Din aceeași categorie

Ginecologia.ro

Valoarea ecografiei transvaginale în diagnosticul polipilor endometriali

Ginecologia.ro

Evaluarea velocimetrică a fibroamelor uterine - indicator pentru evoluţia ulterioară

Ginecologia.ro

Introducere

Cancerul mamar înglobează tumori cu histologii, agresivitate, răspuns la tratament şi evoluţie diferite^(1,2). Dezvoltarea tumorală este un proces heterogen, ceea ce face dificilă evaluarea relaţiei dintre tumoră şi micromediul tumoral⁽³⁾. Ştiind dacă tumora exprimă un receptor de suprafaţă a permis o intervenţie terapeutică mai precisă şi, prin aceasta, îmbunătăţirea semnificativă a supravieţuirii fără boală. Tumorile care exprimă receptori pentru estrogeni şi progesteron răspund, în general, la terapiile hormonale, în timp ce tumorile HER2+ (care supraexprimă oncogena ERBB2) răspund eficient atunci când se utilizează terapia anti-HER2. Tumorile care nu prezintă expresia tuturor celor trei receptori sunt foarte agresive, neavând în momentul de faţă terapii moleculare ţintite disponibile. Doar 20% din tumorile triplu negative (TNBC) răspund bine la chimioterapia neoadjuvantă, iar pacientele cu boală reziduală după tratament au o supravieţuire semnificativ mai redusă faţă de pacientele cu alte subtipuri moleculare⁽⁴⁾. În ciuda numeroaselor studii clinice efectuate de-a lungul anilor care au utilizat terapia moleculară sau tratamentul chimioterapic, niciun compus medicamentos nu a prezentat încă rezultate promiţătoare pentru tratarea tuturor TNBC⁽⁵⁾. TNBC prezintă caracteristici epidemiologice şi clinicopatologice foarte distincte faţă de celelalte subtipuri. TNBC este asociat cu o incidenţă mai mare a recăderilor, iar din cauza sensibilităţii relative la chimioterapie, prognosticul rămâne rezervat.

Heterogenitatea tumorală

Heterogenitatea tumorii a fost explicată prin mai multe ipoteze, una dintre ele indicând faptul că originea tumorală specifică subtipului rezultă prin transformarea evenimentelor. Subtipurile cancerului de sân TNBC de tip bazal s-au dezvoltat de la progenitori de celule stem subdiferenţiate^(6-7). Pe lângă cele trei tipuri majore de cancer de sân, pe baza profilurilor de exprimare a genelor, TNBC a fost clasificat în continuare în şase subtipuri, basal-like 1(BL-1) şi bazal-like 2 (BL-2), imunomodulator (IM), mezenchimal (M), celule stem mezenchimale (MSL) şi un receptor de androgen luminal⁽⁵⁾. Un studiu efectuat la Universitatea Baylor a clasificat TNBC în patru subtipuri distincte, cu două subtipuri bazate pe reacţia sistemului imunitar imunosupresat (BLIS) sau activat (BLIA)⁽⁸⁾.

Valoarea prognostică a infiltratului limfocitar tumoral (TILS) în subtipul triplu negativ

Multe celule imunitare pot fi, aşadar, găsite fie în interiorul tumorii, în jurul tumorii sau în imediata apropiere a tumorii, şi anume în stomă. Unele vor avea activitate antitumorală, în timp ce altele vor suprima în mod activ răspunsul imun. Natura exactă a celulelor prezente şi localizarea lor specifică în cadrul contextului imun s-au dovedit a fi extrem de puternice în ceea ce priveşte valoarea prognostică a acestor celule în anumite tipuri de cancer⁽⁹⁾. Interesant este faptul că, deşi s-a demonstrat că infiltratul limfocitar tumoral (TILs) se corelează cu răspunsul patologic complet după chimioterapia neoadjuvantă (NAC) în toate cazurile de cancer mamar, o corelaţie semnificativă între prezenţa TILs în momentul diagnosticului şi supravieţuirea globală a fost observată doar la pacientele cu cancer mamar triplu negativ (TNBC) şi HER2+^(10-11).

Într-o cercetare recentă cuprinzând 25 de studii publicate şi 22.964 de pacienţi, Mao Yan şi colegii au putut concluziona că TILs a avut valori prognostice numai în TNBC⁽¹²⁾. Într-un studiu de fază III, Loi S. et al. au constatat că infiltrarea limfocitară crescută a fost asociată cu un prognostic excelent în cazul pacientelor cu TNBC⁽¹³⁾.

Rolul sistemului imun în cadrul răspunsului la chimio-/radioterapie

S-a dovedit că tipurile de cancer de sân, în special basal-like, TNBC şi HER2, infiltrate cu celule imune, sunt asociate în mod constant cu un prognostic mai bun, cu sau fără tratament; cu toate acestea, răspunsul patologic complet (pCR) la chimioterapia neoadjuvantă rămâne cel mai bun factor predictor pentru progresia TNBC⁽¹⁴⁾. Regimurile terapeutice bazate pe taxani şi antracicline au fost asociate cu creşterea pCR⁽¹⁵⁾.

Majoritatea studiilor care au evaluat imunitatea tumorală s-au focalizat pe celulele T citotoxice CD8+, cu activitatea lor citotoxică în eradicarea tumorii⁽¹⁶⁾. Studii recente au indicat faptul că celulele T CD4+, celulele B, macrofagele şi celulele dendritice au o contribuţie importantă la răspunsul imun antitumoral prin secreţia de factori imunostimulatori⁽¹⁷⁾. Perez şi colegii afirmă că celulele Treg FOXP3 sunt reprezentate într-un număr mult mai mare în grupul cu paciente Her2+ faţă de grupul cu paciente Her2- şi că o pondere mai mare a limfocitelor T CD8+ este factor de prognostic pozitiv doar în cazurile în care Her2 este neamplificat, nu şi în cazurile cu Her2 amplificat⁽¹⁸⁾.

Infiltratele imune, găsite în interiorul tumorii înainte de chimioterapie, sunt acum considerate ca fiind cel puţin parţial responsabile de răspunsul observat după chimioterapie, din cauza capacităţii lor de a induce o reacţie imună împotriva celulelor tumorale moarte drept consecinţă a tratamentului. 

Chimioterapia poate, de asemenea, să scadă numărul de Treg şi de celule supresoare mieloide, precum şi inducerea epitopilor de novo, care, odată luaţi şi prezentaţi de sistemul imunitar, ar putea stimula un răspuns imun tumoral specific⁽¹⁹⁾.

Într-un studiu care a evaluat infiltrarea imunitară la 121 de paciente cu cancer de sân în stadiile II sau III înainte şi după primirea NAC, García-Martínez şi colaboratorii au raportat că prezenţa unui număr mare de celule CD3, CD4, CD68 şi CD20 înainte de tratamentul neoadjuvant a fost semnificativ corelată cu pCR după chimioterapie, în timp ce prezenţa CD68 + şi a macrofagelor asociate tumorilor s-a dovedit a fi asociată cu DFS şi OS scăzută, în special pentru pacientele cu tumori reziduale (figura 1)⁽²⁰⁾.
 

Concluzii

Există numeroase studii care au demonstrat o legătură între infiltratul imun, prognostic şi răspunsul la tratament într-o serie de tipuri de carcinoame umane. În ultimii ani s-au înregistrat progrese remarcabile în înţelegerea cancerului de sân TNBC, atât clinic, cât şi molecular. Având în vedere agresivitatea relativă a acestor tumori şi absenţa tratamentelor ţintite, modularea sistemului imunitar este o strategie promiţătoare de tratament.   

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.