Terapia gastroenteritei la copil şi adult

Introducere

Gastroenterita, denumită şi enterogastrită sau gastroenteropatie, este o patologie a tractului digestiv, caracterizată prin inflamaţia stomacului şi a intestinului subţire. Se manifestă prin crampe abdominale, diaree apoasă, vărsături, febră şi cefalee.

Gastroenterita este frecvent întâlnită atât la copii, cât şi la adulţi. La nivel global, afectează anual peste 3 miliarde de copii şi este responsabilă de 1,5-2,5 milioane de decese, reprezentând 12% din totalitatea deceselor pediatrice la copii sub 5 ani. Incidenţa gastroenteritei acute este semnificativ mai mare în ţările în curs de dezvoltare, faţă de ţările industrializate.

Etiologie^(1,2)

Cauzele care pot induce această patologie pot fi infecţioase (bacterii, virusuri, paraziţi) sau non-infecţioase (tumori, boli autoimune, medicamente etc.), astfel:

Cauze infecţioase

Cel mai frecvent, gastroenteritele sunt de natură virală (75-90%). Infecţiile bacteriene reprezintă 10-20% dintre cazuri, iar cele parazitare <5%.

Astfel, printre patogenii incriminaţi se numără:

Virusuri*: rotavirus (70%), norovirusuri, astrovirusuri (1,8%-16%), calicivirusuri (3,2-29,3%), adenovirusuri (1%-31%), coronavirusuri.

Bacterii: Salmonella sp. (în România S. enteritidis), Shigella sp., Yersinia enterocolitica, Clostridium difficile⁽¹⁵⁾, Campylobacter jejuni, Escherichia coli**;

Paraziţi: Giardia lamblia, Cryptosporidium parvum, Cyclospora cayetanensis.

Cauze non-infecţioase

• Intoxicaţie cu toxine exogene, metale grele.
• Administrarea anumitor medicamente (antiinflamatoare nesteroidiene, antibiotice, abuz de laxative, steroizi, colchicină, chinidină, cafeină etc.).
• Intoleranţa la lactoză.
• Radioterapie/chimioterapie anticanceroasă.
• Boala Crohn, colita ischemică.
• Tumori situate la nivelul tubului digestiv (intestin subţire/gros).

Gastroenterita se poate transmite prin contact direct cu persoane infectate sau prin consumul apei şi alimentelor contaminate cu agenţii patogeni care declanşează boala.

Tulburările dispeptice digestive, febra şi cefaleea survin la intervale de timp diferite, în funcţie de cauza care le-a declanşat, astfel: între 1 şi 12 ore în gastroenterita bacteriană, între 12 şi 24 de ore în gastroenterita virală şi imediat (circa 30 de minute) atunci când agentul declanşator este o toxină. Pentru adulţii cu sistem imun competent, refacerea are loc în aproximativ 3 zile (în mod excepţional, simptomele persistă 7 zile), iar pentru copii la care agentul declanşator este rotavirusul, vindecarea survine în decurs de 3-8 zile.

Una dintre complicaţiile gastroenteritei este deshidratarea consecutivă vărsăturii şi diareei, manifestată în funcţie de severitate (uşoară: 3-5%; medie: 6-9%; severă: ≥ 10%), prin: crampe şi slăbiciune musculară, lipsa poftei de mâncare, însoţită de scăderea în greutate, reducerea turgescenţei pielii şi a numărului de micţiuni.

Alte complicaţii ale gastroenteritei, dar cu frecvenţă redusă, pot fi:

• artrita reactivă (1%), sindromul Guillain-Barre (0,1%) – în cazul infecţiei cu Campylobacter jejuni;
• sindromul hemolitic-uremic (SHU), mai frecvent la copii – datorat infecţiei cu E. coli sau Shigella (toxina Shiga);
• spasme infantile benigne.

Măsuri de prevenţie:

• igiena corectă a mâinilor, atât la copil, cât şi la adult;
• evitarea contactului cu persoane ce prezintă simptome de gastroenterită (inclusiv ustensile de bucătărie, haine);
• prepararea termică a alimentelor (produse din carne, ouă), consumul de lactate pasteurizate, spălarea fructelor şi legumelor înainte de consum.

Terapia gastroenteritei^(4,5)

Obiectivele tratamentului în gastroenterită includ:

I. Rehidratare orală sau parenterală, în funcţie de gradul deshidratării.

II. Tratamentul simptomelor acute:

• Administrarea de medicamente antidiareice atunci când nu este suspectată o infecţie cu C. difficile sau E. coli O157:H7.
• Antivomitive.

III. Antibioterapie (numai în anumite cazuri)⁽³⁾.

IV. Refacerea echilibrului florei intestinale.

 

I. Rehidratare orală sau parenterală

Rehidratarea orală este de primă alegere în tratamentul gastroenteritei uşoare şi moderate, atât la adulţi, cât şi la copii. Cu toate că este folosită frecvent rehidratarea parenterală, studiile clinice nu au arătat o eficacitate superioară a acesteia faţă de cea orală⁽⁵⁾.

Rehidratarea orală se poate face cu:

• soluţie de glucoză;
• soluţie de electroliţi cu amidon;
• soluţii tipizate din comerţ (ex.: Prolyte);
• soluţia recomandată de OMS: 3,5 g NaCl • 2,5 g NaHCO₃/ 2,9 g citrat de Na •1,5 g KCl • 20 g glucoză/ 40 g zaharoză/ 50-60 g făină de orez, porumb sau grâu • 1 l apă.

Mod de administrare:

50 ml/kg în caz de deshidratare uşoară şi 100 ml/kg în caz de deshidratare moderată pe parcursul a 4 ore. După fiecare scaun moale, se adaugă încă 10 ml/kg (maximum 240 ml). Dacă deshidratarea persistă, se repetă schema.

Vărsăturile, de obicei, nu ar trebui să împiedice rehidratarea orală, deoarece acestea încetează după o perioadă de timp. Se administrează volume mici, 5 ml/5 min., volumul crescând gradual în funcţie de toleranţă⁽⁴⁾.

Rehidratarea parenterală se foloseşte atunci când vărsăturile sunt prelungite sau în caz de deshidratare severă.

 

II. Tratamentul simptomelor acute

Medicamente antipropulsive

Se utilizează antidiareice cu mecanism opioidergic, loperamid sau racecadotril. Acestea se administrează pacienţilor care au diaree apoasă şi nu prezintă urme de sânge în scaun.

Nu se administrează pacienţilor cu scaune sangvinolente care au urmat recent un tratament cu antibiotice, semne ce ar putea indica o infecţie cu C. difficile sau E. coli O157:H7.

Loperamid⁽²³⁾ este agonist al receptorilor opioizi din peretele intestinal. În urma stimulării acestora, creşte tonusul muşchilor netezi şi se contractă sfincterul anal, reducându-se astfel peristaltismul şi tranzitul digestiv. Avantajul major al loperamidului este acela că prin afinitatea crescută pentru receptorii de la acest nivel şi prin biotransformarea hepatică intensă nu atinge concentraţii sistemice mari care ar putea determina alte efecte opioidergice.

 Se poate utiliza la adulţi (capsule de 2 mg) şi copii cu vârsta peste 2 ani (sirop 0,2 mg/ml), conform posologiei prezentate în tabelul 1.

Reacţiile adverse frecvente raportate în cursul tratamentului cu loperamid includ cefalee, constipaţie, flatulenţă, greaţă.

Interacţiunile medicamentoase care au determinat modificarea concentraţiei plasmatice pentru loperamid sunt datorate faptului că substanţa este substrat pentru glicoproteina P şi se biotransformă hepatic cu CYP3A4 şi CYP2C8.

Astfel, s-a arătat că asocierea cu inhibitori ai glicoproteinei P de tip chinidină sau ritonavir a dus la creşterea de 2–3 ori a concentraţiei plasmatice a loperamidului, dar cu semnificaţie clinică necunoscută.

La administrarea concomitentă a loperamidului (4 mg; 16 mg) cu inhibitori CYP3A4, dar şi ai glicoproteinei P: ketoconazol, itraconazol, s-a înregistrat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice de antidiareic, fără amplificarea acţiunii farmacodinamice sau a reacţiilor adverse.

De asemenea, asocierea cu gemfibrozil, inhibitor CYP2C8, a crescut concentraţia plasmatică a loperamidului.

Racecadotril^(2,15) este prodrog, care devine activ în urma biotransformării într-un metabolit activ, tiorfan, care inhibă encefalinaza intestinală. Prin inhibiţia acestei enzime creşte concentraţia encefalinelor care au efect antisecretor.

 Consecutiv mecanismului antisecretor intestinal pur, racecadotril scade secreţia intestinală a apei şi electroliţilor indusă de stările inflamatorii sau toxine (ex.: toxina holerică), fără a modifica secreţia intestinală bazală. Conform datelor din literatură, efectul antidiareic rapid a dus la reducerea cantitativă a scaunelor cu 40-46% în 48 de ore.

Este indicat ca tratament simptomatic al diareei acute la sugari (peste 3 luni), copii, adolescenţi şi adulţi (tabelul 1), concomitent cu săruri de rehidratare orală.

Pentru racecadotril a fost semnalat potenţialul alergizant ce constă în apariţia manifestărilor alergice (cu frecvenţă necunoscută): eritem multiform sau nodos, glosită, edem facial, al buzelor, palpebral, angioedem, urticarie, erupţii cutanate papulare, prurit.

Nu au fost raportate interacţiuni medicamentoase pentru această substanţă activă.

Medicamente antiemetice

Medicamentele antiemetice sunt folosite deoarece voma este un simptom frecvent al gastroenteritelor (tabelul 2). Vărsăturile cresc probabilitatea apariţiei deshidratării, a dezechilibelor electrolitice, a aspiraţiei pulmonare şi a necesităţii spitalizării şi administrării parenterale de soluţii de rehidratare.

Totuşi, antiemeticele nu sunt recomandate de către majoritatea ghidurile de specialiate deoarece voma este autolimitantă şi este o reacţie fiziologică de eliminare a substanţelor toxice. În plus, antiemeticele prezintă numeroase reacţii adverse⁽⁵⁾.
 

Medicamente antiemetice folosite în tratamentul gastroenteritei^(7,8,13,17)

Antagonişti serotoninergici: ondansetron

Ondansetron este un blocant foarte selectiv al receptorilor 5HT3 centrali, din zona chemoreceptoare declanşatoare a vomei, din zona postremă şi a receptorilor 5HT3 periferici, din peretele intestinal. Eliberarea de serotonină la nivelul peretelui intestinal, prin activarea vagală a receptorilor 5-HT3, determină eliberarea de serotonină în zona postremă, cu declanşarea emezei prin mecanism central.

Ondansetronul prezintă avantajul de a nu creşte concentraţia de prolactină similar antagoniştilor dopaminergici şi de a nu avea efect sedativ specific antagoniştilor dopaminergici şi histaminergici.

Indicaţiile sale terapeutice includ tratamentul greţurilor şi vărsăturilor produse de chimioterapie şi radioterapie, prevenirea şi tratamentul greţurilor şi vărsăturilor postoperatorii la adulţi şi copii > 6 ani.

Ondansetron a arătat rezultate promiţătoare în tratamentul vărsăturilor matinale la femeile însărcinate, al celor datorate migrenelor, intoxicaţiei cu paracetamol şi utilizării ketaminei ca sedativ^(5,6,13).

Este singurul antiemetic a cărui utilizare este reconsiderată pentru a include gastroenteritele, deoarece o serie de studii clinice recente au arătat că administrarea sa în această afecţiune creşte complianţa pentru rehidratarea orală, scade rata de spitalizare a pacienţilor şi prezintă un profil de siguranţă mai bun decât alte antiemetice⁽⁵⁾. Se poate utiliza la adulţi şi copii cu vârsta peste 2 ani, conform posologiei prezentate în tabelul 2.

Ondansetron este complet şi rapid absorbit de la nivel gastrointestinal, metabolizat hepatic de către citocromul P450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2) şi apoi glucuronoconjugat sau sulfuronoconjugat. Deoarece este metabolizat de un număr mare de enzime, inhibarea sau inducţia unei izoforme nu influenţează semnificativ concentraţia plasmatică. Acesta este şi unul dintre motivele pentru care prezintă un potenţial scăzut de interacţiuni medicamentoase farmacocinetice. Totuşi, inductori puternici CYP3A4 (antituberculoasele) pot scădea concentraţia plasmatică a ondansetronului.

Reacţiile adverse frecvente raportate în cursul tratamentului cu ondansetron includ: cefalee, bufeuri, tulburări hepatobiliare şi reacţii locale în zona de administrare parenterală. La nivel cardiac, poate produce prelungirea intervalului QT, aritmii, bradicardie. Din acest motiv este recomandată evitarea asocierii cu medicamente care pot prelungi intervalul QT (antialergice anti-H1, de generaţia a II-a: terfenadină, astemizol; macrolide: eritromicină, claritromicină), antiaritmice (amiodarona), beta-blocante.

Antagonişti ai receptorilor H1

Prometazina este un derivat fenotiazinic cu mecanism mixt:

• antidopaminergic (blochează receptorii D2 din zona bulbară chemoreceptoare declanşatoare) cu efect antiemetic;
• simpatolitic (blochează receptorii a1 din substanţa reticulată activatoare bulbară) cu efect sedativ;
• antihistaminergic (blochează receptorii H1) cu efect antialergic;
• anticolinergic;
• antiserotoninergic.

Este indicat în afecţiuni alergice, pentru combaterea răului de mişcare, ca antiemetic, în preanestezie şi ca sedativ. Se administrează adulţilor şi copiilor > 2 ani, însă cu prudenţă din cauza numeroaselor reacţii adverse.

Dintre acestea, cele mai frecvente sunt: sedare excesivă, hipotensiune ortostatică, tremor, tulburări extrapiramidale, tulburări de ritm şi hematologice (leucopenie, neutropenie, trombocitopenie), efecte anticolinergice (xerostomie, constipaţie, retenţie hidrosalină, tulburări de acomodare vizuală).

Este contraindicată asocierea cu alcoolul etilic din cauza potenţării efectului sedativ. Necesită prudenţă asocierea cu alte deprimante ale SNC şi alte medicamente cu efecte parasimpatolitice (atropina, butilscopolamina, trihexifenidil, antidepresive triciclice, neuroleptice fenotiazinice).

Antagonişti dopaminergici

Proclorperazina este o fenotiazină cu efect antiemetic, antipsihotic şi sedativ.

Mecanismul de acţiune constă în:

• blocarea receptorilor dopaminergici D2 de la nivelul zonei chemoreceptoare declanşatoare din bulb, cu efect antiemetic;
• blocarea receptorilor D2 de la nivelul sistemului limbic, cu efect antipsihotic;
• blocarea receptorilor a1-adrenergici din substanţa reticulată activatoare bulbară, cu efect sedativ, relaxant muscular şi hipotensiv;
• blocarea receptorilor colinergici, cu apariţia de reacţii adverse anticolinergice.

Este indicată în greaţă şi vărsături de diferite etiologii, vertij, afecţiuni psihotice şi ca adjuvant în tratamentul stărilor de anxietate.

Prezintă numeroase reacţii adverse, motiv pentru care are utilitate limitată şi este recomandată copiilor > 6 ani doar în cazuri în care utilizarea este absolut necesară. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt cele neurologice, precum: distonie, diskinezie, acatizie, sindrom parkinsonian.

Metoclopramid este un medicament gastropropulsiv care prezintă şi efect antiemetic. Printr-un mecanism complex de blocare a receptorilor D2, stimulare a receptorilor 5HT4 şi creştere a eliberării de aceticolină la nivelul sinapselor digestive, creşte tonusul sfincterului cardiac, relaxează sfincterul piloric şi stimulează peristaltismul tubului digetiv. Efectul antiemetic se explică prin blocarea receptorilor D2.

În 2013, EMA⁽²¹⁾ a emis un comunicat prin care restrânge indicaţiile şi perioada de utilizare (maximum 5 zile), din cauza numeroaselor reacţii adverse. Astfel, metoclopramidul poate fi administrat doar în prevenirea greţurilor şi vărsăturilor postoperatorii şi a celor induse de radioterapie şi tratamentul simptomatic al greţurilor şi vărsăturilor induse de migrenă⁽²¹⁾.

Reacţiile adverse frecvent întâlnite sunt: somnolenţă, tulburări extrapiramidale (în special la copii şi vârstnici), sindrom parkinsonian, acatizie, hipotensiune arterială, diaree, astenie, depresie.

Metoclopramidul poate influenţa absorbţia altor medicamente de la nivelul tubului digestiv din cauza efectului său prokinetic (ex.: digoxina). Interacţiunile de ordin farmacodinamic şi farmacotoxicologic sunt redate în tabelul 3.

Domperidon este un antagonist al receptorilor dopaminergici D2, din zona chemodeclanşatoare a vomei (care se află în afara barierei hematoencefalice), cu acţiune antiemetică. Este indicat în ameliorarea simptomelor de greaţă şi a vărsăturilor.

Spre deosebire de metoclopramid, domperidon nu traversează bariera hematoencefalică, reacţiile adverse extrapiramidale fiind foarte rare. Reacţiile adverse includ: tulburări gastrointestinale, galactoree, ginecomastie, amenoree şi creşterea concentraţiei plasmatice a prolactinei, prelungirea intervalului QT.

Din 2014, EMA a solicitat restrângerea utilizării domperidonului din cauza unui risc crescut de prelungire a intervalului QT, cu apariţia aritmiilor⁽²⁷⁾.

Din acest motiv nu este recomandată asocierea cu medicamente care cresc acest interval sau cu inhibitori ai CYP3A4, enzimă implicată în metabolizarea domperidonului.

 

III. Antibioterapie

Utilizarea antibioterapiei empirice nu este recomandată, cu excepţia unor cazuri de „diareea călătorului“ (când este incriminată E. coli) sau atunci când suspiciunea de infecţie cu Shigella sau Campylobacter este foarte mare. Antibioticele trebuie administrate numai după aflarea rezultatelor culturilor de scaun, mai ales la copii, care prezintă o rată de infecţie cu E. coli O157:H7 mai mare şi la care administrarea de antibiotice creşte riscul apariţiei sindromului hemolitic-uremic.

Nici în unele cazuri de gastroenterită bacteriană dovedită nu este recomandată administrarea de antibiotice. De exemplu, în infecţiile cu Salmonella, administrarea de antibiotice prelungeşte excreţia microorganismelor^(2,3).

Antibioterapia în gastroenterita cu componentă infecţioasă bacteriană include clase variate de medicamente (tabelul 4) cu mecanism de acţiune bactericid sau bacteriostatic (figura 1), în funcţie de agentul patogen care determină boala, astfel:

• Chimioterapice fluorochinolone: norfloxacină, ofloxacină, ciprofloxacină.
• Antibiotice cu spectru larg: doxiciclină.
• Antibiotice glicopeptidice: vancomicină.
• Azalide: azitromicină.
• Sulfamide antimicrobiene asociate cu trimetoprim: Sulfametoxazol/trimetoprim.
• Chimioterapice antiprotozoarice: metronidazol.

Chimioterapicele fluorochinolone utilizate în gastroenteritele bacteriene^(20,25,26)

Din punct de vedere farmacocinetic, au biodisponibilitate orală crescută, cu volum de distribuţie înalt. Realizează concentraţii tisulare ridicate (mai mari decât concentraţia plasmatică) în: rinichi, prostată, ficat, plămâni, bilă şi oase. Epurarea este predominant renală pentru ofloxacină, iar pentru ciprofloxacină şi norfloxacină, renală şi hepatică.

Pentru ciprofloxacină şi norfloxacină, dozele sunt cele recomandate adulţilor pentru un clearence al creatininei cuprins între 30 şi 60 ml/min.

Pentru ofloxacină, la un clearence al creatininei cuprins între 50 şi 20 ml/min., se recomandă doze de 100-200 mg, administrate la interval de 24 de ore.
 

Atunci când clearence-ul creatininei nu poate fi măsurat, acesta se estimează prin utilizarea formulei Cockcroft, care ia în calcul creatinina serică, astfel:

Clearence creatinină bărbaţi = greutate (kg) x  [140 – vârsta (ani)]/72 x creatinina serică (mg/dL)

Clearence creatinină femei = 0,85 x valoarea obţinută conform formulei de mai sus

Sunt chimioterapice bactericide cu spectru larg, care include:

• Coci gram-pozitivi: streptococ (mai puţin rezistent), stafilococ (auriu, epidermidis), sensibili la meticilină;
• Coci gram-negativi: gonococ, meningococ;
• Bacili gram-negativi: E. coli, Shigella, Salmonella, Haemophillus, Moraxella, Legionella, Pseudomonas;
• Chlamidii;
• Micoplasme;
• Micobacterii: M. tuberculosis, M fortuitum, M. Kansasii, moderat sensibile (ofloxacina, ciprofloxacina).

 

Rezistenţa se instalează lent, cu frecvenţă redusă, prin mutaţii cromozomiale.

În general sunt medicamente bine suportate, reacţiile adverse fiind puţin frecvente:

• Digestive: greaţă, vomă, diaree, rar colită cu C. difficilae.
• SNC: convulsii, delir, halucinaţii.
• Reacţii alergice: erupţii cutanate pruriginoase, urticarie, fotosensibilizare (pefloxacina), edem angioneurotic, anafilaxie, vasculită.
• Hematologice: leucopenie, eozinofilie.
• Renale (rare): cristalurie, hematurie, nefrită interstiţială, IRA (insuficienţă renală acută).
• Leziuni la nivelul cartilajelor de creştere (evidenţiate la animalele de laborator în studii experimentale). Se recomandă prudenţă în administrarea la copii.

Interacţiunile medicamentoase pot să apară în toate etapele farmacocinetice şi sunt dependente de substanţa activă (tabelul 5).

Antibiotice cu spectru larg: doxiciclina⁽¹⁹⁾

Are absorbţie orală de peste 90%, influenţată puţin de prezenţa alimentelor, scăzută nesemnificativ după ingestia produselor lactate. Se leagă de proteinele plasmatice în procent de circa 80%, având un t½ de 16-22 de ore.

Eliminarea se face renal (70% din cantitatea filtrată glomerular se reabsoarbe tubular) şi prin retrodifuziune în colon, cu formare de chelaţi inactivi care nu afectează flora intestinală.

Spectrul antimicrobian:

Coci şi bacili gram-pozitivi aerobi: stafilococi meticilino-sensibili, stafilococi meticilino-rezistenţi (70-80%), streptococi de tip A (20%), streptococi de tip B (80-90%), Streptococcus pneumoniae (20-40%), enterococi (40-80%), Bacillus sp., Bacillus anthracis.

Coci şi bacili gram-negativi aerobi: gonococ, Escherichia coli (20-40%), Haemophilus influenzae (10%), Klebsiella (10-30%), Pasteurella, Vibrio cholerae, Branhamella catarrhalis, Brucella.

Bacterii anaerobe: Propionibacterium acnes.

Alte microorganisme: Chlamydia, Coxiella burnetti, Leptospira, Mycoplasma pneumoniae, Rickettsia, Borrelia, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum.

Reacţii adverse

• Digestive (efectele sunt minore în condiţiile respectării modului de administrare şi conduc rar la oprirea tratamentului): tulburări dispeptice (diaree, greaţă, vărsături), anorexie, disfagie, diaree, pancreatită, glosită, stomatită, enterocolită, esofagite şi ulceraţii esofagiene.
• Reacţii inflamatorii în zona anogenitală din cauza suprainfecţiilor cu Candida albicans. În condiţiile administrării prelungite, produce colorarea dinţilor şi hipoplazia smalţului dentar.
• Hepatice: creşterea tranzitorie a enzimelor hepatice, hepatită, icter.
• SNC: Hipertensiune intracraniană benignă la adulţi şi copii, bombarea fontanelei la copil.
• Reacţii alergice: reacţii anafilactice de tip imediat, purpură anafilactoidă, angioedem, urticarie, pericardită, boala serului, fotosensibilizare.
• Sanguine: anemie hemolitică, trombocitopenie.

 

Interacţiuni medicamentoase de ordin farmacocinetic

Scad absorbţia doxiciclinei antiacidele cu cationi bivalenţi sau trivalenţi (calciu, magneziu, aluminiu) şi sărurile de fier. Este recomandat ca administrarea acestora să se facă la distanţă de 2 ore de antibiotic.

Scade absorbţia doxiciclinei prin modificarea pH-ului gastric didanosina (administrarea celor două medicamente se face la distanţă de 2 ore).

Inductorii enzimatici, antiepilepticele (barbiturice, fenitoină, carbamazepină) scad timpul de înjumătăţire al doxiciclinei şi se consideră că doza de antibiotic poate fi crescută la administrarea concomitentă cu antibioticul.

 

Interacţiuni medicamentoase de ordin farmacodinamic cu consecinţe farmacotoxicologice

Tetraciclinele scad timpul de protrombină şi cresc efectul anticoagulantelor orale (se recomandă monitorizarea INR şi reconsiderarea dozei de anticoagulant la administrarea concomitentă a celor două medicamente).

Potenţează efectul hipoglicemiant al sulfonilureelor.

Creşte concentraţia plasmatică a ciclosporinei (se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice).

În cursul anesteziei cu metoxifluran la pacienţi trataţi cu doxiciclină, creşte marcant riscul nefrotoxicităţii.

Se evită asocierea doxiciclinei cu retinoizi administraţi sistemic, deoarece creşte riscul hipertensiunii intracraniene.

Antibiotice glicopeptidice: vancomicina⁽²⁹⁾

Vancomicina administrată oral nu se absoarbe şi se elimină prin scaun.

Este un antibiotic bactericid, care inhibă consolidarea peretelui bacterian. Are un spectru antimicrobian care include: 

• coci gram-pozitivi – stafilococi (inclusiv rezistenţi), streptococi, pneumococi, enterococi;
• enterococii pot fi slab rezistenţi (Van B) sau foarte rezistenţi (Van A);
• bacili gram-pozitivi;

Rezistenţa poate fi primară sau dobândită (pentru coci gram-pozitivi).

Este un antibiotic ototoxic (ireversibil la doze mari) şi nefrotoxic. Poate produce reacţii anafilactoide pasagere: sindromul red man sau red neck la administrare injectabilă rapidă. Reacţiile adverse sistemice nu apar în cazul administrării pe cale orală.

Nu apar interacţiuni medicamentoase în cazul administrării orale.

Antibiotice azalide: azitromicina⁽¹⁸⁾

Are o biodisponibilitate orală scăzută, mai ales în prezenţa alimentelor. Se acumulează în ţesuturi, eritrocite şi macrofage, de unde se elimină lent (t½tisular = 60 de ore). Realizează concentraţii mari în spută, plămâni, amigdale, sinusuri şi prostată.

Are spectru de acţiune larg şi acţionează pe bacterii gram-negative şi gram-pozitive, pe microorganisme anaerobe, intracelulare şi atipice.

Reacţiile adverse frecvente se manifestă la nivel gastrointestinal şi constau în: diaree, vărsături, dureri abdominale şi greaţă.

Interacţiuni medicamentoase:

Antiacidele scad absorbţia azitromicinei (25% scăderi ale concentraţiei plasmatice), iar administrarea celor două medicamente este recomandată la distanţă de 2 ore.

Poate creşte concentraţia plasmatică a digoxinei prin inhibiţia glicoproteinei P.

Au fost raportate interacţiuni ale azitromicinei cu: anticoagulante orale (creşterea efectului anticoagulant), atorvastatină (cazuri de rabdomioliză), ciclosporină (creşterea concentraţiei plasmatice).

Nu este recomandată asocierea azitromicinei cu alcaloizi de ergot şi se recomandă precauţii la administrarea concomitentă cu medicamente care prelungesc intervalul QT.

Sulfamide antimicrobiene asociate cu trimetoprim: sulfametoxazol/ trimetoprim⁽²⁸⁾

Asocierea este bactericidă, iar avantajele farmacocinetice constau în faptul că ambele substanţe active au  t½ asemănător, realizează concentraţii plasmatice mari şi se elimină renal în raport de 1:1.

Spectrul antimicrobian include următoarele specii de microorganisme: stafilococ auriu (inclusiv tulpinile rezistente la meticilină), streptococ tip A, C, G, Listeria, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes spp., Haemophilus spp., Nocardia.

Reacţiile adverse sunt comune cu cele ale sulfamidelor antimicrobiene:

• SNC: cefalee, ameţeli, nevrite.
• Digestive: greaţă, vomă.
• Renale: hematurie, obstrucţie renală (din cauza metaboliţilor acetilaţi ai sulfametoxazolului eliminaţi renal). Acest efect se evită prin consum crescut de lichide.
• Hematologice: methemoglobinemie şi S-methemoglobinemie cu cianoză;
• anemie hemolitică la bolnavii cu deficit de G-6-PDH;
• tulburări de coagulare prin hipovitaminoză K (consecinţă a disbacteriemiei);
• Reacţii alergice: erupţii cutanate, fotosensibilizare, vasculite alergice.
• Nou-născuţi: icter nuclear (apare deoarece glucuronoconjugazele sunt imature şi prin delăsarea bilirubinei de pe proteinele plasmatice).

Interacţiuni medicamentoase:

Este contraindicată asocierea cu metotrexat, din cauza creşterii riscului de pancitopenie.

Riscul toxicităţii hematologice creşte la asocierea cu zidovudină, din cauza inhibării activităţii dihidrofolatreductazei.

Sulfametoxazolul creşte toxicitatea pentru: anticoagulantele orale (se monitorizează prin determinarea timpului de protrombină şi a INR), sulfamide antidiabetice (hipoglicemie), fenitoină. Efectele apar prin mecanisme farmacocinetice: deplasarea de pe proteinele plasmatice şi inhibarea biotransformării medicamentelor asociate.

Trimetoprim poate induce hiperpotasemie, de aceea se recomandă monitorizarea potasiului seric la asocierea cu medicamente hiperkaliemiante.

La asocierea cu ciclosporină a fost evidenţiată reducerea concentraţiei serice şi a eficacităţii imunosupresivului.

Nu este recomandată asocierea cu acid p-aminobenzoic sau procaină deoarece apare antagonism al acţiunii antimicrobiene.

Nu este recomandată asocierea cu substanţe care acidifiază urina, din cauza precipitării sulfametoxazolului la nivel renal.

Chimioterapice antiprotozoarice: metronidazol⁽²⁴⁾

Metronidazolul are absorbţie orală rapidă, t½ de aproximativ 8 ore şi distribuţie largă în peretele intestinal, LCR, creier, bilă, abcese, salivă, secreţia vaginală, lichidul seminal. Se biotransformă prin oxidare şi conjugare cu eliminare renală (colorează lumina în roşu-brun).

Este un prodrog care se activează după reducerea grupei nitro de către microorganismele sensibile (prin intervenţia ferodoxinelor care cedează electroni şi reduc gruparea nitro a metronidazolului).

Spectrul antimicrobian include:

• protozoare anaerobe: Entamoeba, Trichomonas, Giardia;
• bacili gram-negativi anaerobi: Helicobacter pylori, Bacteroides fragilis;
• coci gram-pozitivi anaerobi: peptostreptococus, clostridii;

Reacţiile adverse cele mai frecvente includ:

• Vomă, diaree, cefalee, erupţii cutanate.
• Tulburări neurologice: nevrită periferică, vertij, ataxie, crize epileptiforme.
• Efect cancerigen şi mutagen evidenţiat în studiile preclinice.
• Asocierea cu alcoolul este contraindicată deoarece poate induce efecte de tip disulfiram.

Interacţiuni medicamentoase:

Metronidazol poate creşte concentraţia plasmatică, eficacitatea şi toxicitatea pentru următoarele medicamente: anticoagulante orale, fenitoină, fluorouracil, carbamazepină, ciclosporină. Efectul este datorat inhibiţiei enzimatice induse de către chimioterapicul antiprotozoaric şi antibacterian.

Inductorii enzimatici: barbiturice şi fenitoina scad concentraţiile plasmatice ale metronidazolului.

V. Refacerea florei intestinale: probiotice^{(10,11,12,14)}

Probioticele, microorganisme vii cu rol important în digestie şi imunitate, sunt eficace în gastroenterita produsă de rotavirus la copii.

Rolurile probioticelor în organism sunt multiple şi constau în realizarea unei bariere împotriva invaziei microorganismelor patogene prin împiedicarea aderării lor pe mucoasa intestinală, asigurarea producţiei de enzime ce degradează carbohidraţii, creşterea absorbţiei substanţelor minerale, stimularea sintezei de vitamine K şi B.

 Studii clinice controlate au demonstrat beneficiile aduse de administrarea probioticelor ce conţin Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium longum şi Saccharomyces boulardii în diareea acută la copii indusă de rotavirus. 

Concluzii

Cauzele gastroenteritei la adulţi şi copii sunt multiple, iar abordarea terapeutică este complexă, în funcţie de etiologia bolii.

Obiectivele terapeutice în această patologie includ rehidratarea orală sau parenterală, tratamentul simptomatic patogenic al manifestărilor acute (antidiareice, antiemetice), tratament antiinfecţios specific şi refacerea florei intestinale.

Prevenţia bolii se realizează prin respectarea regulilor uzuale de igienă, prin evitarea contactului cu persoane care prezintă simptome de gastroenterită şi prin consumul adecvat al alimentelor care pot induce această patologie.