Sindromul de hipersensibilitate sau sindromul DRESS indus de anticonvulsivante

Introducere

Sindromul de hipersensibilitate indus de anticonvulsivante (SHA) este o reacție adversă rară, severă și potențial letală, descrisă prima dată în legătură cu administrarea de anticonvulsivante aromatice (AA), precum fenitoina⁽¹⁾. SHA întâlnit, de asemenea, și sub denumirea de DRESS indus de anticonvulsivante (AC), constă de obicei din asocierea de erupții cutanate, febră și disfuncții ale organelor interne⁽²⁾. Termenul DRESS a fost propus de Bocquet și colaboratorii⁽³⁾.

Deși AA (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, oxcarbazepină, primidonă și lamotrigină) sunt cel mai frecvent implicate în apariția sindromului, acesta a fost descris și asociat și cu alte medicamente, cum ar fi sulfasalazină, alopurinol, captopril, blocante ale canalelor de calciu, antidepresive, sulfamide, minocicline, sulfone, săruri de aur, antiinflamatoare nesteroidiene sau antiretrovirale (nevirapina)^(4-7).

Etiologie

AC reprezintă un grup de medicamente cu structură chimică eterogenă (tabelul 1), având diferite indicații: epilepsie, tulburări bipolare, neurochirurgie, traumatism cranio-encefalic, metastaze cerebrale, nevralgie. AA cuprind AA clasice (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital), primidona – care se metabolizează parțial la fenobarbital, oxcarbazepina și lamotrigina (are un inel aromatic, dar care diferă structural de AA clasice).

AA ca fenitoina, carbamazepina și fenobarbitalul, dar și AC mai noi (de exemplu, lamotrigina) pot produce un întreg spectru de reacții de hipersensibilitate, de la simple erupții cutanate maculopapuloase până la reacții severe care pot pune în pericol viața, cum sunt sindromul Stevens-Johnson (SJS)/necroliza epidermică toxică (NET), SHA/DRESS și pustuloza exantematică generalizată acută (PEGA)⁽⁸⁾. Raportările inițiale ale sindromului de hipersensibilitate (SH) care implică fenitoina au apărut în anii 1930, ulterior fiind raportate cazuri și cu alte AA, ca fenobarbital, carbamazepină, primidonă, lamotrigină, dar și cu alte AC, ca etosuximidă, zonisamidă și acid valproic. În RegiSCAR (European Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions to drugs, Registrul european al reacțiilor adverse cutanate severe la medicamente) s-a constatat că AC, în special carbamazepina și lamotrigina, fenobarbitalul, fenitoina, acidul valproic și zonisamida, au fost implicate în 35% dintre cazurile raportate⁽⁹⁾.

SHA are o incidență estimată între 1/1000 și 1/10000 de expuneri; fiind o afecțiune dificil de recunoscut, prevalența sa este ades subestimată^(10,11). Are un model de transmitere autozomal dominant, rudele de gradul I ale pacienților afectați putând avea o sensibilitate crescută la apariția acestui sindrom. În plus, populația afro-americană este mai frecvent afectată⁽¹²⁾. Nu există nicio relație între nivelul seric al medicamentului și agresivitatea bolii⁽¹³⁾.

Copiii și adolescenții pot prezenta un risc crescut de apariție a acestui sindrom, având o incidență mai mare a convulsiilor în prima decadă de viață⁽¹⁰⁾. Nu au fost observate diferențe între bărbați și femei în ceea ce privește riscul de a dezvolta SHA^(10,14).

Patogeneză

Deși mecanismul fiziopatogenetic al SHA nu este deplin cunoscut, se consideră că cel puțin trei componente pot fi contributorii: 1) deficiență sau anomalie a enzimei epoxid hidrolază care detoxifică metaboliții AA; 2) reactivarea virusului herpetic uman 6; 3) predispoziția etnică la persoane cu haplotipuri HLA specifice atunci când sunt expuse la anumite medicamente.

Metaboliții toxici proveniți din metabolizarea AC, oxizii de arenă, se pot acumula și pot stabili legături covalente cu celule și macromolecule învecinate, devenind în mod direct citotoxici în diferite țesuturi și organe. De asemenea, pot acționa ca prohaptene care se leagă la celulele T, inițiind un răspuns imun celular T și reacții sistemice^(1,12). Cu toate acestea, doar acumularea de metaboliți reactivi ai acestor medicamente este puțin probabil să fie suficientă pentru declanșarea SHA. Reacțiile adverse la AC debutează, de obicei, în primele două luni de la administrarea medicamentului cauzal, cel mai adesea între două și șase săptămâni, în cazul primei expuneri, fiind postulat un mecanism de hipersensibilitate de tip IV⁽³⁾. Cu toate acestea, simptomele pot apărea mai repede și pot fi mult mai severe în cazul reexpunerilor⁽³⁾.

Într-un studiu internațional recent care a inclus 93 de pacienți din Europa sau Asia cu reacții cutanate severe (SCARs – Severe Cutaneous Adverse Reactions) induse de carbamazepină, s-a constatat o asociere semnificativă între HLA-A*31:01 și DRESS indus de carbamazepină atât la europeni, cât și la populația chineză⁽¹⁵⁾. În schimb, nu s-a observat nicio asociere între HLA-A*31:01 și sindromul Stevens-Johnson (SJS)/necroliza epidermică toxică (NET) induse de carbamazepină, nici la populația europeană, nici la cea chineză, în comparație cu HLA-B*15:02, care s-a constatat și în alte studii că se asociază semnificativ cu SSJ/NET induse de carbamazepină la populația chineză^(16,17).

Caracteristici clinice

Simptomele apar de obicei între 2 și 8 săptămâni de la inițierea tratamentului în cazul primei expuneri. La pacienții care au prezentat anterior o reacție la același medicament sau la un altul cu reactivitate încrucișată, simptomele pot apărea în câteva ore sau o zi. SHA începe de obicei cu simptome prodromale nespecifice, cum ar fi fatigabilitate, prurit și febră. Febra mare (38-40 °C), prezentă în 90-100% dintre cazuri^(12,18), este însoțită de stare generală alterată și precedă cu câteva zile erupțiile cutanate.

Manifestarea cutanată, prezentă în 95% dintre cazuri⁽⁹⁾, este reprezentată de un exantem cutanat maculopapulos morbiliform, nespecific, confluent, ocazional pruriginos, de apariție și evoluție cranio-caudală. Poate progresa până la o eritrodermie descuamativă⁽¹⁹⁾, chiar dacă se întrerupe medicamentul cauzal. Erupția cutanată sugerează un SHA atunci când afectează mai mult de 50% din suprafața corporală și/sau include două sau mai multe dintre următoarele: edem facial, leziuni cutanate infiltrative și leziuni cutanate purpurice⁽²⁰⁾. Edemul facial este prezent în aproximativ jumătate dintre cazuri⁽⁹⁾, fiind simetric, persistent și însoțit de eritem.

Adenopatiile prezente la aproximativ 57-84% dintre cazuri^(18,21), localizate de obicei cervical sau generalizate (cervical, axilar și inghinal), sunt dureroase.

Afectarea hepatică este cea mai frecventă dintre afectările organelor interne și este variabilă, de la creșteri ale transaminazelor până la necroză hepatică fulminantă. Hepatomegalia poate fi asociată sau nu cu splenomegalie. Ocazional, se poate observa și afectare renală, constând din nefrită interstițială acută și/sau afectare pulmonară (pneumonie). Au fost de asemenea descrise ca manifestări ale acestui sindrom: colită eozinofilică, miozită cu rabdomioliză, mialgii, artralgii, tiroidită, miocardită, encefalită, meningită aseptică și insuficiență multiplă de organ^(22,23). Modificările hematologice includ leucocitoză cu eozinofilie (50-90%) și limfocitoză atipică⁽²⁰⁾.

Erupția cutanată și afectarea viscerală se remit, de obicei, treptat, după sistarea medicamentului. Timpul mediu de recuperare este de 6-9 săptămâni^(23,24). La aproximativ 20% dintre pacienți, simptomele pot persista câteva luni, cu remisiuni și recăderi⁽²⁰⁾.

Diagnostic

Având în vedere variabilitatea ridicată în prezentarea clinică a DRESS, acesta este adesea dificil de diagnosticat, necesitând un indice ridicat de suspiciune. În prezent, diagnosticul depinde în principal de: recunoașterea clinică, examinarea fizică completă și teste de laborator adecvate.

În esență, diagnosticul este clinic și trebuie exclus la toți pacienții cu febră și erupție cutanată, în cazul în care efectuează tratament cu AC. Nu există încă niciun consens internațional cu privire la cele mai bune criterii de diagnostic pentru SH/DRESS. Criteriile de diagnostic pentru DRESS adoptate de Grupul European RegiSCAR publicate de Kardaun și colaboratorii în 2007⁽²⁵⁾ (tabelul 2) sunt cele care se adaptează cel mai bine la necesitățile diagnosticului acestui sindrom. Deoarece scorul include unele informații care sunt obținute mai târziu în cursul bolii, aceste criterii sunt mai utile în validarea retrospectivă decât în diagnosticarea precoce a DRESS⁽²⁰⁾.

Examenul histopatologic al fragmentelor cutanate și/sau viscerale poate ajuta la confirmarea diagnosticului sindromului DRESS⁽²⁶⁾. Biopsia cutanată din leziune prezintă în mod obișnuit un infiltrat limfocitar perivascular în dermul papilar, cu eozinofile, limfocite atipice și uneori spongioză.

Diagnostic etiologic

Pentru identificarea medicamentului cauzal pot fi utilizate teste de diagnostic in vivo și in vitro pentru reacțiile de hipersensibilitate întârziată.

Teste in vivo

Testele de diagnostic in vivo includ testele epicutanate (patch test; PT). Utilitatea PT în diagnosticul etiologic al SHA a fost evaluată în numeroase studii. Timpul optim pentru efectuarea PT este la 2-6 luni după remiterea simptomelor⁽⁸⁾. Beneficiul PT pare să fie maxim cu anumite medicamente (carbamazepină și fenitoină) și pentru manifestări clinice specifice (reacții severe). În cazul carbamazepinei și fenitoinei, valoarea predictivă pozitivă a PT este relativ mare, dar rezultatul negativ al PT nu poate exclude posibilitatea de hipersensibilitate. În diferitele studii, rata de pozitivitate a PT cu carbamazepină este relativ ridicată, 70-100%, comparativ cu cea a fenitoinei, 30-60%, la pacienții cu SHA indus de aceste medicamente^(27,28). În diversele studii s-au utilizat diferite concentrații ale AC pentru PT, în vehicule diferite (vaselină, apă distilată, alcool). De exemplu, Kim și colaboratorii recomandă efectuarea de PT cu carbamazepină și fenitoină 1% și 10% în vaselină, apă sau alcool⁽²⁷⁾. În studiul lui Santiago și colaboratorii⁽²⁸⁾, 72% dintre cazurile cu suspiciune de DRESS indus de carbamazepină au avut un rezultat pozitiv al PT cu carbamazepină, în timp ce, în cazul fenitoinei, testul a fost pozitiv doar în 14,3% dintre cazuri. Sunt descrise, de asemenea, cazuri de SHA indus de fenobarbital⁽²⁹⁾, lamotrigina^(29,30) și acidul valproic⁽²⁹⁾, cu rezultat pozitiv al PT.

Există diferite limitări ale PT. Aceste teste pot detecta doar o mică parte dintre reacțiile imunologice care stau la baza SHA, iar procedura de testare nu este standardizată^(8,31).

Proba de expunere controlată la medicamentul suspicionat este contraindicată din cauza posibilității de apariție a unor reacții severe.

Teste in vitro

Testele de diagnostic in vitro includ testul de transformare a limfocitelor (TTL) și testul de toxicitate limfocitară. TTL nu este bine standardizat și nu este recomandat a fi efectuat de rutină⁽³²⁾, dar este considerat un test util atunci când este efectuat la timpul optim, acesta fiind la 5-8 săptămâni de la debutul erupției cutanate, în cazul DRESS⁽³³⁾. În diagnosticul SHA, sensibilitatea descrisă pentru TTL este de 71-100%^(34,35), existând și studii în care aceasta variază între 19 și 40%⁽³⁶⁾, cu o specificitate de aproape 100%^(31,34). Într-un studiu recent care evaluează rezultatul TTL în reacțiile de hipersensibilitate întârziată induse de AC, se descrie o sensibilitate de 58,4%, specificitate de 95,8%, valoare predictivă pozitivă de 93,3% și o valoare predictivă negativă de 69,9%, constatându-se că TTL este mai util pentru diagnosticul reacțiilor de hipersensibilitate induse de carbamazepină și fenitoină, decât de fenobarbital și lamotrigină⁽³⁷⁾.

Și testul de toxicitate limfocitară, metodă cu disponibilitate limitată, ar putea ajuta la diagnostic, în estimarea riscului de a dezvolta SHA la rudele de gradul I ale pacienților cu SHA și în selecția de medicamente alternative cu risc mai mic pentru pacient⁽¹⁾.

Diagnostic diferențial

SHA/DRESS indus de AC trebuie diferențiat de alte reacții cutanate grave induse de medicamente, cum ar fi SSJ și NET, dar și de sindromul hipereozinofilic, boala Kawasaki și boala Still. Diagnosticul diferențial trebuie realizat, de asemenea, cu o altă boală rară indusă de medicamente, PEGA⁽²⁰⁾. Diagnosticul diferențial între DRESS și alte SCARs (SSJ, NET, PEGA) este, de obicei, clar datorită caracteristicilor lor clinice, biologice și histopatologice distincte. Uneori aceste entități pot împărtăși unele caracteristici, ridicând ipoteza sindroamelor „overlap“⁽³⁸⁾. Este considerat sindrom „overlap“ atunci când cazul unui pacient poate fi clasificat ca fiind „probabil“ sau „definit“ pentru două SCARs în același timp după criteriile RegiSCAR. Au fost raportate doar câteva cazuri de SCARs care se suprapun, toate combinațiile fiind posibile^(39-41). În studiul retrospectiv monocentric al lui Bouvresse și colaboratorii⁽³⁸⁾, care a inclus 216 cazuri de SCARs, ambiguitățile dintre SCARs au fost frecvente (21%), dar numai 3 cazuri (2,1%) de sindrom „overlap“ au fost găsite la aplicarea criteriilor RegiSCAR.

Alte boli care trebuie luate în considerare pentru diagnosticul diferențial sunt infecțiile acute virale (mononucleoza infecțioasă, rubeola, rujeola atipică), bolile hepatice – hepatita cu VHB, hepatita autoimună, hepatita idiosincrazică produsă de medicamente – și bolile hematologice.

Managementul SHA

Toți pacienții cu SHA trebuie spitalizați, chiar și atunci când prezentarea inițială este ușoară⁽⁴²⁾. Managementul SHA constă în:

1. recunoașterea SHA
2. întreruperea oricărui AC potențial cauzal, și
3. utilizarea corticosteroizilor sistemici și a măsurilor de suport.

1) Având în vedere variabilitatea ridicată în prezentarea clinică a SHA, medicii ar trebui să aibă un indice ridicat de suspiciune pentru SHA la pacienții tratați cu AC. Clinicienii trebuie să acorde o atenție deosebită afectării organelor interne și să recomande investigații de laborator adecvate. Recunoașterea timpurie a SHA și întreruperea medicamentului responsabil de reacție sunt cei mai importanți și esențiali pași spre ameliorare.

2) Pe lângă întreruperea AC potențial cauzal și a celor descrise ca având reactivitate încrucișată cu acesta, se recomandă, de asemenea, să nu se introducă medicamente noi în cursul bolii⁽²⁰⁾.

3) Utilizarea corticosteroizilor sistemici pentru tratamentul DRESS cu afectare gravă a organelor interne nu a fost evaluată în studii randomizate și nu este clar dacă aceștia scurtează cursul clinic al bolii, dar există un consens general între experți cu privire la utilizarea acestora, în special la pacienții cu insuficiență renală și/sau afectare pulmonară^(10,14). Doza optimă de corticosteroizi sistemici și durata tratamentului sunt necunoscute⁽²⁰⁾, dar sunt recomandate doze moderate până la mari de corticosteroizi pe cale orală (0,5-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent), menținute până la ameliorarea clinică și normalizarea parametrilor de laborator, cu scăderea progresivă a dozei până la întrerupere în următoarele 8-12 săptămâni, deoarece o retragere mai rapidă a tratamentului crește riscul de recidivă⁽²⁰⁾. Pacienții fără afectare organică și cu creșterea modestă a transaminazelor (<3 ori sau cu valoare normală) pot fi tratați simptomatic, cu corticosteroizi topici cu potență mare sau foarte mare, cu administrare cutanată, timp de o săptămână⁽²⁰⁾, în aceste cazuri nefiind clar dacă administrarea de corticosteroizi sistemici poate scurta cursul clinic al bolii.

Dacă simptomele nu se ameliorează, în pofida utilizării de corticosteroizi sistemici, alte opțiuni terapeutice sunt plasmafereza, imunoglobulinele intravenoase^(10,42,43) și N-acetilcisteina⁽⁴⁴⁾.

Măsurile de suport depind de gradul afectării și includ: tratamentul febrei, al leziunilor cutanate, prevenirea infecțiilor, controlul echilibrului hidroelectrolitic. Este necesară o monitorizare a funcției hepatice, renale și a alterărilor hematologice.

Prognostic

În cazul diagnosticului precoce, cei mai mulți pacienți se recuperează fără sechele în câteva săptămâni de la întreruperea medicamentului cauzal. Rata de mortalitate descrisă este de 10-20%⁽⁴⁵⁾, cele mai frecvente cauze ale morții fiind insuficiența hepatică și sepsisul. Monitorizarea pentru boli autoimune și, în special, a funcției tiroidiene timp de câteva luni este recomandată în SHA, ca urmare a hipotiroidismului cu debut tardiv și a altor boli autoimune care pot apărea în decurs de luni sau chiar ani după rezoluția acestei afecțiuni⁽⁴⁶⁾.

Reactivitatea încrucișată a anticonvulsivantelor și medicația anticonvulsivantă alternativă

Există descrisă în diferite studii o incidență de 40-80% a reactivității încrucișate între diferitele AA^(1,47). Reactivitatea încrucișată este semnificativă între fenitoină, carbamazepină și fenobarbital, care au o structură aromatică asemănătoare⁽¹⁾. În studiul lui Shear și colaboratorii se observă in vitro (LTA) o reactivitate încrucișată de 70-80% între AA clasice (fenitoină, carbamazepină, fenobarbital). Riscul unei reacții de hipersensibilitate cu un AA este semnificativ mai ridicat dacă pacientul a avut o reacție de hipersensibilitate cu alt medicament din acest grup, reactivitatea încrucișată la pacienții tratați fiind de 60%⁽¹⁾. Carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, lamotrigina și fenobarbitalul au o reactivitate încrucișată descrisă de 20-30%. Aproximativ 25-33% dintre pacienții cu hipersensibilitate la carbamazepină prezintă reactivitate încrucișată la oxcarbazepină și 25-70% dintre cei cu hipersensibilitate la oxcarbazepină reacționează la carbamazepină⁽⁴⁸⁾.

Deși incidența este scăzută, s-au raportat reacții încrucișate și între AA și antidepresivele triciclice⁽⁴⁹⁾. Seitz și colaboratorii⁽⁵⁰⁾ au observat recurența SH la 5 din 36 de pacienți tratați cu antidepresive triciclice care prezentau antecedente de SHA, recomandându-se prudență atunci când se prescriu antidepresive triciclice (de exemplu, amitriptilină) pacienților cu antecedente de hipersensibilitate la AA.

Deoarece o componentă ereditară este implicată în dezvoltarea SHA, membrii familiei pacienților pot fi, de asemenea, în pericol pentru a prezenta acest sindrom, dacă utilizează AA, fiind recomandată evitarea acestor medicamente la rudele de gradul I ale pacienților care au prezentat un SHA⁽¹⁾.

În ceea ce privește medicația anticonvulsivantă alternativă, benzodiazepinele, acidul valproic sau gabapentina au fost utilizate în siguranță pentru controlul crizelor la pacienții cu SH indus de AA. Cu toate acestea, din cauza riscului său inerent de hepatotoxicitate, în special la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani, terapia cu acid valproic poate să nu fie o opțiune viabilă în primele câteva săptămâni ale SHA, dacă există citoliză hepatică. Agenții anticonvulsivanți nonaromatici mai noi, tiagabina, topiramatul, levetiracetamul și zonisamida, pot reprezenta o alternativă⁽¹⁸⁾. Structura chimică a acestor medicamente este diferită de cea a AA, nu au aceeași cale de metabolizare și au un risc mai scăzut de a produce erupții cutanate sau SH.

Cu privire la desensibilizare, în literatura de specialitate sunt raportate cazuri excepționale de desensibilizare cu succes la pacienți cu reacții de hipersensibilitate la AA, inclusiv SHA, fiind descrise protocoale de desensibilizare pentru carbamazepină^(51,52), oxcarbazepină^(53,54), fenitoină^(55,56) sau pentobarbital⁽⁵⁷⁾. Cu toate acestea, în opinia Grupului de interes pentru alergii la medicamente al EAACI, desensibilizarea cu medicamentul cauzal este absolut contraindicată în reacțiile severe de hipersensibilitate întârziată la medicamente, care pot afecta viața, precum SJS, NET, SH la medicamente/DRESS, considerându-se că, în prezent, riscurile depășesc cu mult beneficiile⁽⁵⁸⁾.

Concluzii

SHA/DRESS indus de anticonvulsivante este o reacție adversă rară, severă și potențial letală, care poate apărea la pacienții tratați cu AA clasice, dar și cu unele AC mai noi. Acesta trebuie suspectat la pacienții cu erupții cutanate, febră și disfuncții ale organelor interne, care apar de obicei la 2-8 săptămâni după începerea tratamentului. Fiziopatologia sa nu este complet înțeleasă în acest moment, dar este probabil legată de deficiența enzimei care detoxifică metaboliții AC, activarea limfocitelor, reactivarea herpes virusurilor și predispoziția genetică asociată cu alele HLA specifice. Diagnosticul depinde în mod esențial de recunoașterea clinică. Testele in vivo și in vitro pot fi utile pentru identificarea medicamentului cauzal și pentru ghidarea terapiei AC viitoare. Recunoașterea precoce a SHA și întreruperea AC cauzal sunt esențiale pentru tratamentul și buna evoluție a acestuia.