IL-4, IL-5, IL-13) – susțin activarea mastocitelor, recrutarea eozinofilelor și amplificarea răspunsului pruriginos.
• Citokine Th1 (IFN-γ, TNF-α) – implicate în perpetuarea inflamației cronice și posibila recrutare de celule mononucleare.
• IL-6 și IL-17 – asociate cu formele severe de urticarie și cu statusul inflamator sistemic.
• IL-31 – citokină pruritogenă produsă de mastocite, eozinofile și limfocite T, corelată cu severitatea pruritului⁽⁸⁾.
• IL-33, TSLP, IL-25 – alarmine epiteliale (a se vedea secțiunea următoare), cu rol crucial în activarea inițială a mastocitelor^(3,9,10).

Mai mult, pacienții cu forme moderat-severe de boală pot prezenta în circulație niveluri crescute de markeri inflamatori precum proteina C reactivă (PCR), proteine de fază acută, factorul de necroză tumorală α (TNF-α) și metaloproteinaze (MMP-9), sugerând o stare de inflamație sistemică.

Un aspect important este că răspunsul inflamator în UCS nu este uniform: unii pacienți prezintă un profil dominat de Th2 și eozinofile, în timp ce alții au un infiltrat mixt sau chiar predominant neutrofilic, cu expresie crescută de IL-8 (CXCL8). Această eterogenitate sugerează existența unor subtipuri endofenotipice, cu implicații directe asupra răspunsului la tratament și a evoluției bolii⁽⁶⁾.

Implicarea alarminelor epiteliale

În ultimii ani, atenția s-a îndreptat tot mai mult asupra alarminelor epiteliale, molecule eliberate de celulele structurale (epiteliale, endoteliale, keratinocite) ca răspuns la leziuni, infecții sau stres oxidativ^(9,10). Trei dintre cele mai importante alarmine implicate în patogeneza urticariei cronice sunt:

• IL-33 (interleukina-33).
• TSLP (limfopoietina stromală timică).
• IL-25 (interleukina-25).

Aceste molecule nu sunt produse de celulele imune clasice, ci de celulele epiteliale și sunt eliberate rapid în microambientul tisular după agresiune, având rolul de a „alerta” sistemul imun înnăscut și adaptativ. În contextul urticariei cronice spontane, ele acționează ca amplificatori majori ai răspunsului inflamator, prin:

• activarea mastocitelor și bazofilelor (fără a necesita prezența IgE);
• inducerea producției de IL-5, IL-13, IL-31;
• stimularea celulelor ILC2 (limfocite înnăscute de tip 2), care susțin inflamația Th2.

IL-33

Este considerată o alarmină-cheie, stocată în nucleul celulelor epiteliale și eliberată după necroza celulară. Se leagă de receptorul ST2 exprimat pe mastocite, bazofile, eozinofile și celule Th2. În urticaria cronică, niveluri crescute de IL-33 au fost detectate atât în ser, cât și în biopsii cutanate lezionale, corelându-se cu severitatea bolii și cu răspunsul slab la antihistaminice^(3,9-11).

TSLP

Are un rol fundamental în inițierea răspunsului alergic de tip Th2. Este produsă în special de keratinocite, iar în pielea pacienților cu UCS a fost detectată în concentrații crescute. TSLP poate activa direct mastocitele, determinând eliberarea de IL-5 și IL-13, contribuind și la recrutarea celulelor dendritice inflamatorii^(3,9,10).

IL-25

Are efecte sinergice cu IL-33 și TSLP în susținerea inflamației de tip Th2. Deși mai puțin studiată în UCS, expresia crescută a IL-25 în epiteliul cutanat susține ipoteza unei activări „dinspre barieră spre imunitatea profundă”. Această paradigmă nouă – în care bariera epitelială devine sursa inițială de „inflamație în absența antigenului” – ar putea explica de ce unii pacienți cu UCS nu răspund la terapiile anti-IgE sau antihistaminice și necesită abordări țintite pe aceste căi alternative^(3,9,10).

Mecanisme autoimune

Una dintre cele mai importante descoperiri recente în patogenia UCS este implicarea autoimunității ca mecanism de activare mastocitară, în absența unui alergen clasic⁽¹²⁾. Această ipoteză este susținută de prezența autoanticorpilor funcționali, a bolilor autoimune asociate (tiroidită autoimună, vitiligo, artrită reumatoidă) și de răspunsul bun la terapii imunomodulatoare (de exemplu, ciclosporină)^(6,13).

Tipul I autoimun (autoalergic)

În această formă, pacienții prezintă auto-IgE îndreptate împotriva unor autoantigene solubile, cum ar fi:

• Tiroperoxidaza (TPO).
• Interleukina 24 (IL-24).
• ADN dublu catenar.
• Stafilococ enterotoxină B.

Aceste auto-IgE se leagă de FcεRI pe mastocite și bazofile, declanșând degranularea printr-un mecanism similar celui din reacțiile alergice clasice. Mecanismul este numit uneori „autoalergie”. Este asociat cu valori serice crescute de IgE total, un răspuns bun la omalizumab și cu o probabilitate mai scăzută de a avea forme severe și refractare.

Tipul IIb autoimun

Această formă este caracterizată prin autoanticorpi IgG (sau mai rar IgM/IgA) îndreptați împotriva:

• receptorului de înaltă afinitate pentru IgE (FcεRIα);
• moleculei de IgE fixate pe celule.

Acești autoanticorpi induc activarea mastocitelor și bazofilelor în mod direct, fără necesitatea prezenței unui antigen. Formele de tip IIb sunt mai severe, cu o durată mai lungă, răspund slab la antihistaminice și chiar la omalizumab, dar pot răspunde la ciclosporină A. Identificarea acestui subtip poate fi realizată prin teste funcționale precum:

• ASST (Autologous Serum Skin Test).
• BAT (Basophil Activation Test).
• BHRA (Basophil Histamine Release Assay).

Pacienții cu autoimunitate de tip IIb prezintă frecvent hiporeactivitate bazofilică, adică o capacitate redusă de eliberare de histamină la stimulare cu anti-IgE – fenomen reversibil sub tratament biologic.

Relevanță clinică

Identificarea tipului de autoimunitate are valoare predictivă pentru răspunsul la tratament. În viitor, markerii autoimuni (IgG anti-FcεRI, IgE anti-TPO) ar putea deveni parte a evaluării de rutină în UCS, în vederea personalizării tratamentului.

Subtipul neutrofilic și autoinflamația în UCS

Deși mastocitele sunt celulele centrale în UCS, o proporție semnificativă de pacienți prezintă un infiltrat dermic bogat în neutrofile, sugerând existența unui subtip „neutrofilic” al bolii. Acest subtip este caracterizat de leziuni mai persistente, uneori dureroase sau cu aspect pseudovasculitic și răspuns slab la antihistaminice⁽⁴⁾.

Caracteristici histopatologice și moleculare:

• infiltrat perivascular dermic cu predominanță de neutrofile și degranulare lizozomală;
• expresie crescută de IL-8 (CXCL8), principalul chemoatractant pentru neutrofile;
• creștere a metaloproteinazelor (MMP-9) și scădere a TIMP-1, ceea ce favorizează degradarea matricei extracelulare;
• activare a receptorului IL-1R și expresie crescută de IL-1β, element definitoriu pentru răspunsurile autoinflamatorii.

Această formă de urticarie este adesea refractară la tratamentele convenționale și are tendința de a fi recurentă sau cronic-persistentă.

Autoinflamația

Autoinflamația este un concept diferit de autoimunitate, reprezentând o activare aberantă a imunității înnăscute, în absența limfocitelor T autoreactive sau a autoanticorpilor. În contextul UCS, au fost observate trăsături similare cu sindroamele periodice ale criopirinei (de exemplu, CAPS sau TRAPS), cum ar fi:

• creșteri intermitente ale CRP și SAA (amiloidul seric A);
• episoade recurente de urticarie și febră;
• răspuns bun la inhibitori IL-1 (în cazuri rare și selecționate).

Studiile genetice sugerează existența unor polimorfisme în genele inflamozomilor (de exemplu, NLRP3) care ar putea predispune la fenotipuri autoinflamatorii ale UCS. Aceste date, deși încă exploratorii, oferă o nouă dimensiune în înțelegerea inflamației din această patologie.

Inflamația sistemică de joasă intensitate și comorbiditățile asociate

UCS nu mai este percepută doar ca o afecțiune limitată la piele, ci este tot mai frecvent recunoscută ca o condiție în care inflamația sistemică de joasă intensitate joacă un rol central în patogeneză și în profilul de comorbidități. Această inflamație persistentă, dar subclinică, este caracterizată prin creșteri ușoare până la moderate ale markerilor inflamatori precum PCR, interleukina-6 (IL-6), D-dimerii, proteina amiloidă serică A (SAA) și factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α), fără semne clinice evidente de infecție sau inflamație acută.

Nivelurile crescute ale acestor markeri nu sunt doar indicatori pasivi ai inflamației, ci pot contribui activ la menținerea și amplificarea statusului inflamator sistemic și pot fi implicați în complicațiile asociate. Un exemplu în acest sens este PCR, care, deși este un marker nespecific, are o valoare predictivă în identificarea pacienților cu forme mai severe de boală, refractari la antihistaminice. De asemenea, IL-6 – cu rol bine definit în patogeneza inflamației sistemice – este adesea crescută la pacienții cu UCS și se corelează cu severitatea simptomelor. Nivelurile crescute de D-dimeri reflectă activarea cascadei coagulării, o componentă importantă a inflamației cronice și a disfuncției endoteliale.

Pe fondul acestui proces inflamator persistent, s-au evidențiat o serie de comorbidități asociate UCS, dintre care cele mai importante sunt:

• afecțiuni autoimune (tiroidite autoimune, lupus eritematos sistemic, artrită reumatoidă);
• tulburări metabolice (sindrom metabolic, dislipidemie, obezitate);
• boli cardiovasculare (hipertensiune, ateroscleroză subclinică);
• tulburări psihice (anxietate, depresie, tulburări de somn).

Relația dintre UCS și aceste comorbidități este bidirecțională. Pe de o parte, inflamația de joasă intensitate din UCS poate contribui la declanșarea sau agravarea bolilor asociate^(6,12,13). Pe de altă parte, prezența comorbidităților poate agrava răspunsul inflamator și poate influența negativ controlul bolii. Astfel, managementul UCS trebuie să includă o evaluare atentă a statusului inflamator și a comorbidităților existente sau potențiale.

Totodată, parametrii hematologici de rutină pot           aduce informații utile: bazopenia, creșterea volumului mediu plachetar (MPV) sau modificări ale raportului neutrofile/limfocite pot indica un status inflamator activ. Studiile au arătat că MPV este mai crescut la pacienții cu UCS comparativ cu subiecții sănătoși, reflectând o activare subclinică a trombocitelor, proces implicat în inflamația sistemică.

De aceea, recunoașterea UCS ca o afecțiune sistemică cu substrat inflamator persistent, dincolo de leziunile cutanate tranzitorii, poate deschide noi direcții terapeutice și poate ghida o abordare multidisciplinară în îngrijirea acestor pacienți.

Factori declanșatori și amplificatori ai inflamației

Deși mecanismele de bază ale inflamației în UCS pot fi endogene, există o serie de factori exogeni sau contextuali care pot declanșa sau amplifica răspunsul inflamator la pacienții predispuși. Acești factori nu sunt cauza unică a bolii, dar pot acționa ca elemente de decompensare în cadrul unei susceptibilități deja existente.

Stresul psihic

Stresul acționează asupra axei hipotalamo-hipofizo-suprarenaliene și asupra sistemului nervos autonom, ducând la eliberarea hormonului de eliberare a corticotropinei (CRH), neuropeptidelor (substanța P, neurokinina A) și a altor molecule pruritogene care activează direct mastocitele prin receptori specifici. CRH induce secreția de IL-6, favorizând o stare proinflamatoare sistemică. De asemenea, stresul accentuează percepția pruritului și poate agrava severitatea simptomelor⁽²⁾.

Infecții cronice

Infecțiile persistente cu Helicobacter pylori, virusul Epstein-Barr (EBV) și citomegalovirus (CMV) au fost asociate cu UCS, în special în formele refractare. Aceste infecții pot induce o activare imunitară nespecifică sau mimetism molecular, contribuind la întreținerea inflamației și, eventual, la generarea de autoanticorpi funcționali. Eradicarea infecțiilor, în special a Helicobacter pylori, a fost corelată cu ameliorarea simptomelor în unele cazuri.

Disbioza intestinală și permeabilitatea crescută

Microbiota intestinală are un rol esențial în echilibrul imun. Alterarea compoziției florei (disbioza) și creșterea permeabilității intestinale pot duce la pătrunderea în circulație a fragmentelor bacteriene și a pseudoalergenilor alimentari (de exemplu, aditivi, conservanți, coloranți), care pot stimula mastocitele și agrava inflamația sistemică. Acest „gut-skin axis” (axa intestin-piele) este o direcție de cercetare emergentă în bolile inflamatorii cronice, inclusiv în UCS.

Pseudoalergenii alimentari

Spre deosebire de alergenii clasici, pseudoalergenii nu induc reacții IgE-mediate, ci determină activarea directă a mastocitelor, în special prin receptorul MRGPRX2. Acești compuși – printre care se numără benzoatul de sodiu, tartrazina sau glutamatul de sodiu – pot agrava boala în formele sensibile, iar eliminarea lor din dietă poate reduce frecvența și severitatea puseurilor.

Implicații terapeutice

Având în vedere complexitatea proceselor inflamatorii din UCS, abordarea terapeutică trebuie să țintească nu doar controlul simptomelor, ci și blocarea căilor inflamatorii implicate în perpetuarea bolii.

Antihistaminicele H1 de generație nouă

Constituie tratamentul de primă linie, conform ghidurilor internaționale (EAACI/GA²LEN/WAO). Se recomandă inițial doza standard, cu posibilitatea creșterii progresive până la de patru ori doza uzuală, în funcție de răspunsul clinic. Aceste medicamente inhibă acțiunea histaminei asupra receptorilor H1, reducând pruritul și edemul.

Omalizumab

Este un anticorp monoclonal anti-IgE aprobat pentru formele moderat-severe de UCS refractare la antihistaminice. Acționează prin neutralizarea IgE circulante și reducerea expresiei receptorului FcεRI pe mastocite și bazofile. Eficacitatea este ridicată în formele autoalergice (tip I), dar există răspuns și în unele cazuri de autoimunitate de tip IIb.

Ciclosporina A

Este indicată ca linie a treia, în special în formele autoimune sau în cele cu activare mastocitară refractară. Inhibă activarea limfocitelor T și scade producția de IL-2 și alți mediatori proinflamatori. Poate fi utilă în combinație cu antihistaminice, dar necesită monitorizare atentă pentru efecte adverse (nefrotoxicitate, hipertensiune).

Terapii emergente

În prezent, se află în diverse faze de testare mai multe terapii țintite, printre care:

• anticorpi monoclonali anti-IL-5 (de exemplu, mepolizumab) – mai ales pentru formele cu eozinofilie;
• anti-IL-33 și blocanți ai receptorului ST2 – promițători în formele cu activare epitelială intensă;
• inhibitori ai TSLP (tezepelumab) – vizați în bolile atopice severe, inclusiv în urticarii refractare^(3,6,9-13).

Alte măsuri

În cazurile cu disbioză documentată sau suspiciune de permeabilitate intestinală crescută, modificarea dietei, probioticele sau tratamentul infecțiilor asociate (H. pylori) pot completa schema terapeutică.

Astfel, înțelegerea mecanismelor inflamatorii implicate în UCS permite o abordare stratificată și individualizată, cu țintirea tratamentului în funcție de fenotipul inflamator și răspunsul anterior la terapie.

Concluzii

UCS este o afecțiune complexă, a cărei înțelegere a evoluat semnificativ în ultimii ani, de la o boală considerată strict cutanată și histaminergică la o patologie sistemică, multifactorială, în care inflamația joacă un rol central.

Dovezile actuale susțin implicarea unui spectru larg de mecanisme inflamatorii, care includ: activarea mastocitelor și bazofilelor prin căi IgE-dependente și independente, rolul central al alarminelor epiteliale (IL-33, TSLP, IL-25), implicarea citokinelor proinflamatorii (IL‑6, IL-17, TNF-α), fenomene de autoimunitate (tip I și IIb) și componente de autoinflamație, în special în formele neutrofilice sau refractare. Toate acestea conturează o imagine de boală eterogenă, cu multiple endotipuri, fiecare având implicații clinice și terapeutice distincte.

Inflamația sistemică de joasă intensitate, asociată frecvent cu comorbidități autoimune, metabolice și psihice, subliniază nevoia de o abordare holistică a pacientului cu UCS, depășind tratamentul simptomatic clasic.

În prezent, ghidurile recomandă o escaladare rațională a tratamentului: de la antihistaminice H1 de generație nouă la doze crescute, la omalizumab și, în cazuri selecționate, ciclosporină A. Pe lângă acestea, dezvoltarea terapiilor biologice țintite pe IL-5, IL-33 sau TSLP deschide perspective promițătoare pentru controlul bolii în formele severe, autoimune sau autoinflamatorii.

În concluzie, UCS trebuie privită prin prisma paradigmei actuale a inflamației cronice sistemice, cu accent pe stratificarea endotipurilor și personalizarea tratamentului. Viitorul aparține unei medicine de precizie, în care identificarea mecanismelor inflamatorii dominante la fiecare pacient va ghida alegerea celei mai eficiente și sigure intervenții terapeutice.

Autor corespondent Radu-Gheorghe Bălan, e-mail: rgh.balan@gmail.com

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.