OBSTETRICĂ

Transmiterea materno-fetală a infecţiei HPV

 Maternal-fetal transmission of human papillomavirus (HPV)

First published: 15 octombrie 2014

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Gine.3.3.2014.4959

Abstract

Several studies have examined maternal-fetal transmission of human papillomavirus (HPV). This can occur through the following mechanisms: in the periconceptual period, during pregnancy and/or during perinatal period. Intrauterine transmission of HPV can be realised by hematogenous spread or by ascending infection from the maternal genital tract. HPV was detected in throphoblastic cells, placenta, amniotic fluid and umbilical cord. HPV has been identified in newborns and in children in the oropharyngeal region and anogenital region, both those born vaginally and those delivered by caesarean section. There is no clear consensus about the degree of protection that caesarean delivery can offer against maternal-fetal transmission. The consequences of vertical transmission of HPV on pregnancy and neonatal outcomes seem to dependent on the moment of infection. Maternal-fetal transmission may play an important role in vaccination strategies and in clinical management of infected women in family planning before pregnancy. This review discusses current concepts regarding maternal-fetal transmission of HPV and possible consequences of fetal exposure to HPV for a better understanding of the natural history of HPV infection and possible preventive measures.
 

Keywords
HPV, pregnancy, maternal-fetal transmission, perinatal

Rezumat

Mai multe studii au analizat transmiterea materno-fetală a infecţiei cu virusul papiloma uman (HPV). Aceasta se poate realiza în perioada periconcepţională, în cursul sarcinii şi/sau în perioada perinatală. 
Transmiterea intrauterină a HPV se poate realiza pe cale hematogenă sau prin ascensionarea infecţiei de la nivelul tractului genital matern, HPV fiind depistat în celulele trofoblastice, placentă, lichid amniotic şi cordonul ombilical. HPV a fost identificat la nou-născuţi şi la copii la nivelul regiunii orofaringiene şi al celei anogenitale, atât la cei născuţi pe cale vaginală, cât şi la cei extraşi prin operaţie cezariană. Astfel, nu există un consens asupra gradului de protecţie pe care l-ar putea oferi operaţia cezariană. Consecinţele transmiterii verticale a HPV asupra evoluţiei sarcinii şi nou-născutului par dependente de momentul infectării. Transmiterea materno-fetală a infecţiei HPV poate avea un rol important în realizarea programelor de vaccinare şi în managementul clinic al femeilor infectate care îşi doresc o sarcină. Acest review ia în discuţie conceptele curente cu privire la transmiterea materno-fetală a HPV şi posibilele consecinţe ale expunerii fetale la HPV pentru o mai bună înţelegere a istoriei naturale a infecţiei HPV şi a posibilelor acţiuni de prevenţie.
 

Introducere

HPV este cea mai comună infecţie cu transmitere sexuală la populaţia umană şi reprezintă o cauză principală a cancerului de col uterin la femei(1). Au fost identificate aproximativ 200 de genotipuri diferite ale HPV, mai mult de 40 infectând regiunea anogenitală(2). Deşi aceste genotipuri afectează predominant adulţii, principala cale de transmitere fiind cea sexuală, se observă o creştere a raportării afecţiunilor asociate infecţiei HPV la nivelul mucoasei anogenitale şi orofaringiene la copii şi nou-născuţi care au mame infectate cu HPV(3).

Rata infecţiei HPV la gravide variază în diferite studii de la 6% la 65%, cu o medie de aproximativ 24%. Cu privire la frecvenţa transmiterii materno-fetale a HPV, au fost raportate frecvenţe variabile de la 4% până la 40-80% în diferite studii(4-7). Variaţia mare a ratelor de infecţie neonatală este determinată de diferenţele între populaţiile studiate, tehnicile şi metodologiile diferite utilizate pentru prelevarea probelor biologice sau pentru depistarea ADN-ului viral, designul studiilor şi de utilizarea cazurilor control. Rezultatele pot fi influenţate şi de tipul de naştere, şi de statusul matern înainte de naştere.

Mecanismele transmiterii materno-fetale
a HPV

Transmiterea verticală a infecţiei HPV poate fi împărţită în: transmitere periconcepţională (în timpul fertilizării ovulului sau imediat după fertilizare), prenatală (în cursul sarcinii) sau perinatală (în timpul naşterii sau imediat după naştere)(1,3,8).

Transmiterea periconcepţională

ADN HPV a fost detectat la niveluri diferite ale sistemului reproductiv masculin(9), în structura spermatozoizilor şi a spermei(10,11), dar şi la nivelul endometrului şi al ovarelor(12,13). Astfel, s-a sugerat că HPV se poate transmite în timpul fertilizării, prin intermediul spermatozoidului sau al ovulului infectat, sau ulterior(1,8). Însă  semnificaţiile acestor descoperiri nu sunt certe, iar pentru confirmarea acestei căi de transmitere sunt necesare studii suplimentare.

Transmiterea prenatală - infecţia intrauterină

Infecţia intrauterină şi transmiterea prenatală sunt susţinute de identificarea ADN HPV în lichidul amniotic, membranele fetale, placentă şi cordonul ombilical(14-17).

Transmiterea transplacentară se poate realiza pe cale ascendentă de la nivelul tractului genital matern, prezenţa ADN HPV în lichidul amniotic, placentă sau la nivelul cordonului ombilical, fiind asociată cu istoricul de anomalii ale citologiei PAP şi cu leziuni cervicale intraepiteliale prezente la gravide, sau cu istoricul de condiloame genitale, acestea crescând riscul ca nou-născutul să fie HPV-pozitiv(1,16,18). Nivelul încărcăturii virale se asociază direct proporţional cu transmiterea verticală a HPV(19).

În cursul sarcinii, colul uterin suferă modificări anatomice şi imunologice care pot creşte susceptibilitatea gravidei la infecţii. Hormonii steroizi, crescuţi în sarcină, pot reprezenta cofactori ai proliferării epiteliale a HPV. S-a arătat că în primele două trimestre ale sarcinii există o susceptibilitate crescută pentru HPV. Modificările hormonale sau imunologice pot influenţa prevalenţa HPV şi clearance-ul în cursul sarcinii. Se poate vorbi despre o infecţie latentă care se activează în cursul sarcinii(20,21).

S-a identificat ADN HPV la nivelul celulelor polimorfonucleare din sângele periferic, susţinând posibilitatea unui transfer al celulelor materne împreună cu virusul prin bariera materno-fetală(22,23). Ţesutul corionic şi cel placentar pot fi infectate, astfel, pe cale hematogenă, iar în condiţii de imunosupresie, pasajul limfocitelor care conţin HPV latent poate să crească(8).

Transmiterea perinatală

Reprezintă principala teorie a transmiterii materno-fetale a infecţiei HPV, fătul venind în contact cu celulele infectate ale colului şi vaginului în timpul naşterii. S-a observat că prevalenţa ADN HPV la nivelul celulelor cervicale şi vaginale exfoliate este mai mare în ultimul trimestru de sarcină(21).

Medeiros şi colaboratorii(4) au realizat singurul review sistematic cu privire la transmiterea verticală a HPV la gravidele asimptomatice şi la asocierea acesteia cu modul de naştere. S-a concluzionat că existenţa unui test HPV-pozitiv la mamă creşte riscul transmiterii (risc relativ, RR=4,8). Rata medie de transmitere materno-fetală a HPV a fost de 6,5% şi riscul fiind mai mare după naşterea vaginală decât după operaţia cezariană (18% versus 8%, RR=1,8).

Park şi colaboratorii(3) au raportat o rată a transmiterii verticale de 18,2%, fiind corelată cu infecţia maternă multiplă HPV şi cu naşterea vaginală, perioada perinatală reprezentând calea principală de transmitere.

Într-un studiu finlandez s-a concluzionat că modalitatea de naştere nu are predictibilitate asupra statusului HPV al nou-născutului(18,24).

Nu există un consens cu privire la gradul de protecţie oferit de operaţia cezariană pentru evitarea transmiterii materno-fetale a HPV. Operaţia cezariană nu asigură o protecţie completă, iar transmiterea se poate produce transplacentar, papilomatoza respiratorie fiind observată şi în cazurile cu cezariană electivă. Operaţia cezariană este recomandată în cazurile de condilomatoză genitală, care determină obstrucţia canalului de naştere, sau în cazurile în care naşterea vaginală ar determina o sângerare excesivă în urma laceraţiei leziunilor condilomatoase(1,21).

Factorii de risc asociaţi cu transmiterea materno-fetală a HPV sunt: infecţia HPV asimptomatică la femeia gravidă, naşterea vaginală la gravidele cu condiloma acuminata, statusul HPV matern, citologia PAP modificată, vârsta maternă (adolescente, tinere), infecţia multiplă HPV maternă, travaliul prelungit, primiparitatea, ruptura prematură de membrane şi istoricul de imunosupresie(3,25,26).

Implicaţiile transmiterii verticale a HPV. Aspecte clinice

Prezenţa HPV poate determina: condiloame cutanate, papilomatoză orală, papilomatoză respiratorie recurentă, condiloame anogenitale. Papilomatoza respiratorie recurentă (PRR), o complicaţie bine-cunoscută, constă în dezvoltarea de multiple papiloame scuamoase la nivelul corzilor vocale, cu extensie la epiglotă şi zona subglotică şi prezenţa de membrane mucoase la nivel oral şi nazal, în cazuri rare implicând traheea şi bronhiile. Este o afecţiune cu potenţial vital, din cauza tendinţei de creştere a dimensiunilor şi a numărului leziunilor, determinând obstrucţia căilor respiratorii. PRR are o distribuţie bimodală, în funcţie de vârstă: forma juvenilă (la copiii mai mici de 5 ani) şi forma adultă(1,8).

PRR cu debut juvenil este o afecţiune rară (0,6-4 cazuri la 100.000 de copii), dar agresivă. Deşi mulţi nou-născuţi sunt expuşi la HPV, puţini dezvoltă afecţiunea, iar evoluţia acesteia diferă de la un copil la altul. Prezenţa condiloamelor genitale materne în cursul sarcinii şi modalitatea de naştere sunt corelate cu dezvoltarea PRR juvenilă. PRR juvenilă se asociază frecvent cu genotipurile HPV 6 şi 11(25,27,28).

Transmiterea intrauterină şi infecţia trofoblastului cu HPV pot reduce numărul celulelor trofoblastice, prin apoptoză, aşa cum s-a constatat în studii in vitro, şi poate influenţa procesul de adeziune a trofoblastului la endometru şi de invazie placentară în peretele uterin. Aceste teorii susţin posibilitatea implicării HPV în unele avorturi spontane şi în disfuncţii placentare asociate cu naşterea prematură(29,30).

Există controverse cu privire la depistarea ADN HPV după naştere şi dacă aceasta reflectă o infecţie reală sau o contaminare a nou-născutului. Infecţia HPV are o perioadă lungă de latenţă, iar detectarea repetată a HPV în aceeaşi zonă este considerată a fi infecţie persistentă. Virusul poate rămâne într-o perioadă de latenţă până la momentul în care anumite dezechilibre celulare stimulează activarea virală şi replicarea. Latenţa virală poate explica depistarea tranzitorie sau absenţa HPV observate la unii copii infectaţi, cu mame HPV-pozitive(1,3).

Studii prospective au confirmat că un număr mare de nou-născuţi sunt infectaţi cu HPV, iar HPV poate persista la nivelul mucoasei orale şi al celei genitale la copii. Singura modalitate de estimare a persistenţei infecţiei este de a depista ADN HPV în studiile de urmărire. Diferite studii au raportat prezenţa ADN HPV numai în primele zile post-partum, implicând o contaminare pasivă. Însă alţi autori au raportat prezenţa ADN HPV şi la 6 săptămâni, 6 luni, 12 luni şi chiar la 3 ani după naştere(3,8). Aceste discordanţe pot fi determinate de designul diferit al studiilor, diferenţele regionale între femeile recrutate în studii şi diferenţele între metodele utilizate pentru detecţia HPV(6).

Regresia infecţiei la copil în cursul perioadei de urmărire poate fi determinată de anticorpii neutralizanţi materni, care oferă o protecţie imunitară nou-născuţilor(18).

În studii a fost raportată o concordanţă a genotipurilor HPV în 57-69% din perechile mamă-nou-născut, indicând faptul că poate exista şi altă cale de transmitere, cea post-natală(31). Transmiterea orizontală se poate produce prin intermediul persoanelor care vin în contact cu nou-născutul, prin contactul cu leziuni cutanate infectate, sau transmiterea prin intermediul laptelui infectat HPV, în alăptare(6,21).

Prevenirea infecţiei HPV. Vaccinarea HPV

Prevalenţa acestui mod de transmitere virală non-sexuală poate avea o influenţă importantă asupra strategiilor de vaccinare şi asupra managementului clinic al femeii infectate în cursul planificării familiale înainte de sarcină.

Vaccinarea HPV reprezintă un progres semnificativ în reducerea morbidităţii şi mortalităţii asociate infecţiei HPV. Cele mai frecvente genotipuri HPV identificate atât la mame, cât şi la nou-născuţi fac parte din tipurile-ţintă pentru care se efectuează vaccinarea. Vaccinul HPV nu este recomandat în cursul sarcinii.

Alte strategii pentru prevenirea/reducerea infecţiei HPV constau în reducerea perioadei infecţioase şi reducerea probabilităţii transmiterii prin măsuri educaţionale de prevenţie.

Concluzii

Rezultatele necesită o interpretare cu atenţie în funcţie de caracteristicile demografice, caracteristicile studiilor şi metodele de detecţie a HPV utilizate. Cu programele de vaccinare împotriva HPV, care sunt în curs de implementare în multe ţări, este importantă înţelegerea istoriei naturale a HPV.

Evidenţele actuale susţin posibilitatea transmiterii materno-fetale a HPV. Se descrie prezenţa unei reţele complexe de evenimente, ce determină transmiterea verticală. Consecinţele acestui proces asupra evoluţiei sarcinii şi a nou-născutului par dependente de momentul infectării.

Imediat după naştere, statusul HPV-pozitiv al nou-născutului poate indica o infecţie dobândită in utero sau o contaminare cu celule materne infectate. Această cale de transmitere trebuie studiată în detaliu pentru a înţelege mecanismele infecţiei şi pentru a elabora măsuri preventive împotriva afecţiunilor asociate HPV. 

Bibliografie

Freitas AC, Mariz FC et al. Human papillomavirus vertical transmission: review of current data. Clin Infect Dis. 2013;56(10):1451-6.
Garland SM. Human papillomavirus update with a particular focus on cervical disease. Pathology. 2002;34(3):213-24.
Park H, Lee SW et al. Rate of vertical transmission of human papillomavirus from mothers to infants: relationship between infection rate and mode of delivery. Virol J. 2012;9:80.
Medeiros LR, Ethur AB et al. Vertical transmission of the human papillomavirus: a systematic quantitative review. Cad Saude Publica. 2005;21(4):1006-15.
Martinez GG, Troconis JN. Natural history of the infection for human papillomavirus: an actualization. Invest Clin. 2014;55(1):82-91.
Hahn HS, Kee MK et al. Distribution of maternal and infant human papillomavirus: risk factors associated with vertical transmission. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013;169(2):202-6.
Smith EM, Parker MA et al. Evidence for vertical transmission of HPV from mothers to infants. Infect Dis Obstet Gynecol. 2010;2010:326369.
Syrjänen S. Current concepts on human papillomavirus infections in children. APMIS. 2010;118(6-7):494-509.
Giovannelli L, Migliore MC et al. Penile, urethral, and seminal sampling for diagnosis of human papillomavirus infection in men. J Clin Microbiol. 2007;45(1):248-51.
Garolla A, Pizzol D et al. The role of human papillomavirus on sperm function. Curr Opin Obstet Gynecol. 2011;23(4):232-7.
 Foresta C, Garolla A et al. Human papillomavirus found in sperm head of young adult males affects the progressive motility. Fertil Steril. 2010;93(3):802-6.
O’Leary JJ, Landers RJ et al. Human papillomavirus and mixed epithelial tumors of the endometrium. Hum Pathol. 1998;29(4):383-9.
Lai CH, Hsueh S et al. Human papillomavirus in benign and malignant ovarian and endometrial tissues. Int J Gynecol Pathol. 1992;11(3):210-5.
 Armbruster-Moraes E, Ioshimoto LM et al. Presence of human papillomavirus DNA in amniotic fluids of pregnant women with cervical lesions. Gynecol Oncol. 1994;54(2):152-8.
Rombaldi RL, Serafini EP et al. Perinatal transmission of human papilomavirus DNA. Virol J. 2009;6:83.
Sarkola ME, Grenman SE et al. Human papillomavirus in the placenta and umbilical cord blood. Acta Obstet Gynecol Scand. 2008;87(11):1181-8.
 Rombaldi RL, Serafini EP et al. Transplacental transmission of Human Papillomavirus. Virol J. 2008;5:106.
Rintala MA, Grenman SE et al. Transmission of high-risk human papillomavirus (HPV) between parents and infant: a prospective study of HPV in families in Finland. J Clin Microbiol. 2005;43(1):376-81.
Kaye JN, Cason J et al. Viral load as a determinant for transmission of human papillomavirus type 16 from mother to child. J Med Virol. 1994;44(4):415-21.
Nobbenhuis MA, Helmerhorst TJ et al. High-risk human papillomavirus clearance in pregnant women: trends for lower clearance during pregnancy with a catch-up postpartum. Br J Cancer. 2002;87(1):75-80.
Hong Y, Li SQ et al. Survey of human papillomavirus types and their vertical transmission in pregnant women. BMC Infect Dis. 2013;13:109.
Bodaghi S, Wood LV et al. Could human papillomaviruses be spread through blood? J Clin Microbiol. 2005;43(11):5428-34.
Younes AS, Csire M et al. Heterogeneous pathways of maternal-fetal transmission of human viruses (review). Pathol Oncol Res. 2009;15(3):451-65.
Sarkola M. Human papillomavirus in mothers before and after delivery. A three year follow-up study. Turku. 2009.
Silverberg MJ, Thorsen P et al. Condyloma in pregnancy is strongly predictive of juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis. Obstet Gynecol. 2003;101(4):645-52.
Skoczynski M, Gozdzicka-Jozefiak A, Kwasniewska A. Risk factors of the vertical transmission of human papilloma virus in newborns from singleton pregnancy - preliminary report. J Matern Fetal Neonatal Med. 2014;27(3):239-42.
Niyibizi J, Rodier C et al. Risk factors for the development and severity of juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis: a systematic review. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2014;78(2):186-97.
 Rodier C, Lapointe A et al. Juvenile respiratory papillomatosis: risk factors for severity. J Med Virol. 2013;85(8):1447-58.
Boulenouar S, Weyn C et al. Effects of HPV-16 E5, E6 and E7 proteins on survival, adhesion, migration and invasion of trophoblastic cells. Carcinogenesis. 2010;31(3):473-80.
 Gomez LM, Ma Y et al. Placental infection with human papillomavirus is associated with spontaneous preterm delivery. Hum Reprod. 2008;23(3):709-15.
 Syrjänen S, Puranen M. Human papillomavirus infections in children: the potential role of maternal transmission. Crit Rev Oral Biol Med. 2000;11(2):259-74.

Articole din ediţiile anterioare

OBSTETRICĂ | Ediţia 3 17 / 2017

Managementul ante-, peri- şi postnatal al unei gravide cu histiocitoză pulmonară cu celule Langerhans - prezentare de caz

Delia Grădinaru-Fometescu, Oana Bodean, Mihai Rădulescu, Florin Chirculescu, Octavian Munteanu, Diana Voicu, Luciana Arsene, Monica Mihaela Cîrstoiu

Histiocitozele cu celule Langerhans sunt un grup de patologii rare produse prin proliferarea clonală a celulelor dendritice Langerhans, care pot af...

05 octombrie 2017
OBSTRETICS | Ediţia 3 33 / 2021

Managementul sarcinii asociate cu transplant renal şi infecţie cu SARS-CoV-2 – prezentare de caz

Daniela Meca, Oana Bodean, O. Brănescu, Andreea Ruxandra Albu, Monica Mihaela Cîrstoiu

Sarcinile asociate transplantului renal implică deseori com­pli­ca­ţii materno-fetale. Riscul de preeclampsie, moar­te fetală intrauterină sau de o...

28 septembrie 2021
MOAȘE ȘI ASISTENȚI | Ediţia 3 (1) / 2014

Hepatita B şi sarcina

Daniela Stan, Mihai Mitran

Se manifestă un interes continuu în problema hepatitei virale cronice în timpul sarcinii, interes determinat de incidenţa crescândă în timp a cazur...

15 martie 2014
GINECOLOGIE ONCOLOGICĂ | Ediţia 3 13 / 2016

Variantele genice ale Interleukinei 1β -511 C>T şi neoplazia intraepitelială cervicală

Ioana C. Rotar, Florin V. Stamatian, Radu Popp, Daniel Mureşan, Sorana D. Bolboacă, Felicia Petrişor

Interleukina 1 beta este o cytokină proinflamatorie care joacă un rol important în inflamaţia cronică şi în carcinogeneză. Scopul acestui studiu a ...

15 octombrie 2016