Pentru selectarea avansată a surselor bibliografice, au fost aplicate următoarele filtre: articole cu text integral, articole în limba engleză, articole publicate în perioada anilor 2000-2024. După o analiză preliminară a titlurilor, au fost selectate articole originale, editoriale, articole de sinteză narativă, sistematică şi metaanaliză care conțineau informații relevante şi concepte contemporane privind rolul miringoplastiei, timpanoplastiei și osiculoplastiei în managementul chirurgical al pacienților cu OMCS. Adițional, a fost realizată o căutare în listele de referințe bibliografice ale surselor identificate în urma evidențierii unor publicații suplimentare relevante, care nu au fost găsite în timpul căutării inițiale în bazele de date.

Informația din publicațiile incluse în bibliografie a fost acumulată, clasificată, evaluată și sintetizată, evidențiind principalele aspecte ale viziunii contemporane privind procedurile chirurgicale de miringoplastie, timpanoplastie și osiculoplastie în tratamentul chirurgical al pacienților cu OMCS.

În scopul minimizării riscului de erori sistematice (bias) în studiu, am efectuat căutări minuțioase în bazele de date pentru identificarea unui număr semnificativ de publicații relevante pentru scopul studiului, am evaluat numai studiile ce îndeplinesc criteriile de validitate și am utilizat criterii sigure de excludere a articolelor din studiu.

Pentru precizarea unor noțiuni, au fost consultate surse adiționale de informație. Publicaţiile duplicate, articolele care nu au corespuns cu scopul lucrării și care nu au fost accesibile pentru vizualizare integrală au fost excluse din lista publicațiilor generate de motorul de căutare.

Rezultate

După procesarea informației identificate de programul de căutare Google Search și din bazele de date PubMed, Hinari, Springer Link, National Center of Biotechnology Information, MEDLINE, conform criteriilor de căutare, au fost găsite 216 articole ce abordează tematica privind procedurile chirurgicale de miringoplastie, timpanoplastie și osiculoplastie în tratamentul chirurgical al pacienților cu OMCS. După analiza primară a titlurilor, 46 de articole au fost considerate relevante pentru sinteza dată. După trecerea repetată a acestor surse în revistă, au fost selectate 36 de lucrări relevante pentru scopul vizat. În bibliografia finală a lucrării au fost incluse 36 de articole, considerate reprezentative pentru materialele publicate la tema acestui articol de sinteză.

Publicaţiile al căror conținut nu reflecta tema abordată, deși au fost selectate de programul de căutare, precum şi articolele care nu au fost accesibile pentru vizionare liberă și prin baza de date Hinari sau disponibile în biblioteca științifică medicală a Universității de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu” au fost, ulterior, excluse din listă.

Miringoplastia, cunoscută și sub denumirea de „timpanoplastie de tip 1” sau „timpanoplastie fără reconstrucţia lanțului osicular”, este o tehnică operatorie sigură și eficientă, în care procedura reconstructivă se limitează la restabilirea inegrității timpanale. Implicit, în definiție este inclus faptul că lanțul osicular este intact și mobil, iar urechea medie este lipsită de boală^(7-12).

Deși rata de succes pentru miringoplastie poate fi inițial de 93-97%, studiile cu perioade mai lungi de evaluare au demonstrat rate de succes de 70-90%^(9,12). Pentru miringoplastia primară, rata de închidere a fost de 90,6%, iar pentru miringoplastia de revizuire – 84,2%⁽⁹⁾.

Mastoidectomia cu miringoplastie (timpanoplastie de tip 1) nu oferă niciun beneficiu semnificativ statistic în comparație cu miringoplastia simplă în ceea ce privește integrarea grefei și ameliorarea auzului în tratamentul OMCS noncolesteatomatoase. Autorii studiilor nu recomandă adăugarea de rutină a mastoidectomiei în OMCS noncolesteatomatoasă decât dacă există alte indicații convingătoare^(7,13).

Canaloplastia efectuată cu timpanoplastia de tip I contribuie la îndepărtarea proeminențelor osoase, oferă o vizibilitate completă a inelului fibros al MT și are un rezultat funcțional important, sub formă de închidere a decalajului aer-os⁽¹⁴⁾.

Timpanoplastia, implementată de Zollner și Wullstein în 1952, este o procedură chirurgicală efectuată pentru restabilirea integrității MT, cu sau fără reconstrucția lanțului osicular al urechii medii (osiculoplastia). Obiectivele intervenției chirurgicale pentru OMCS sunt eradicarea maladiei, prevenirea contaminării rezultate din expunerea la agenți patogeni, obținerea unei urechi sigure și uscate, cu o MT intactă, creșterea suprafeței vibratorii a MT, cu restaurarea auzului și prevenirea reinfectării^(8,10,15-20).

În conformitate cu clasificarea Wullstein (1956), tipurile de timpanoplastie se disting în funcție de metoda de reconstrucție osiculară și se bazează pe două aspecte: 1) structurile rămase ale urechii medii după eradicarea patologiei și 2) modul în care sunetul este transmis către fereastra ovală^{(11,16,20,21)}.

În prezent, cea mai utilizată clasificare a tipurilor de timpanoplastie este modificarea schemei clasice Wullstein de către Nadol și Schuknecht, în care tipurile de timpanoplastie diferă în funcție de metoda de reconstrucție osiculară:

• Tipul 1 – miringoplastie simplă: urechea medie și auzul sunt normale (figurile 1, 2 și 3).
• Tipul 2 – grefa MT sau MT se află în contact cu nicovala și scărița, implică restabilirea integrității MT și a urechii medii, din cauza micilor defecte ale osișoarelor urechii medii, care contribuie la o hipoacuzie minimă (restabilește funcția mecanismului de pârghie prin plasarea unei grefe între procesul lung al nicovalei și capul scăriței).
• Tipul 3 – miringostapediopexie: grefa MT sau MT se află în contact direct cu suprastructura scăriței (efect de columelă); este divizat în trei subtipuri de reconstrucție: (a) scărița columelă, în care grefa MT este plasată pe capul intact al scăriței; (b) columela minoră, în care propteaua este plasată între grefa MT și capul scăriței; (c) columela majoră, în care propteaua este plasată între grefa MT și baza scăriței.
• Tipul 4 – cavum minor: lanțul osicular lipsește și MT, fiind în contact cu talpa mobilă a scăriței, implică abordul CWD și o grefă ce acoperă numai fereastra rotundă a nișei și deschiderea tubei auditive.
• Tipul 5 – fenestrație: este o procedură de etapa a doua, după eșecul tipului 3 sau 4, în care baza scăriței este îndepărtată, o grefă a timpanului acoperă hipotimpanul și se formează chirurgical o fereastră în canalul semicircular orizontal^{(4,11,16,20,21)}.

Dimensiunea perforației MT a fost clasificată ca mică (<50%), medie (50-75%) sau mare (>75% din suprafața totală a MT)⁽¹⁵⁾.

Scopul timpanoplastiei este ameliorarea auzului prin restabilirea integrității MT și/sau a lanțului osicular al urechii medii și prevenirea otoreei recurente. Orice închidere a decalajului aer-os, care este o măsură eficientă a pierderii auzului de conducere, după intervenția chirurgicală, poate fi considerată o îmbunătățire clinică a auzului, deși o închidere a decalajului aer-os la 10 dB a nivelului de auz este optimă, deoarece auzul normal la nivelul senzorineural este restabilit (pentru pacienții cu hipoacuzie mixtă). La pacienții cu colesteatom, rezultatele auditive sunt mai puțin reușite⁽²²⁾.

În timpanoplastie se folosește de obicei abordul endomeatal, endaural sau postauricular. Decizia de a utiliza o anumită abordare se bazează pe dimensiunea și localizarea perforației MT, anatomia individuală a pacientului și preferința chirurgului. Timpanoplastia este o procedură eficientă, care poate duce la prevenirea infecției în cavitatea timpanică, a otoreei recurente și a colesteatomului, dar și la ameliorarea funcției auditive cu 57-99%. Rezultate optime pot fi obținute prin utilizarea tehnicii chirurgicale adecvate^(5,18).

De la implementarea timpanoplastiei în 1952 de Zoellner și Wullstein, numeroase materiale pentru grefă și metode de plasare au fost descrise pentru a reconstrui MT: pielea, fascia (figura 2), vena, pericondrul, cartilajul (figura 3) și dura mater. Materialul autolog pentru grefare este ușor disponibil, biocompatibil, rentabil, stabil și acceptat de organism fără extrudare. Prin urmare, există o rațiune limitată pentru utilizarea alternativelor artificiale. Grefele autologe sunt de obicei realizate din fascia temporală (figura 2), pericondrul sau cartilajul tragal/concal (figura 3) și țesutul adipos. Dintre acestea, fascia temporală (figura 2), urmată de cartilajul tragal/concal (figura 3) rămân preferate de chirurgi datorită disponibilității, apropierii de locul chirurgical, ușurinței de recoltare și modelare, manipulare și plasare a grefelor, cu rezultate auditive acceptabile. În plus, utilizarea cartilajului oferă o metodă extrem de fiabilă de reconstrucție a MT în cazurile de patologie avansată a urechii medii şi disfuncție a tubei auditive. Grefele de cartilaj sunt superioare comparativ cu grefele din fascia musculară temporală, utilizată uneori în cazurile cu perforații mari sau subtotale. Cu toate acestea, indicațiile pentru utilizarea de rutină a cartilajului rămân controversate, din cauza posibilului efect dăunător asupra auzului postoperatoriu^{(16,17,19,21,23,24,25)}.

De-a lungul anilor, pentru a îmbunătăți rezultatele timpanoplastiei la pacienții cu perforații anterioare/marginale totale sau subtotale, au fost propuse diverse tehnici: de suprapunere (overlay), aplicarea grefei sub perforație (underlay), medio-laterală, scut din cartilaj, palisad din cartilaj, insulă din cartilaj, butterfly din cartilaj, sandwich și utilizarea diferitelor materiale. Fiecare dintre aceste tehnici are avantajele și dezavantajele sale^(5,25,26,27). O tehnică mai recentă este utilizarea lamboului rotat din pielea CAE la pacienții cu perforație totală sau subtotală a MT. Tehnica are multe avantaje: vascularizare mai bună, prevenirea deplasării anterioare a fasciei, vindecare mai rapidă și o rată generală de închidere a perforației de 96%⁽¹⁹⁾.

Actualmente există diverse tehnici de timpanoplastie, două dintre acestea fiind de bază în grefarea MT – tehnica de suprapunere (overlay sau laterală) și aplicarea grefei sub perforație (underlay sau medială, sau de substrat). În tehnica medială, grefa este plasată în întregime medial la MT rămasă și fanta inelară. Această tehnică, utilizată de obicei în perforațiile posterioare și cu lanțul osicular intact, este cea mai frecventă și cea mai ușoară. În tehnica de suprapunere, grefa este plasată lateral de inel și elementele epiteliale restante ale MT sunt eliminate cu atenție. Perforațiile mai mari necesită adesea o combinație de tehnici de grefare a stratului de bază anterior și de suprapunere posterior/inferior^(8,21,25).

Tehnica de timpanoplastie inlay „fluture” creează o grefă de cartilaj a cărei dimensiune depășește ușor dimensiunea perforației MT, îndepărtează pericondrul de pe suprafața interioară (cu fața către cavitatea timpanică) și conservă pericondrul suprafeței exterioare (cu fața către meatul acustic exterior), creează o canelură pe toată marginea grefei și introduce grefa de cartilaj cu șanțul la marginile perforației MT. Indicația pentru această metodă este limitată la perforațiile timpanice cu rezervă complet vizibilă prin acces transcanal⁽²⁶⁾.

Definiția standard a timpanoplastiei de succes o reprezintă localizarea grefei în poziția corectă anatomică și integrarea completă, cu creșterea auzului la un an după intervenția chirurgicală⁽¹²⁾. Mai multe studii raportează o rată de succes a timpanoplastiei primare de 60-99% la adulți și de 35-94% la copiii cu OMCS. Aceste diferențe mari sunt cauza diverselor criterii utilizate pentru definirea termenului de succes al timpanoplastiei^{(12,18,23,26,28)}.

Există o rată mare de succes al timpanoplastiei pri­ma­re și, ca în orice intervenție chirurgicală, pot apă­rea complicații. Complicațiile predominante ale timpanoplastiei includ recurența, inclusiv eșecul grefei (3,6-4,2%), hipoacuzia de transmisie (1,9%), perforația MT (1%) și inserarea tubului de ventilație intraoperatorie sau postoperatorie⁽¹⁶⁾.

Unele studii au demonstrat că rezultatul chirurgical depinde de mai mulți factori, inclusiv starea preoperatorie a MT, dimensiunea și localizarea perforației, perioada de timp a urechii uscate, infecția bilaterală a urechilor, starea mânerului ciocănașului, tipul tehnicii chirurgicale, fumatul și experiența chirurgului. Tipul de hipoacuzie preoperatorie și statutul lanțului osicular sunt factori de prognostic ai rezultatului funcțional (auzul) la pacienții cu OMCS care vor fi supuși timpanoplastiei⁽¹⁹⁾.

Miringoplastia poate fi asociată cu mastoidectomia pentru eradicarea maladiei urechii medii și reconstruirea lanțului osicular auditiv sau ca o intervenție chirurgicală monoterapică. Unii clinicieni consideră că lipsa unei mastoidectomii cu aerare în momentul timpanoplastiei inițiale poate fi o sursă semnificativă de eșec la pacienții cu OMC noncolesteatomatoasă, deci mastoidectomia corticală, împreună cu timpanoplastia, a fost mult timp considerată procedura chirurgicală de elecție. Cu toate acestea, valoarea adăugării mastoidectomiei corticale la timpanoplastie pentru tratamentul OMCS active (tubotimpanică, noncolesteatomatoasă), în ceea ce privește integrarea grefei, închiderea perforației, ameliorarea auzului și eradicarea maladiei, este încă o chestiune de dezbatere^(29,30,31).

Unii savanți sugerează că rezultatele sunt mai bune după normalizarea presiunii aduse de un mastoid bine aerat. Astfel, conform unui studiu, timpanoplastia de tipul I cu mastoidectomie corticală are o asimilare mai bună a grefei (100%), comparativ cu pacienții fără mastoidectomie (95%). Închiderea intervalului aer-os postoperatorie este mai bună la pacienții cu timpanoplastie și mastoidectomie (20,48 dB), decât la cei doar cu timpa­noplastie (15,75 dB; p<0,05). Câștigul auditiv postoperatoriu și absorbția grefei au fost mai bune la pacienții cu timpanoplastie și mastoidectomie⁽²⁹⁾.

Cu toate acestea, în unele studii mastoidectomia nu a fost un factor semnificativ care prezice rezultatele pe termen lung. Mastoidectomia poate fi o procedură chirurgicală eficace în timpanoplastie pentru OMCS non-colesteatomatoasă cu perforația MT, chiar dacă urechea este infectată și prezintă otoree^(30,31).

Mai multe studii recente care investighează timpanoplastia cu sau fără mastoidectomie nu oferă nicio dovadă că mastoidectomia corticală are vreun beneficiu în ameliorarea auzului, eliminarea maladiei și integrarea grefei după repararea perforației în OMCS noncolesteatomatoasă, însă crește riscul complicațiilor postoperatorii. Nu a fost constatată nicio diferență statistică privind ratele de succes ale grefei și rezultatele auditive între timpanoplastie cu și fără mastoidectomie. Timpanoplastia poate fi suficientă pentru restabilirea integrității timpanale în perforațiile simple și necomplicate ale MT^(28,30,31).

Cu toate acestea, unii consideră combinarea mastoidectomiei cu timpanoplastia suficientă pentru restabilirea integrității timpanale în perforațiile simple ale MT la pacienții fără dovezi de infecție activă, ameliorând evoluția maladiei prin reducerea necesității unei intervenții chirurgicale viitoare și reducând progresia bolii. Alți chirurgi recomandă mastoidectomia pentru aerare și pentru succesul intervenției chirurgicale la pacienții cu OMCS noncolesteatomatoasă cu timpanoplastie anterioară eșuată și la pacienții cu secreții de tip mucoid din urechea medie, deoarece există mai multe șanse de boală la mastoid⁽³⁰⁾.

Timpanoplastia, cu sau fără mastoidectomie, este sigură și are rate de succes anatomic și funcțional acceptabile atunci când tratamentul intensiv local și sistemic nu reușește să oprească otoreea purulentă⁽²⁸⁾. Mastoidectomia poate fi utilă în cazurile de infecție refractară cu dovezi de rezistență antimicrobiană, eșecuri chirurgicale anterioare cu dovezi radiologice de leziune mastoidiană extinsă sau cazuri care implică o complicație infecțioasă. Cu toate acestea, există încă dovezi insuficiente pentru a recomanda ferm mastoidectomia la oricare dintre aceste categorii de pacienți și sunt necesare studii controlate prospective suplimentare⁽³⁰⁾.

Osiculoplastia. Una dintre cele mai dificile probleme în tratamentul chirurgical al OMCS este reconstrucția lanțului osicular, implicat în proces în peste 50% din cazuri. Conform rezultatelor unui studiu, realizat la 279 de urechi care au suferit o intervenție chirurgicală pentru OMCS, lanțul osicular a fost erodat în 23,66% din cazuri. Eroziunea a fost mai frecventă în urechile cu colesteatom (69,3%), comparativ cu urechile sigure (13,9%). Cel mai des din lanțul osicular a fost afectată nicovala (22,2%), urmată de scăriță (11,1%) și de ciocănaș (4,7%) – cel mai rezistent oscior. Prezența colesteatomului este asociată cu o prevalență mai mare a eroziunii osiculare (nicovala în 65,3% din cazuri, scărița în 63,3% din cazuri și ciocănașul în 22,5% din cazuri), inclusiv cu două sau mai multe oscioare afectate simultan⁽³²⁾.

Osiculoplastia (stapedectomia, interpoziția autogrefei între ciocan şi scăriță, PROP și PROT) reprezintă reconstrucția mecanismului auditiv (lanțul osicular) folosind fie o grefă autologă (cartilajul și pericondrul tragal), fie o proteză, cu restabilirea legăturii dintre MT și fereastra ovală. Procedura poate fi efectuată cu PROP sau PROT, în funcție de starea osișoarelor restante după îndepărtarea completă a țesuturilor bolnave^{(8,10,11,15,33,34)}.

În prezent, cea mai frecvent utilizată este clasificarea osiculară Austin-Kartush: clasa 0 – osișoare normale (M+I+S+), clasa A – lipsa nicovalei (M+S+), clasa B – lipsa nicovalei și a scăriței (M+S-), clasa C – lipsa ciocănașului și a nicovalei (M-S+), clasa D – lipsa osișoarelor (M-S-)⁽²⁷⁾.

Pentru osiculoplastia sigură și stabilă, premisele foarte importante sunt urechea medie aerată, trompa lui Eustachio funcțională, MT intactă sau reconstruită și mobilă. Reconstrucția urechii medii, în mod ideal, nu trebuie să inducă o reacție la corp străin, extrudare sau biodegradare⁽²⁴⁾. 

Din punct de vedere istoric, reconstrucția lanțului osicular a fost efectuată folosind o varietate de materiale, inclusiv autogrefă osoasă, ceramică, aur, hidroxiapatită și polietilenă. Protezele din titan au fost introduse la începutul anilor 1990 și au dobândit rapid popularitate. Savanții recomandă cartilajul și pericondrul tragal ca grefă pentru reconstrucţia lanțului osicular, motivele principale fiind disponibilitatea ușoară, lipsa toxicității, rate minime de extrudare, contracție și lateralizare și rentabilitate pentru pacienți^(11,33).

O metaanaliză recentă, care a examinat impactul materialului de proteză asupra rezultatelor, nu a reușit să demonstreze diferențe semnificative privind rezultatele audiometrice sau ratele de extrudare atunci când se compară protezele din titan și nontitan. Cu toate acestea, utilizarea protezelor de titan a rămas populară datorită greutății reduse, profilului rigid și impedanței scăzute pentru caracteristicile acustice favorabile. În plus, dimensiunea mică a protezelor din titan și designul facilitează vizualizarea și plasarea^(33,34).

În studiile cu proteze nontitan, ABG postoperatoriu mediu pe termen lung variază între 12 și 21 dB, iar succesul (ABG ≤20 dB) este raportat în 37-65% din cazuri. În studiile cu proteze din titan, succesul (ABG ≤20 dB) este raportat în 60-73% din cazuri. Rata globală de extrudare a protezei conform datelor literaturii de specialitate este de 0-4%, fapt ce sugerează că titanul rămâne stabil în mediul urechii medii pentru mulți ani⁽³⁴⁾.

Rezultatele funcționale ale utilizării protezei PROP au fost semnificativ mai mari comparativ cu cele ale utilizării protezei PROT, fapt ce sugerează că PROT este folosită în afecțiuni severe ale urechii medii, cum ar fi eroziunea structurii scăriței. Cu toate acestea, unii savanți nu au observat nicio diferență privind rezultatele auditive ale PROP și PROT din titan atât la urmăririle pe termen scurt (2 ani)⁽³⁴⁾.

În baza rezultatelor pe termen lung (1-3 ani), în toate cele patru tipuri de timpanoplastie a fost obținută ameliorarea auzului după intervenția chirurgicală, care s-a bazat pe magnitudinea reducerii valorii medii a ABG (p<0,001). Ameliorarea auzului a fost mai puțin sustenabilă după reconstrucția cu PROP comparativ cu PROT⁽³⁵⁾.

Studiile anterioare au identificat numeroși factori asociați semnificativ cu creșterea riscului de complicații și defecte chirurgicale după osiculoplastie. Aceștia includ: statutul ciocănașului (absența mânerului sau absența completă a ciocănașului), starea mucoasei urechii medii, ventilarea deficitară a urechii medii și episoade recurente de otită medie. Motivele pentru variabilitatea rezultatelor dintre studii includ factori legați de pacient (severitatea bolii, vârsta, prevalența fumatului etc.) și factori legați e chirurg (experiență, îndemânare, selectarea tehnicilor)⁽³⁶⁾.

Un studiu publicat în 2017 a evaluat 195 de pacienți cu vârsta de 18-88 de ani după osiculoplastie combinată cu timpanoplastie sau timpanomastoidectomie cu grefe de cartilaj, sau cu mastoidectomie retrogradă cu CWR, sau cu tehnici de obliterare mastoidiană. Au fost analizate ratele de complicații semnificative pe termen lung (cel puțin trei ani de urmărire postoperatorie), care indică o intervenție chirurgicală ulterioară. Complicații au fost constatate la 10,3% dintre pacienți, 8,2% au necesitat o intervenție chirurgicală de revizuire, 10,2% – plasarea tubului de ventilație secundar, 3,6% au prezentat recurența hipoacuziei de transmisie, 4,1% – eșec al grefei MT și 1,5% – recurența colesteatomului⁽³⁶⁾.

Concluzii

1. Timpanoplastia este o procedură chirurgicală efectuată pentru restabilirea integrității membranei timpanice cu sau fără reconstrucția lanțului osicular (osiculoplastia).

2. Scopul timpanoplastiei pentru otita medie cronică îl reprezintă eradicarea maladiei, prevenirea contaminării ca rezultat în urma expunerii la agenți patogeni, obținerea unei urechi uscate cu o membrană timpanică intactă cu mobilitate mărită, inclusiv ameliorarea auzului.

3. Există cinci tipuri de timpanoplastie: tipul 1 – miringoplastie simplă; tipul 2 – grefa membranei timpanice sau membrana timpanică se află în contact cu nicovala și scărița; tipul 3 – miringostapediopexie; tipul 4 – cavum minor și tipul 5 – fenestrație.

4. Miringoplastia de succes reprezintă localizarea grefei în poziția corectă anatomică și integrarea completă cu creșterea auzului la un an după intervenția chirurgicală. Rata de succes a timpanoplastiei primare este de 60-99% la adulți și de 35-94% la copiii cu otită medie cronică supurată.

5. Osiculoplastia reprezintă reconstrucția lanțului osicular folosind fie o grefă autologă (cartilajul și pericondrul tragal), fie o proteză pentru reconstrucția osiculară parțială sau totală, cu restabilirea legăturii dintre membrana timpanică și fereastra ovală.

6. Cea mai utilizată clasificare osiculară este Austin-Kartush: clasa 0 – osișoare normale (M+I+S+), clasa A – lipsa nicovalei (M+S+), clasa B – lipsa nicovalei și scăriței (M+S-), clasa C – lipsa ciocănașului și nicovalei (M-S+), clasa D – lipsa osișoarelor (M-S-).

7. Rata de succes (decalajul aer-os ≤20 dB) în studiile cu proteze nontitan reprezintă 37-65% din cazuri, iar în studiile cu proteze din titan – 60-73% din cazuri. Rata globală de extrudare a protezei, conform datelor literaturii selective, este de 0-4%. 

Autor corespondent: Iurie Noroc E-mail: iurie.noroc@mail.ru

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.