Din aceeași categorie

Infectio.ro

Infecţii intestinale ale epocii moderne: diareea călătorului, prin lupa microbiologului

Infectio.ro

Norovirusurile – agenţi etiologici majori ai gastroenteritelor acute

Infectio.ro

Mecanisme de rezistenţă a tulpinilor de Mycobacterium tuberculosis

Introducere

Microbiomul intestinal reprezintă totalitatea bacteriilor simbiotice din tractul intestinal, care au rol în păstrarea integrității morfofuncționale a barierei intestinale și contribuie la menținerea stării de sănătate. Rezultatele cercetărilor recente au demonstrat unicitatea microbiomului intestinal și legătura dintre compoziția acestuia și bolile cardiovasculare, diabet, alergii, boli reumatismale, cancere sau chiar unele boli neuropsihice, deschizând perspectiva unei abordări medicale personalizate a bolilor și bolnavilor⁽¹⁾. Virusul imunodeficienței umane induce modificări cantitative și calitative în structura microbiomului intestinal⁽²⁾. Înțelegerea relației dintre virusul imunodeficienței umane și microbiomul intestinal poate contribui la elucidarea imunopatogeniei infecției, la optimizarea răspunsului terapiei antiretrovirale și la realizarea unei terapii imunologice eficiente.

Influența HIV asupra microbiomului intestinal

Microbiomul intestinal (MI) uman conține peste 1000 de specii microbiene reprezentate într-o proporție de echilibru, grupate în patru familii principale: Firmicutes, Bacteroides, Proteobacteria și Actinobacteria⁽³⁾.

Compoziția MI are o importanță esențială pentru menținerea imunității locale și sistemice, fiind influențată de factori multipli (tabelul 1).
 

Infecția naturală cu virusul imunodeficienței umane (HIV) este definită de depleția progresivă a limfocitelor CD4 din sânge, din organele limfoide și din țesuturile mucoase. Particularitățile evolutive ale infecției cu HIV sunt explicate, pe de o parte, de citopatogenitatea virală, iar pe de altă parte, de interacțiunea dintre virus și gazdă, care conduce la perturbarea funcțională a limfocitelor T și la activarea cronică a sistemului imun⁽⁵⁾.

Microbiomul intestinal la persoanele cu HIV a fost caracterizat prin diversitatea enterotipurilor, corelate cu zona geografică, mediul de viață, vârsta, genul și modul de infecție⁽⁶⁾.

Microbiomul intestinal este alterat chiar din primele zile după infecția cu HIV, prin inhibarea florei fecale comune, scăderea numărului de bacterii cu rol protector (Bifidobacterium spp. și Lactobacillus spp.) și creșterea proporției germenilor patogeni oportuniști (P. aeruginosa, C. albicans)⁽⁷⁾. Consecința acestui dezechilibru este activarea imunologică locală, recrutarea fagocitelor în submucoasa intestinală, inflamația intestinală și alterarea integrității barierei intestinale. Severitatea inflamației tractului intestinal poate fi evaluată prin măsurarea calprotectinei în materiile fecale. Calprotectina reprezintă aproape 60% dintre proteinele aflate în citoplasma polimorfonuclearelor neutrofile și este utilizată ca biomarker al inflamației intestinale⁽⁵⁾. Modificarea MI determinată de HIV este urmată și de activarea imunologică sistemică, fiind corelată cu încărcătura populațiilor bacteriene intestinale⁽⁸⁾.

Studiile realizate pe modele animale au demonstrat că virusurile imunodeficienței, atât cele simiene, cât și cele umane, diseminează la nivelul mucoaselor în timpul primoinfecției și determină depleția masivă a populației limfocitare LT-CD4, atât prin mecanism citopatic direct, cât și prin mecanism imun celular mediat de LT-CD8⁽⁹⁾. Pierderea LT-CD4 din rezervorul mucoasei gastrointestinale este mai rapidă și mai intensă decât în sângele periferic⁽¹⁰⁾.

Relația dintre microbiomul intestinal și evoluția infecției cu HIV

Răspunsul imun adaptativ al gazdei scade replicarea HIV, fără să reușească supresia completă, explicând continuarea depleției LT-CD4 în etapa cronică. Ritmul pierderii LT-CD4 după etapa de primoinfecție depinde de nivelul viremiei HIV și de intensitatea activării imune cronice, realizată prin activarea policlonală a limfocitelor B, creșterea turnoverului LT-CD4 și CD8, creșterea expresiei moleculelor de suprafață specifice activării celulare, creșterea nivelului chemochinelor și citokinelor proinflamatorii. Modificarea MI și inflamația intestinală persistă în toate etapele infecției cu HIV, crescând translocația bacteriană intestinală, favorizată de alterarea integrității epiteliului intestinal, prin pierderea joncțiunilor strânse și creșterea apoptozei enterocitelor^(5,6).

Translocația bacteriană este definită de trecerea microflorei intestinale prin bariera epiteliului intestinal. La persoanele sănătoase, acest eveniment este limitat datorită fagocitozei microbilor la nivelul laminei propria și al ganglionilor mezenterici. La persoanele infectate cu HIV, mecanismele de apărare intestinală sunt ineficiente și bacteriile translocate ajung în circulație. Markerii-surogat pentru evaluarea translocației sunt lipopolizaharidul din peretele bacililor Gram negativi (LPS), receptorii solubili CD14 (sCD14) și anticorpii circulanți antiendotoxină (EndoCAb)⁽⁵⁾. Nivelul acestor markeri este mai crescut la persoanele infectate cu HIV față de martori neinfectați⁽¹¹⁾. Creșterea LPS în primoinfecție este un indicator prognostic pentru progresia către sindromul de imunodeficiență dobândită (SIDA). Nivelul LPS scade după terapia antiretrovirală, dar se menține la valori mai ridicate decât la persoanele sănătoase⁽¹²⁾.

La pacienții cu terapie antiretrovirală (TARV), microflora translocată în circulație variază în funcție de gradul de reconstrucție imună. Un studiu longitudinal a demonstrat că răspunsul imunologic scăzut după TARV la pacienții cu răspuns virusologic (CD4<200/mm³ și ARN-HIV<50 c/ml) se corelează cu translocația bacteriană crescută pentru Enterobacteraceae, scăderea populației intestinale de Lactobacillus spp. și activarea imunologică concomitent cu depleția limfocitelor T⁽¹³⁾. Rezultatele acestui studiu sugerează că refacerea simbiozei MI la pacienții cu HIV ar putea îmbunătăți răspunsul la TARV prin reducerea activării cronice imune.

Translocația bacteriană și comorbiditățile cronice

Persistența translocației bacteriene la pacienții cu supresie virală completă după TARV contribuie la inflamația cronică și îmbătrânirea precoce, crescând riscul bolilor degenerative cardiovasculare, osteoarticulare și riscul disfuncțiilor neurocognitive, al fibrozei hepatice etc.

Nivelul plasmatic al LPS se corelează cu severitatea disfuncțiilor neurocognitive asociate HIV^(14,15), dar și cu comorbiditățile cardiovasculare. Studiile experimentale au dovedit că, în toate stadiile infecției cu HIV, LPS se corelează cu markerii coagulării (D-dimer, complexul trombin-antitrombină), cu leziunile histologice cardiovasculare și cu microangiopatia trombotică renală⁽¹⁶⁾.

Ficatul are rolul esențial pentru detoxificarea LPS din circulație, prin interacțiunea cu receptorii CD14 de pe suprafața celulelor Kupffer. Creșterea LPS la persoanele cu HIV contribuie la accelerarea fibrozei hepatice, mai ales în cazul asocierii virusurilor hepatice B și C. Coinfecția HIV-VHB se asociază cu fibroză mai accelerată decât monoinfecția VHB, corelată cu nivelul sCD14⁽¹⁷⁾. Coinfecția HIV-VHC scade șansa de răspuns virusologic susținut la tratamentul cu PegInterferon și ribavirină, în corelație cu creșterea nivelului sCD14⁽¹⁸⁾.

Implicațiile microbiomului intestinal în terapia pacienților cu HIV

Cunoștințele despre MI ar putea fi aplicate pentru terapia pacienților cu HIV prin strategii de modificare a microbiomului și prin individualizarea TARV în funcție de modificările microbiomului.

Antibioticele și probioticele au fost experimentate în scopul restaurării simbiozei MI. Antibioticele orale neresorbabile cu spectru larg par cele mai adecvate. Dintre acestea, rifaximina a fost utilizată timp de patru săptămâni într-un trial clinic randomizat, la persoane cu HIV și supresie virusologică. Rezultatele au fost neconvingătoare, din cauza influenței modeste asupra translocației bacteriene și a eficienței scăzute asupra răspunsului imunologic. În plus, administrarea prelungită a antibioticelor expune la riscuri legate de dezvoltarea rezistenței microbiene, tulburări metabolice și leziuni ale barierei gastrointestinale⁽¹⁹⁾.

Beneficiile utilizării probioticelor prin inhibarea citokinelor proinflamatorii și stimularea imunității locale la nivelul mucoasei intestinale au fost dovedite în boala intestinului iritabil⁽⁴⁾ și în studii experimentale⁽²⁰⁾. Un studiu din Tanzania la pacienți care primeau TARV și au consumat iaurt timp de trei ani a evidențiat creșterea LCD4, dar aceste rezultate nu sunt concludente⁽²¹⁾.

Strategia de întărire a barierei enterocitare se bazează pe rolul imunomodulator al IL-22 și IL-17 pentru homeostazia enterocitelor. Scăderea acestor citokine se corelează cu disfuncția imună. Trialurile clinice cu terapie biologică au obținut restabilirea homeostaziei limfocitare după administrarea rhIL-7⁽²³⁾.

Rezultate promițătoare pentru scăderea endotoxemiei și a inflamației la pacienți cu HIV au fost observate după administrare orală de carbonat de sevelamer⁽²⁴⁾.

Analiza comparativă a markerilor de translocație și inflamație la pacienți cu HIV fără TARV, la pacienți cu răspuns virusologic după diferite combinații terapeutice și la persoane fără HIV au dovedit că TARV se asociază cu creșterea translocației bacteriene, inflamației și leziunilor endoteliale. Regimurile terapeutice bazate pe inhibitori de protează au cel mai mare impact asupra modificării acestor indicatori, dar și asupra alterării biodiversității microbiene⁽²⁵⁾. Combinațiile cu inhibitori de integrază conservă cel mai bine diversitatea MI, fiind preferate de majoritatea ghidurilor terapeutice pentru inițierea TARV.

Concluzii

Disfuncția imunologică și structurală a mucoasei gastrointestinale în infecția cu HIV apare în cursul fazei acute și continuă în stadiul cronic, favorizând translocația bacteriană. Translocația bacteriană se corelează cu evoluția clinică, cu eșecul imunologic la terapia antiretrovirală și cu debutul precoce al comorbidităților non-SIDA. Medicația antiretrovirală alterează variabil microbiomul intestinal. Regimurile cu inhibitori de protează au cel mai mare impact asupra inflamației, translocației bacteriene și leziunilor intestinale. Biodiversitatea intestinală este influențată cel mai mult după utilizarea inhibitorilor de protează și cel mai puțin după inhibitorii de integrază. Menținerea homeostaziei microbiomului intestinal este un obiectiv pentru îngrijirea persoanelor infectate cu HIV, care impune intervenții terapeutice individualizate.

Conflict of interests: The author declares no conflict of interests.