Din aceeași categorie
Introducere
Medicamentele inhibitoare ale enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) reprezintă o clasă terapeutică utilizată de peste 30 de ani în practica clinică, fiind medicația cel mai frecvent utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale(1). În 2007, IECA au constituit cea mai prescrisă clasă terapeutică dintre toate categoriile, cu 158 de milioane de prescripții medicale raportate în SUA și cu o creștere de 15% comparativ cu intervalul de cinci ani precedent(2). Beneficiile terapeutice atribuite acestei clase sunt reducerea riscurilor cardiovasculare, a morbidității și mortalității determinate de insuficiența cardiacă, boala coronariană ischemică, hipertensiunea arterială, nefropatia diabetică, în special după infarctul miocardic și accidentele vasculare cerebrale. Studiile care au comparat IECA cu antagoniștii receptorilor de angiotensină (ARB) au arătat că IECA rămân medicația de elecție în insuficiența cardiacă, iar ARB nu și-au demonstrat superioritatea față de acestea(3). Pe lângă efectele benefice, IECA produc și efecte nedorite, cele mai frecvente fiind: tuse cronică, angioedem, hiperpotasemie, hipotensiune, depresie medulară, rareori insuficiență hepatică. Cele mai cunoscute reacții nedorite induse de IECA sunt tusea și angioedemul, atribuite mecanismelor de intoleranță. Se menționează că aproximativ 19% dintre pacienții tratați cu IECA întrerup tratamentul din cauza efectelor nedorite(4). Angioedemul este manifestarea cea mai severă a intoleranței față de IECA, fiind o patologie în creștere, care poate avea evoluție severă și risc de deces prin asfixie. Incidența raportată este cuprinsă între 0,1% și 2,2% dintre pacienții tratați cu IECA, fiind mai mare la femei și la populația afro-americană(5). Ca urmare a numărului mare de pacienți tratați cu IECA, angioedemul indus de această terapie reprezintă cea mai frecventă cauză de angioedem la adulții care se prezintă la camera de gardă și în spital, aproximativ 30-40% dintre cazuri. Deși cazurile fatale sunt foarte rare, problemele pe care le ridică angioedemul în practica medicală sunt serioase, în special din perspectiva diagnosticului precoce, a stabilirii cauzei, a tratamentului imediat și a profilaxiei recidivelor. Angioedemul neasociat cu urticaria este considerat în prezent o patologie distinctă, cu mecanisme patogenice, manifestări clinice și tratamente diferite de cele ale urticariei(6). Articolul de față își propune o trecere în revistă a aspectelor patogenice, clinice și terapeutice relevante privind mecanismele prin care sunt induse reacțiile de intoleranță la IECA, în special angioedemul.
Mecanisme de acțiune ale IECA
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei intervin în metabolizarea substanțelor care fac parte din sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAA), care intervine în reglarea presiunii vasculare sistemice și a debitului renal. Renina este produsă la nivelul rinichiului atunci când scade perfuzia renală, și convertește angiotensinogenul, produs de ficat, în angiotensină I. Aceasta are un efect slab vasoconstrictor și este metabolizată la nivel pulmonar de enzima de conversie a angiotensinei (ECA), rezultând angiotensina II, cu efecte vasoconstrictoare puternice. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei intervin atât în cascada sistemului RAA, cât și în degradarea bradikininei (BK) – un nonapeptid vasoactiv. Precursorul kininogen este clivat de kalikreină la forme active de BK, cu timp de înjumătățire scurt, fiind supuse degradării tisulare primare de către enzimele ECA, endopeptidaza neutră (NEP), aminopeptidaza P (APP) și, secundar, de către dipeptidil-peptidaza IV (DPPIV)(7). IECA prelungesc durata de viață a BK, care produce efecte prin stimularea receptorilor BK2. BK este un puternic mediator local al vasodilatației și permeabilității vasculare, inițial la nivelul venulelor postcapilare. Efectele BK sunt: antihipertensive, antitrombogenice, antiproliferative și antifibrogenice. De asemenea, BK participă în procesele inflamatoare din astm, rinită și anafilaxie și este mediatorul angioedemului ereditar (HAE) și dobândit (AAE) prin deficit de C1-inhibitor esterază. Pacienții cu HAE și cei cu AE indus de IECA au activitate serică crescută a BK în timpul atacului(8). BK este rapid metabolizată de peptidaze tisulare și serice, iar afectarea acestui metabolism este cauza principală a angioedemului indus de IECA. Enzimele principale sunt ECA, APP și NEP, iar cele secundare sunt DPPIV și kininaza I. Perturbarea funcțională a enzimelor secundare în metabolizarea BK poate contribui la scăderea suplimentară a metabolizării BK, pe lângă IECA.
Tusea indusă de IECA
Tusea apărută sau agravată de IECA este considerată o reacție nedorită relativ frecventă și în general subestimată în practica clinică. Este seacă, persistentă, însoțită uneori de senzația de prurit sau gâdilătură la nivelul orofaringelui și nu depinde de doză. A fost raportată o incidență de 11,48%, dar de multe ori tusea este subestimată sau atribuită altor cauze(10). Tusea apare, în general, după prima lună de tratament, dar poate apărea și după mai multe luni, ceea ce face dificilă relația cauzală cu IECA. Chiar dacă se pot asocia și alte cauze de tuse, cum sunt astm sau BPOC, în cazul pacienților tratați cu IECA se recomandă ca primă atitudine oprirea acestei medicații și completarea ulterioară a investigațiilor, dacă persistă tusea.
Factori de risc pentru angioedemul indus de IECA
Pacienții care continuă tratamentul cu IECA au risc de peste 10 ori mai mare de recurență a angioedemului, comparativ cu cei care întrerup imediat medicația(11). S-a dovedit că populația de origine afro-americană are un risc crescut de angioedem indus de IECA și, de asemenea, are o incidență crescută a formelor mai severe, cu risc de deces(12). Alți factori de risc pentru angioedemul indus de IECA sunt: sexul feminin, vârsta peste 65 de ani, fumatul, comedicația, în special din clasa antiinflamatoarelor nesteroidiene, și traumatisme sau intervenții recente. S-a dovedit că unele evenimente, cum sunt traumatisme faciale, intubații, manevre anestezice, cateterisme cardiace sau alte proceduri medicale efectuate cu 48 de ore înainte, pot crește semnificativ riscul de angioedem la pacienții tratați cu IECA(13).
Caracteristici clinice ale angioedemului indus de IECA
Angioedemul indus de IECA apare în special la nivelul feței (85%) și al limbii (40%), cu manifestări digestive mult mai rare decât în angioedemul ereditar, în general dureri abdominale, greață, vărsături, diaree, excepțional ascita. Afectarea laringiană a fost raportată în 10% dintre cazuri și poate duce la asfixie și deces, dar cazurile fatale sunt foarte rare. Intoleranța la IECA reprezintă 30% dintre cazurile de angioedem care se prezintă la departamentele de urgență, 11% dintre acestea fiind internate în terapie intensivă, dintre care 16% necesită suport ventilator(14). În general, angioedemul nu este însoțit de urticarie. Dificultatea principală a diagnosticului constă în lipsa unui pattern de timp caracteristic, respectiv variabilitatea foarte mare a intervalului dintre administarea IECA și apariția angioedemului. S-a dovedit că pacienții tratați cu IECA pot avea angioedem după prima zi sau după 8-10 ani de tratament, intervalul mediu fiind 10,2 luni de la inițierea tratamentului(15). Un alt element de confuzie este posibilitatea recurenței angioedemului și după oprirea IECA, în cazuri rare, fie din cauza coexistenței altor factori, fie prin mecanisme neclare de perpetuare. Diagnosticul angioedemului indus de IECA este clinic, nu există teste cutanate sau sangvine de confirmare a acestuia. Consultul și evaluarea alergologică sunt totuși indicate în cazurile neclare, care persistă după întreruperea IECA, la pacienții cu polimedicație, care asociază urticarie sau alte cauze posibile de angioedem.
Diagnosticul diferențial al angioedemului indus de IECA se face cu alte forme de angioedem neînsoțit de urticarie. Acestea sunt boli rare, clasificate în trei forme ereditare și trei forme dobândite: angioedemul ereditar (cu debut la copil sau adultul tânăr, în general cu istoric familial și tablou clinic mai sever), angioedemul dobândit idiopatic histaminergic sau nonhistaminergic și angioedemul prin deficit dobândit de C1-inhibitor esterază(16).
Recomandări terapeutice
Abordarea terapeutică a pacienților tratați cu IECA și care au angioedem implică în primul rând oprirea imediată a acestei medicații. Înlocuirea cu antagoniști ai receptorilor de angiotensină II implică un risc relativ mic de recurență a angioedemului, de aproximativ 10%, conform unui studiu publicat în 2008, dar pacienții trebuie avertizați asupra acestui risc(17). Este important de subliniat faptul că intoleranța la IECA este un efect de clasă, prin urmare trebuie oprite toate preparatele care conțin orice moleculă din această familie, singură sau în combinații, inclusiv cele administrate în urgență, pentru scăderea rapidă a tensiunii arteriale (de exemplu, captopril). Terapia standard cu adrenalină, corticosteroizi și antihistaminice, utilizată în general în formele de angioedem alergic, este considerată ineficientă. S-a dovedit că glucocorticoizii induc expresia ECA și, prin urmare, pot accelera metabolizarea bradikininei, ceea ce explică un posibil beneficiu clinic. Recomandările cele mai recente privind tratamentul angioedemului indus de IECA susțin ca terapie de primă alegere, în special în formele cu risc de edem laringian, administrarea subcutanată de icatibant – un antagonist selectiv al receptorilor de bradikinină B2(18). Acesta a fost inițial indicat și utilizat în profilaxia și tratamentul angioedemului ereditar, fiind printre opțiunile terapeutice moderne ale acestei boli. Alternativ se pot utiliza acidul tranexamic și concentrate de C1-inhibitor (disponibil și la noi în țară), dar acestea nu sunt susținute de studii controlate placebo pentru această indicație.
Concluzii
Reacțiile induse de IECA prin mecanisme de intoleranță, în special angioedemul recurent, reprezintă o patologie cu frecvență în creștere, având în vedere larga utilizare a acestei clase terapeutice. Riscurile pe care le implică trebuie cunoscute de toți medicii practicieni și comunicate pacienților, iar diagnosticul angioedemului trebuie stabilit cât mai precoce. Decizia terapeutică ulterioară trebuie să țină cont de forma clinică, factorii de risc individuali și patologia cardiovasculară, dar și de posibilitățile terapeutice în cazul unor forme clinice severe.
