Rezultate

Pseudomonas aeruginosa s-a dovedit a fi un agent patogen Gram-negativ, frecvent identificat la pacienții cu FC. Terapia de eradicare necesită o inițiere promptă pentru a preveni colonizarea cronică și consecințele sale negative pe termen lung, precum deteriorarea funcției pulmonare și creșterea riscului de mortalitate precoce. Pentru asigurarea eficacității și inofensivității terapiei de eradicare, au fost recomandate diverse opțiuni, inclusiv administrarea inhalatorie a preparatelor antibacteriene, precum aminoglicozide (tobramicină), polimixine (colistină), fluorochinolone (levofloxacină) și monobactami (aztreonam), combinate cu administrarea orală de macrolide⁽²⁾.

Colistina (polimixina E), un antibiotic bactericid din grupul polimixinelor, a fost aprobat pentru administrare inhalatorie la pacienții cu FC și infecție pulmonară cu Pseudomonas aeruginosa⁽³⁾. Acțiunea polimixinelor asupra bacteriilor depinde de interacțiunea electrostatică dintre antibioticul încărcat pozitiv și gruparea fosfat încărcată negativ a lipidului A, localizat pe membrana externă a bacteriilor Gram-negative. După legare, acesta difuzează prin membrana externă, spațiul periplasmic și interacționează cu membrana citoplasmatică, ceea ce determină destabilizarea membranei externe, formarea de pori, creșterea permeabilității, pierderea conținutului citoplasmatic, urmate de liza celulară⁽¹⁾. Polimixinele prezintă o activitate semnificativă împotriva bacteriilor Gram-negative aerobe, inclusiv majoritatea patogenilor din familia Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Enterobacter spp., Klebsiella spp., Citrobacter spp., Salmonella spp. și Shigella spp.). De asemenea, s-au dovedit eficiente împotriva unor patogeni Gram-negativi nefermentativi frecvent întâlniți, precum Pseudomonas aeruginosa și Acinetobacter baumannii. Bacteriile Gram-negative cu rezistență naturală la polimixine includ Pseudomonas mallei, Morganella morganii, Vibrio cholerae, Serratia marcescens, Proteus spp., Providencia spp., Burkholderia cepacia, Chromobacterium spp., Edwardsiella spp., Legionella spp., Brucella spp. și Campylobacter spp. Polimixinele nu s-a dovedit active împotriva cocilor Gram-negativi (de exemplu, Neisseria spp.), bacteriilor Gram-pozitive și anaerobe, paraziților sau fungilor⁽⁴⁾.

Colistina, administrată sub formă de promedicament – colistimetat de sodiu (CMS) –, pentru a-și produce efectul bactericid necesită să fie convertită prin hidroliză neenzimatică în forma activă. Această conversie s-a dovedit a fi lentă în comparație cu rata de absorbție pulmonară a CMS. Conform unui studiu la pacienții în stare critică care administrau CMS prin nebulizare, numai 1,4% din doza de CMS este transformată în colistină în plămâni, de aceea fiind necesare doze relativ mari de CMS pentru a obține concentrații eficiente de colistină în lichidul bronhoalveolar⁽¹¹⁾.

Studiile preclinice și farmacocinetice au evidențiat diferențe semnificative între administrarea inhalatorie și cea intravenoasă de colistină pentru tratamentul pneumoniei cu Pseudomonas aeruginosa. Administrarea nebulizată de CMS a generat concentrații tisulare pulmonare superioare concentrației minime inhibitorii (MIC), indicând o penetrare eficientă în parenchimul pulmonar, în timp ce colistina nu a fost detectată în țesutul pulmonar după administrarea intravenoasă. Un studiu efectuat la pacienți critici a arătat că inhalarea a 2 milioane UI CMS a determinat concentrații mult mai mari de colistină în lichidul bronhoalveolar comparativ cu plasma (9,53-1137 mg/L versus 0,15-0,73 mg/L)^(5,17). Alte cercetări au confirmat absența colistinei în lavajul bronhoalveolar după administrare intravenoasă repetată, sugerând o distribuție suboptimă la nivel pulmonar⁽⁶⁾.

Administrarea inhalatorie unică de CMS la pacienți cu FC a determinat concentrații extrem de variabile de colistină în spută, dar semnificativ mai mari comparativ cu cele obținute prin administrare intravenoasă⁽¹³⁾. Valoarea medie a concentrației maxime (Cmax) în spută a fost de 6 ± 3,45 mg/L pentru o doză de 2 milioane UI și de 12,8 ± 6,19 mg/L pentru 4 milioane UI, în timp ce după expunerea sistemică nivelul preparatului a rămas neglijabil în ambele cazuri. La administrarea repetată de CMS (2 milioane UI la fiecare 12 ore), s-au raportat concentrații plasmatice foarte reduse de colistină (<0,21 mg/L) și concentrații variabile, dar semnificativ mai mari în spută, cu valori Cmax între 3 și 37 mg/L. Un alt studiu a evidențiat concentrații mai mari și mai puțin variabile de colistină în spută (aproximativ 40 mg/L) după inhalarea unei singure doze inhalatorii de 2 milioane UI CMS. S-a observat că, pentru a menține concentrații adecvate de colistină (aproximativ 4 mg/L) pentru o durată de 12 ore, este necesară utilizarea unui regim de administrare de două ori pe zi⁽¹³⁾.

Astfel, s-a demonstrat superioritatea administrării inhalatorii a colistinei în atingerea unor concentrații terapeutice eficiente la nivelul tractului respirator inferior, în special în contextul infecțiilor persistente cu Pseudomonas aeruginosa la pacienți cu FC.

Rezistența microbiană

Relevanța clinică a rezistenței la antibioticele administrate inhalator încă nu este complet înțeleasă. În cazul pacienților cu FC, formarea biofilmului de către agenții patogeni, inclusiv Pseudomonas aeruginosa,reprezintă un mecanism de rezistență frecvent implicat, care asigură infecția cronică/persistență. Biofilmele creează un micromediu care susține maturarea și protecția bacteriilor și a virusurilor, făcându-le rezistente atât la antibiotice, cât și la mecanismele imunitare ale gazdei. Toleranța biofilmelor se extinde la numeroase procese biologice, iar această toleranță crește pe măsură ce biofilmul se maturizează. Rezistența biofilmelor la agenții antibiotici s-a dovedit a fi complexă și determinată de factori fizici, fiziologici și genetici. Biofilmele, formate din numeroase subcomunități bacteriene, pot prezenta diferite grade de activitate metabolică. Subpopulațiile periferice prezintă o activitate metabolică ridicată, consumând cantități semnificative de oxigen și nutrienți, iar cele din straturile interne manifestă o activitate metabolică mai scăzută sau nulă, ceea ce le face mai tolerante la agenții antimicrobieni și contribuie la persistența sau recurența infecțiilor^(16,18).

Colistina exercită un efect bactericid dependent de concentrație asupra bacteriilor din biofilm, iar în cazul pacienților cu FC sunt necesare concentrații semnificativ mai mari pentru obținerea eficacității terapeutice. Studiile au arătat că inhibarea creșterii celulelor bacteriene din biofilm necesită concentrații de patru ori mai mari decât cele necesare pentru inhibarea celulelor planctonice^(3,13).

Dintre parametrii farmacocinetici/farmacodinamici (PK/PD), raportul aria sub curba concentrației în timp/concentrația minimă inhibitorie (AUC/MIC) s-a corelat cel mai bine cu activitatea colistinei împotriva Pseudomonas aeruginosa în formă planctonică. Cu toate acestea, biofilmul bacterian se reconstituie rapid din celulele reziduale care supraviețuiesc tratamentului cu antibiotice. Din acest motiv s-a propus utilizarea unor parametri specifici biofilmului în evaluarea eficacității antimicrobiene in vivo, precum concentrația minimă inhibitorie a biofilmului (MBIC) și concentrația minimă de eradicare a biofilmului (MBEC)^(3,9,13,14).

Pentru biofilmele mature au fost raportate valori ale MBIC de aproximativ 16 mg/L și ale MBEC de până la 128 mg/L. Având în vedere concentrațiile de colistină în spută după o doză inhalatorie unică de CMS, atingerea MBEC nu este posibilă, în timp ce atingerea MBIC pare fezabilă. Totuși, sunt necesare studii suplimentare care să evalueze efectele administrării repetate a CMS nebulizat în diferite regimuri de dozare pentru a determina dacă pot fi obținute concentrații eficiente în spută împotriva biofilmului bacterian^(7,8,9,14).

O altă strategie terapeutică promițătoare este utilizarea efectului sinergic al terapiei combinate, care s-a dovedit eficientă în controlul infecțiilor asociate biofilmului. Antibioticele sistemice (administrate intravenos sau oral) sunt disponibile pentru tratamentul infecțiilor pulmonare cronice cu Pseudomonas aeruginosa la pacienții cu FC. Azitromicina, un macrolid de a doua generație care inhibă sinteza proteinelor bacteriene prin legarea la subunitatea ribozomală 50S, s-a dovedit eficientă în îmbunătățirea funcției pulmonare și reducerea exacerbărilor pulmonare la pacienții cu FC cu infecție cronică cu Pseudomonas aeruginosa^(3,12).

Macrolidelenu sunt direct active împotriva Pseudomonas aeruginosa. Dovezile recente au arătat că macrolidele pot fi utile în reducerea secreției de factori de virulență de către Pseudomonas aeruginosa, inclusiv formarea biofilmului mucoid. Efectul pleiotrop antiinflamator al macrolidelor ar oferi un beneficiu în cazul infecției cronice. Azitromicina s-a constatat a avea un profil de siguranță bun (deși o doză săptămânală a fost asociată cu mai multe efecte secundare gastrointestinale, ceea ce o face mai puțin acceptabilă pentru terapia pe termen lung). O preocupare s-a dovedit a fi rezistența la macrolide^(12,15). Rezultatele unui studiu clinic amplu, multicentric, randomizat, controlat cu placebo, efectuat pe copii cu FC cu o colonizare inițială a infecției cu Pseudomonas aeruginosa au arătat că adăugarea de azitromicină orală la terapia inhalatorie a scăzut riscul de exacerbare și a fost asociată cu o îmbunătățire a masei corporale a copilului⁽¹⁶⁾.

Tehnica administrării

Pe lângă factorii farmacocinetici ai colistinei, care contribuie semnificativ la variabilitatea răspunsului terapeutic, o atenție deosebită trebuie acordată și factorilor tehnici implicați în administrarea prin nebulizare a medicamentului. Este necesară o abordare multifactorială care să ia în considerare variabile precum tipul de nebulizator utilizat, dimensiunea particulelor de aerosoli generate, poziționarea pacientului în timpul inhalării, severitatea obstrucției căilor respiratorii și alte caracteristici fiziopatologice individuale. Acești factori pot influența semnificativ disponibilitatea medicamentului la nivelul căilor respiratorii distale și eficacitatea clinică⁽²⁾.

Concentrația locală a colistinei active s-a considerat a fi determinată de factori precum eficiența depunerii aerosolului, mecanismele de clearance pulmonar (inclusiv tusea, deglutiția, clearance-ul mucociliar, fagocitoza de către macrofage alveolare și absorbția sistemică), rata de dizolvare și de difuzie, interacțiunile medicament-țesut și proprietățile farmacocinetice ale moleculei. Aceste variabile contribuie semnificativ la incertitudinea privind doza reală administrată și, implicit, asupra eficienței clinice a tratamentului⁽²⁾.

Stabilitatea soluțiilor de CMS pentru administrare inhalatorie s-a dovedit a fi un aspect esențial în asigurarea eficienței și siguranței tratamentului. Studiile au demonstrat o stabilitate excelentă a soluțiilor de CMS, cu o conversie redusă în colistină activă – sub 1%⁽¹³⁾. Osmolaritatea soluției de nebulizare reprezintă un alt parametru fizico-chimic critic în administrarea inhalatorie a CMS, fiind influențată preponderent de tipul soluției. S-au analizat soluții hipotone, izotone și hipertone la o doză de 2 milioane UI CMS administrată pacienților adulți cu FC. După administrare, toate tipurile de soluții au determinat o scădere a FEV₁ (volumul expirator forțat într-o secundă), însă momentul apariției scăderii maxime a variat: cea mai rapidă scădere a fost observată în cazul soluției hipertone, iar cea mai lentă – cu soluția hipotonă. Subiectiv, pacienții cei mai slabi au tolerat soluția hipertonă⁽¹³⁾. Bronhoconstricția indusă de terapia inhalatorie cu colistină a fost atribuită nu doar osmolarității crescute a soluției, ci și proprietăților detergente ale colistinei, care pot induce degranularea mastocitelor într-un mod dependent de doză. Acest efect advers necesită monitorizare atentă, în special la pacienții cu hiperreactivitate bronșică preexistentă⁽¹⁴⁾.

Inhalarea antibioticelor sub formă de pulbere uscată poate prezenta o alternativă atractivă, având mai multe avantaje față de nebulizare, precum un timp de administrare mai scurt, o stabilitate crescută a formulărilor comparativ cu soluțiile necesare pentru nebulizare și absența necesității unei surse de alimentare, ceea ce le face mai simplu de utilizat și mai ușor de transportat⁽²⁾.

Concluzii

Colistina inhalatorie reprezintă o opțiune terapeutică eficientă și sigură în tratamentul infecțiilor pulmonare cu Pseudomonas aeruginosa la copiii cu fibroză chistică, datorită capacității de a atinge concentrații mari în căile respiratorii inferioare, cu absorbție sistemică minimă și risc redus de toxicitate.

Factorii tehnici (tipul de nebulizator, dimensiunea particulelor, diluția soluției, poziția pacientului, severitatea obstrucției bronșice) joacă un rol esențial în disponibilitatea colistinei inhalatorii și trebuie atent controlați pentru a reduce variabilitatea dozei administrate și a maximiza eficiența clinică.

Prezența biofilmului bacterian în infecțiile cronice cu Pseudomonas aeruginosa prezintă o provocare terapeutică majoră, care necesită concentrații mult mai mari de antibiotic pentru eradicare, iar în cazul biofilmelor mature eficiența este limitată.

Terapia combinată, reprezentată de colistină inhalatorie și macrolide (azitromicină) în infecția cu Pseudomonas aeruginosa, poate crește eficacitatea tratamentului printr-un mecanism indirect datorită efectelor antiinflamatoare și antibiofilm.

Sunt necesare cercetări clinice suplimentare și standardizate pentru a defini regimurile de dozare optime, intervalele de administrare și strategiile terapeutice personalizate care să maximizeze eficiența colistinei inhalatorii în infecțiile pulmonare persistente cu Pseudomonas aeruginosa la copiii cu fibroză chistică.

Autor corespondent: Anastasia Caracaș E-mail: anastasia.caracas@usmf.md

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.