OBSTETRICĂ

Influenţează poziţia inserţiei placentare şi Rh-ul gravidei markerii biochimici de trimestrul II?

 Do the placental insertion and pregnancy Rh positively influence the second quarter of biochemical markers?

First published: 15 martie 2015

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

Abstract

Introduction. The previous studies are contradictory regarding the necessity of correcting the second trimester markers (MoM) in accordance with the pregnant woman’s Rh or the placental insertion position. The aim of this study was to assess whether the values of the second trimester markers (AFP, hCG, uE3) are influenced by the placental insertion position or the Rh of the pregnant woman. Materials and methods. We tested the second trimester markers on 1.709 pregnant women. The study included only the women with singleton pregnancy, whose outcome, maternal Rh and placental insertion position at birth were known. The cases with pregnancy related pathology were excluded. Results. The results show that there is no significant difference in MoM between the pregnant women either with negative or positive Rh, or depending on placental insertion. Discussion. Our results do not entirely confirm the data from literature, the differences implying the necessity of correcting the MoM values of the unconjugated estriol at pregnant women with negative Rh. The different results need to be analyzed in more extensive studies or meta-analyses.

Keywords
second trimester markers, corrected MoM values, pregnant woman’s Rh, placental insertion

Rezumat

Introducere. Datele din literatură sunt contradictorii referitor la necesitatea corecţiei multiplilor de median (MoM) pentru markerii biochimici de trimestrul II în funcţie de Rh-ul gravidei sau poziţia inserţiei placentare. Scopul studiului a fost de a evalua dacă valorile markerilor biochimici de trimestrul II (AFP, hCG, uE3) sunt influenţate de poziţia inserţiei placentare sau de Rh-ul gravidei. Material şi metode. Am testat markerii de trimestrul II la 1.709 gravide. Au fost incluse în studiu doar gravide cu sarcină unică la care a fost cunoscut rezultatul naşterii, Rh-ul gravidei şi poziţia inserţiei placentare la naştere. Au fost excluse cazurile cu patologie asociată sarcinii.  Rezultate. Rezultatele arată că nu există o diferenţă semnificativă a valorilor corectate ale multiplului de median (MoMc) la gravidele cu Rh negativ, respectiv placentă previa, comparativ cu gravidele cu Rh pozitiv, respectiv placentă normal inserată. Discuţii. Rezultatele noastre nu confirmă în totalitate datele din literatură, diferenţe fiind la necesitatea corectării valorii MoM a estriolului neconjugat la gravidele cu Rh negativ. Această diferenţă de rezultate necesită a fi analizată în metaanalize sau studii mai extinse.

Introducere

Screening-ul biochimic de trimestrul II pe baza triplului test a reprezentat mult timp principala metodă de evaluare a riscului pentru aneuploidiile fetale în timpul sarcinii(1). Clasic, această metodă de screening constă în evaluarea riscului pentru aneuploidii prin determinarea a trei parametri din serul matern: alfa-fetoproteina (AFP)(2,3), hormonul corionic gonadotrop (hCG)(4,5) total şi estriolul neconjugat (uE3)(4,5).

AFP este o glicoproteină cu o masă moleculară de aproximativ 70 kilodaltoni conţinând o secvenţă similară albuminei. Fătul produce AFP în celulele veziculei viteline, tractul gastrointestinal şi în ficat. AFP de origine fetală ajunge în serul matern difuzând în lichidul amniotic şi în serul matern(6). Determinarea concentraţiei de AFP are valoare clinică în screening-ul pentru defectele de tub neural (spina bifida, anencefalie), anomaliile cromozomiale fetale (sindrom Turner, sindrom Down) şi anomaliile structurale fetale (omfalocel, nefroza congenitală, gastroschizis, sindrom Meckel, teratom sacrococcigeal)(7,8). Alţi factori ce influenţează concentraţia de AFP sunt iminenţa de avort, sarcina oprită în evoluţie, oligoamniosul şi restricţia de creştere intrauterină(8,9).

Hormonul corionic gonadotrop (hCG) este o glicoproteină secretată de ţesutul placentar, începând cu trofoblastul primitiv, aproape din momentul implantării. Are rolul de a susţine corpul luteal în timpul primelor săptămâni de sarcină. Concentraţia maximă este atinsă la aproximativ 3 luni de sarcină (100.000 mIU/mL), după aceea începe treptat să scadă(10,11). Valori anormale ale hCG se întâlnesc în o serie de anomalii fetale (sindrom Down, restricţia de creştere intrauterină, preeclampsie etc.)(9). După naştere concentraţia de hCG scade rapid, atingând o valoare <5 mIU/mL după 2 săptămâni. Valori crescute de hCG se pot întâlni în sarcinile multiple(10).

Estriolul neconjugat este produsul comun al fătului şi placentei, provenind de la un precursor sintetizat de glandele adrenale ale fătului şi transformat în estriol de către ficatul fetal şi de placentă. După pasajul placentar estriolul conjugat este rapid metabolizat, în primul rând în ficatul matern, rezultând formele conjugate: sulfaţi de estriol şi glucuronide. Ca urmare, estriolul „liber”, forma neconjugată, reprezintă numai 9% din totalul estriolului circulant(4,5).

Cei trei parametri descrişi mai sus se determină prin metode imunologice în sângele gravidei şi se raportează la valorile mediane obţinute la măsurarea acestor parametri la loturi de gravide ce poartă embrioni şi feţi sănătoşi: euploizi şi fără defecte structurale(1). Valoarea mediană se calculează pentru fiecare parametru şi pentru fiecare vârstă gestaţională.

Raportul dintre valoarea absolută măsurată a unui parametru şi valoarea mediană reprezintă multiplul faţă de median sau, abreviat, MoM.

Algoritmul de calcul al riscului se bazează pe calcularea multiplului de median (MoM), conferind un risc relativ. Cu cât valoarea MoM este mai diferită de valoarea 1, cu atât valoarea absolută a parametrului este mai depărtată de valoarea mediană considerată normală pentru o sarcină cu făt sănătos. Riscul relativ obţinut după calcularea MoM în cazul celor trei parametri se multiplică, contribuind împreună cu riscul de vârstă a gravidei la estimarea riscului pentru a purta un făt cu aneuploidie(12).

Pentru un calcul cât mai corect al riscului de aneuploidii, valorile MoM trebuie corectate în funcţie de o serie de parametri individuali: etnia, statusul de fumător, greutatea, antecedentele de naşteri de feţi cu sindrom Down, modul de obţinere a sarcinii, numărul de feţi. Valoarea obţinută prin corectarea MoM se numeşte MoM corectat(13).

Studii precedente au încercat să răspundă la întrebarea dacă şi alţi factori influenţează valorile MoM. Datele din literatură sunt însă contradictorii referitor la influenţa Rh-ului gravidei(14,15) sau poziţia inserţiei placentare(16,17).

Scopul studiului

Bazându-ne pe baza de date(18) dezvoltată în timpul derulării screening-ului de aneuploidii în cadrul spitalului nostru, ne-am propus să evaluăm dacă valorile markerilor biochimici de trimestrul II (AFP, hCG, uE3) sunt influenţate de poziţia inserţiei placentare sau de Rh-ul gravidei.

Material şi metodă

Descrierea lotului studiat

Am testat markerii de trimestrul II, AFP, hCG şi uE, în seruri recoltate la 1.709 gravide aflate la o vârstă gestaţională între 15-22 săptămâni de sarcină. Au fost incluse în studiu doar gravide cu sarcină unică la care a fost cunoscut rezultatul naşterii. Au fost excluse din studiu gravidele care au dezvoltat următoarele complicaţii ale sarcinii: hipertensiune arterială indusă de sarcină, restricţie de creştere intrauterină, oligo sau polihidramnios, diabet gestaţional.

Determinarea Rh-ului gravidelor s-a efectuat prin tehnica standard de hemaglutinare.

Determinarea AFP, hCG şi uE3 s-a realizat din ser prin tehnica chemiluminescenţei utilizând un aparat Immulite one (DPC Cirrus Inc., Los Angeles, California, SUA) şi kituri (Siemens Healthcare, Diagnostics Products Ltd, Llanberis, Gwynedd, UK). MoM şi MoMc au fost calculate cu ajutorul programului Prisca 4.0 (Typolog Software, Essinger, Germania).

Valorile markerilor de trimestrul II au fost exprimate în multiplu de median corectate (MoMc). Corecţia a fost efectuată în funcţie de greutatea gravidei, statusul de fumător, modul de obţinere a sarcinii, statusul de diabet gestaţional.

Evaluarea statistică

Evaluarea statistică a fost efectuată cu ajutorul programului Instat (GraphPad InStat version 3.00, GraphPad Software, San Diego California, SUA, www.graphpad.com). Comparaţiile au fost efectuate cu ajutorul testului non-parametric Mann-Whitney. Valorile sunt exprimate în median ± SEM (eroarea standard medie).

Aspecte etice

Toate pacientele incluse în studiu au oferit acordul scris pentru utilizarea datelor şi probelor în scop ştiinţific. Au fost respectate toate prevederile ce ţin de reglementările etice.

Rezultate şi discuţii

Caracterizarea lotului studiat

Din cele 1.709 gravide, la 39 de gravide a apărut restricţie fetală de creştere intrauterină, la 6 gravide restricţia de creştere fetală intrauterină a fost asociată cu hipertensiune arterială indusă de sarcină, 27 de gravide au dezvoltat hipertensiune arterială indusă de sarcină şi la 9 gravide a fost identificat oligohidramnios. La 1.628 de gravide evoluţia sarcinii a fost normală, fără patologie asociată.

Din cele 1.628 de gravide, la 97 de gravide Rh-ul nu a fost determinat. Evaluările statistice ulterioare au fost efectuate pe lotul de 1.531 de gravide: 200 de gravide (13.06%) având Rh negativ şi 1.331 (86.94%) de gravide, Rh pozitiv.

Din lotul de 1.531 de gravide, 25 (1.63%) au avut placentă previa şi 1.506 (98.34%) gravide, placentă normal inserată la naştere.

Markerii de trimestrul II şi Rh-ul gravidei

Rezultatele arată că nu există o diferenţă semnificativă a valorilor corectate ale multiplului de median (MoMc) la gravidele cu Rh pozitiv (n = 1331) comparativ cu gravidele cu Rh negativ (n = 200) pentru AFP (0.92±0.008 vs. 0.92±0.022, p= 0.603, NS), hCG (0.95±0.01 vs. 0.98±0.04, p= 0.32, NS) şi uE3 (1.08 ± 0.011 vs. 1.04 ±0.03, p= 0.32, NS).

Markerii de trimestrul II şi poziţia inserţiei placentare

Rezultatele studiului arată că poziţia inserţiei placentare nu influenţează valoarea markerilor de trimestrul II.

Nu există o diferenţă între valoarea MoMc la gravidele cu inserţie placentară normală comparativ cu gravidele cu placentă previa: pentru AFP (0.92 ± 0.008 vs. 0.94 ± 0.09, p= 0.5, NS), hCG total (0.95 ± 0.015 vs. 1.04 ± 0.117, p=0.49, NS) şi uE3 (1.07±0.01 vs. 1.09 ± 0.085, p = 0.34, NS).

Dezvoltarea metodelor de screening antenatal pentru aneuplodiile fetale a evoluat, existând tendinţa migrării momentului efectuării screening-ului din trimestrul II spre trimestrul I de sarcină(19).

Pentru pacientele care nu se prezintă la screening-ul de trimestrul I, efectuarea screening-ului în trimestrul II este o alternativă rezonabilă.

Îmbunătăţirea modului de calcul al riscului de aneuploidii fetale în vederea creşterii specificităţii şi sensibilităţii testelor specifice este un deziderat al medicinei materno-fetale.

Un test ideal ar reduce atât rata de rezultate fals negative, cât şi rata de rezultate fals pozitive.
 

Figura 1. Markerii biochimici de trimestrul II şi Rh-ul gravidei.  Valorile mediane ale Multiplilor de Median corectat (MoMc) (ordinata) pentru markerii biochimici de trimestrul II (AFP, hCG şi uE3) (abscisa) sunt reprezentate pentru gravidele cu Rh negativ şi Rh pozitiv. Nu se observă o diferenţă statistică semnificativă între cele două grupe de gravide: cu Rh pozitiv (n=1331), respectiv Rh negativ (n=200)
Figura 1. Markerii biochimici de trimestrul II şi Rh-ul gravidei. Valorile mediane ale Multiplilor de Median corectat (MoMc) (ordinata) pentru markerii biochimici de trimestrul II (AFP, hCG şi uE3) (abscisa) sunt reprezentate pentru gravidele cu Rh negativ şi Rh pozitiv. Nu se observă o diferenţă statistică semnificativă între cele două grupe de gravide: cu Rh pozitiv (n=1331), respectiv Rh negativ (n=200)
Figura 2. Markerii biochimici de trimestrul II şi poziţia inserţiei placentare. Valorile mediane ale Multiplilor de Median corectat (MoMc) (ordinata) pentru markerii biochimici de trimestrul II (AFP, hCG şi uE3) (abscisa) sunt reprezentate pentru gravidele cu inserţie placentară normală şi inserţie placentară previa. Nu se observă o diferenţă statistică semnificativă între cele două grupe de gravide: cu inserţie placentară normală (n= 1506), respectiv inserţie placentară previa (n=25)
Figura 2. Markerii biochimici de trimestrul II şi poziţia inserţiei placentare. Valorile mediane ale Multiplilor de Median corectat (MoMc) (ordinata) pentru markerii biochimici de trimestrul II (AFP, hCG şi uE3) (abscisa) sunt reprezentate pentru gravidele cu inserţie placentară normală şi inserţie placentară previa. Nu se observă o diferenţă statistică semnificativă între cele două grupe de gravide: cu inserţie placentară normală (n= 1506), respectiv inserţie placentară previa (n=25)

Ambele situaţii pot avea urmări nefaste prin neidentificarea cazurilor aneuploide, respectiv efectuarea nejustificată de manevre invazive la cazurile fals pozitive, cu risc de complicaţii.

Pentru elaborarea unui algoritm de calcul cât mai corect pentru evaluarea riscului de aneuploidii este necesară identificarea factorilor ce pot influenţa valorile MoM pentru parametrii markerilor biochimici AFP, E3 şi hCG. În acest sens, analiza influenţei Rh-ului gravidei şi a poziţiei inserţiei placentare asupra markerilor biochimici se justifică.

Rezultatele noastre sunt în contradicţie cu rezultatele publicate de Koster(20), care arată că valorile AFP seric în trimestrul II sunt crescute la pacientele cu placentă previa şi confirmă rezultatele publicate de Heikkilä(17), care arată că nu există o diferenţă semnificativă între valorile AFP şi hCG în trimestrul II la gravidele cu placentă previa şi cele cu inserţie placentară normală.

Studiile publicate de Sancken(14) şi Muhcu(15) arată că Rh-ul gravidei nu influenţează MoM-ul pentru AFP şi hCG, însă valoarea MoM a uE3 este mai mică la gravidele cu Rh negativ comparativ celor cu Rh pozitiv. Studiul nostru confirmă rezultatele din literatură pentru AFP şi hCG, însă nu pentru uE3, valorile MoMc nefiind în studiul nostru diferite semnificativ între grupele de gravide Rh pozitive, respectiv negative.

Spre deosebire de celelalte studii din literatură(14,15), în studiul nostru am păstrat proporţia naturală de gravide Rh negative din populaţia generală. Dacă în studiile precedente grupul de gravide cu Rh negativ reprezintă 3%(14) şi respectiv 5%(15) din totalul gravidelor din studiu şi aceasta induce impresia unor grupe selectate de paciente, în studiul nostru proporţia de gravide Rh negativ reprezintă 13% din lotul studiat.

O altă explicaţie pentru diferenţa dintre rezultatele noastre şi cele din literatură ar putea fi că în studiul nostru am utilizat pentru evaluarea statistică valorile corectate ale multiplilor de median (MoMc).

Relevanţa clinică a acestor rezultate apare vizibilă dacă se discută necesitatea corectării valorilor MoM în funcţie de placentaţie şi Rh-ul gravidei. Rezultatele noastre aduc în discuţie necesitatea efectuări unor metaanalize sau a unui studiu mai amplu pentru clarificarea acestor date contradictorii.

Concluzii

Studiul nostru arată că nu există diferenţe semnificative între valorile medianelor corectate la gravidele cu placentă previa şi la cele cu placentă normal inserată şi nici între gravidele cu Rh pozitiv, respectiv Rh negativ. 

Bibliografie

1. Kellner LH, Weiss RR, Weiner Z, Neuer M, Martin GM, Schulman H, Lipper S (1995).
The advantages of using triple-marker screening for chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol, 172(3), 831-6.
2. Merkatz IR, Nitowsky HM, Macri JN, Johnson WE (1984). An association between low maternal serum alpha-protein anf fetal chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol, 148, 886-894.
3. Cukle HS, Wild NJ, Lindenbaum RH (1984). Maternal serum alpha-fetoprotein measurement: a screening test for Down syndrome. Lancet, 1, 926-929.
4. Carrick JA, Palomaki GE, Osthanondth R (1990). Prenatal screening for trisomy 18 in the second trimester. Prenat Diagn, 10, 546-548.
5. Mason G, Linton G, Cuckle H, Holding S (1992). Low maternal serum human chorionic gonadotrophin and unconjugated oestriol in a triploidy pregnancy. Prenat Diagn, 12(6), 545-7.
6. Crandall BF (1981). Alpha-fetoprotein: a review. Crit Rev Clin Lab Sci, 15(2):127-85.
7. Glick PL1, Pohlson EC, Resta R, Payne C, Mosbarger H, Luthy DA, Hickok DE, Schaller RT (1988). Maternal serum alpha-fetoprotein is a marker for fetal anomalies in pediatric surgery. J Pediatr Surg, 23(1 Pt 2):16-20.
8. Androutsopoulos G, Panagiotis G, Decavalas G (2013). Mid-Trimester Maternal Serum hCG and Alpha Fetal Protein Levels: Clinical Significance and Prediction of Adverse Pregnancy Outcome, International Journal of Endocrinology and Metabolism, 11(2): 102-6. 
9. Kelly RB, Nyberg DA, Mack LA, Fitzsimmons J, Uhrich S (1989). Sonography of placental abnormalities and oligohydramnios in women with elevated alpha-fetoprotein levels: comparison with control subjects. Am J Roentgenol, 153(4):815-9.
10. Goldstein DP, Berkowitz RS, Kosasa TS (1982). Measurement of human chorionic gonadotropin. Major Probl Obstet Gynecol, 14:64-97.
11. Barrera D, Chirinos M, García-Becerra R (2008). Mechanism of regulation of synthesis and secretion of human chorionic gonadotropin (hCG) during pregnancy. Rev Invest Clin, 60(2):124-32.
12. Nix B, Wright D, Baker A (200&). The impact of bias in MoM values on patient risk and screening performance for Down syndrome. Prenat Diagn, 27(9):840-5.
13. Vranken G, Reynolds T, Van Nueten J. (2006). Medians for second-trimester maternal serum markers: geographical differences and variation caused by median multiples-of-median equations. J Clin Pathol, 59(6): 639-44.
14. Sancken U, Bartels I (2001). Preliminary data on an association between blood groups and serum markers used for the so-called “triple screening”: free oestriol MoM values are decreased in rhesus-negative (Rh-) women. Prenat diagn, 21(3):194-5.
15. Muhcu M, Mungen E, Dundar O, Bodur S, Tutuncu L, Atay V, Ozcan O, Yergok YZ (2007) Reliability of second trimester triple screening for Down syndrome in rhesus-negative women. Journal of Perinatology, 27, 268–271.
16. Boulis TS, Meirowitz N, Krantz D, Fleischer A, Sison C (2014). Is there an association between placenta previa and serum analytes? Obstet Gynecol, Suppl 1:40S-1S.
17. Heikkilä A, Heinonen S, Kirkinen P (2000). Maternal serum second trimester AFP and hCG in pregnancies with placenta previa. Prenat Diagn, 20(2):100-2.
18. Navolan D, Ciohat I, Dragoi V, Constantinescu S, Badiu D, Timar R, Onofirescu M, Denk R, Vladareanu R (2013). Establishment of a Romanian database and biological sample collection for antenatal research. Gineco.eu, 9(2) 80-82.
19. Nicolaides KH (2011). Turning the pyramid of prenatal care. Fetal Diagn Ther, 29(3):183-96.
20. Koster EL, Dashe JS, McIntire DD, Ramus RM (2004). Association of maternal serum alpha-fetoprotein with persistent placenta previa. J Matern Fetal Neonatal Med., 16(1):3-7.