Introducere
HPV este cea mai comună infecţie cu transmitere sexuală la populaţia umană şi reprezintă o cauză principală a cancerului de col uterin la femei(1). Au fost identificate aproximativ 200 de genotipuri diferite ale HPV, mai mult de 40 infectând regiunea anogenitală(2). Deşi aceste genotipuri afectează predominant adulţii, principala cale de transmitere fiind cea sexuală, se observă o creştere a raportării afecţiunilor asociate infecţiei HPV la nivelul mucoasei anogenitale şi orofaringiene la copii şi nou-născuţi care au mame infectate cu HPV(3).
Rata infecţiei HPV la gravide variază în diferite studii de la 6% la 65%, cu o medie de aproximativ 24%. Cu privire la frecvenţa transmiterii materno-fetale a HPV, au fost raportate frecvenţe variabile de la 4% până la 40-80% în diferite studii(4-7). Variaţia mare a ratelor de infecţie neonatală este determinată de diferenţele între populaţiile studiate, tehnicile şi metodologiile diferite utilizate pentru prelevarea probelor biologice sau pentru depistarea ADN-ului viral, designul studiilor şi de utilizarea cazurilor control. Rezultatele pot fi influenţate şi de tipul de naştere, şi de statusul matern înainte de naştere.
Mecanismele transmiterii materno-fetale
a HPV
Transmiterea verticală a infecţiei HPV poate fi împărţită în: transmitere periconcepţională (în timpul fertilizării ovulului sau imediat după fertilizare), prenatală (în cursul sarcinii) sau perinatală (în timpul naşterii sau imediat după naştere)(1,3,8).
Transmiterea periconcepţională
ADN HPV a fost detectat la niveluri diferite ale sistemului reproductiv masculin(9), în structura spermatozoizilor şi a spermei(10,11), dar şi la nivelul endometrului şi al ovarelor(12,13). Astfel, s-a sugerat că HPV se poate transmite în timpul fertilizării, prin intermediul spermatozoidului sau al ovulului infectat, sau ulterior(1,8). Însă semnificaţiile acestor descoperiri nu sunt certe, iar pentru confirmarea acestei căi de transmitere sunt necesare studii suplimentare.
Transmiterea prenatală - infecţia intrauterină
Infecţia intrauterină şi transmiterea prenatală sunt susţinute de identificarea ADN HPV în lichidul amniotic, membranele fetale, placentă şi cordonul ombilical(14-17).
Transmiterea transplacentară se poate realiza pe cale ascendentă de la nivelul tractului genital matern, prezenţa ADN HPV în lichidul amniotic, placentă sau la nivelul cordonului ombilical, fiind asociată cu istoricul de anomalii ale citologiei PAP şi cu leziuni cervicale intraepiteliale prezente la gravide, sau cu istoricul de condiloame genitale, acestea crescând riscul ca nou-născutul să fie HPV-pozitiv(1,16,18). Nivelul încărcăturii virale se asociază direct proporţional cu transmiterea verticală a HPV(19).
În cursul sarcinii, colul uterin suferă modificări anatomice şi imunologice care pot creşte susceptibilitatea gravidei la infecţii. Hormonii steroizi, crescuţi în sarcină, pot reprezenta cofactori ai proliferării epiteliale a HPV. S-a arătat că în primele două trimestre ale sarcinii există o susceptibilitate crescută pentru HPV. Modificările hormonale sau imunologice pot influenţa prevalenţa HPV şi clearance-ul în cursul sarcinii. Se poate vorbi despre o infecţie latentă care se activează în cursul sarcinii(20,21).
S-a identificat ADN HPV la nivelul celulelor polimorfonucleare din sângele periferic, susţinând posibilitatea unui transfer al celulelor materne împreună cu virusul prin bariera materno-fetală(22,23). Ţesutul corionic şi cel placentar pot fi infectate, astfel, pe cale hematogenă, iar în condiţii de imunosupresie, pasajul limfocitelor care conţin HPV latent poate să crească(8).
Transmiterea perinatală
Reprezintă principala teorie a transmiterii materno-fetale a infecţiei HPV, fătul venind în contact cu celulele infectate ale colului şi vaginului în timpul naşterii. S-a observat că prevalenţa ADN HPV la nivelul celulelor cervicale şi vaginale exfoliate este mai mare în ultimul trimestru de sarcină(21).
Medeiros şi colaboratorii(4) au realizat singurul review sistematic cu privire la transmiterea verticală a HPV la gravidele asimptomatice şi la asocierea acesteia cu modul de naştere. S-a concluzionat că existenţa unui test HPV-pozitiv la mamă creşte riscul transmiterii (risc relativ, RR=4,8). Rata medie de transmitere materno-fetală a HPV a fost de 6,5% şi riscul fiind mai mare după naşterea vaginală decât după operaţia cezariană (18% versus 8%, RR=1,8).
Park şi colaboratorii(3) au raportat o rată a transmiterii verticale de 18,2%, fiind corelată cu infecţia maternă multiplă HPV şi cu naşterea vaginală, perioada perinatală reprezentând calea principală de transmitere.
Într-un studiu finlandez s-a concluzionat că modalitatea de naştere nu are predictibilitate asupra statusului HPV al nou-născutului(18,24).
Nu există un consens cu privire la gradul de protecţie oferit de operaţia cezariană pentru evitarea transmiterii materno-fetale a HPV. Operaţia cezariană nu asigură o protecţie completă, iar transmiterea se poate produce transplacentar, papilomatoza respiratorie fiind observată şi în cazurile cu cezariană electivă. Operaţia cezariană este recomandată în cazurile de condilomatoză genitală, care determină obstrucţia canalului de naştere, sau în cazurile în care naşterea vaginală ar determina o sângerare excesivă în urma laceraţiei leziunilor condilomatoase(1,21).
Factorii de risc asociaţi cu transmiterea materno-fetală a HPV sunt: infecţia HPV asimptomatică la femeia gravidă, naşterea vaginală la gravidele cu condiloma acuminata, statusul HPV matern, citologia PAP modificată, vârsta maternă (adolescente, tinere), infecţia multiplă HPV maternă, travaliul prelungit, primiparitatea, ruptura prematură de membrane şi istoricul de imunosupresie(3,25,26).
Implicaţiile transmiterii verticale a HPV. Aspecte clinice
Prezenţa HPV poate determina: condiloame cutanate, papilomatoză orală, papilomatoză respiratorie recurentă, condiloame anogenitale. Papilomatoza respiratorie recurentă (PRR), o complicaţie bine-cunoscută, constă în dezvoltarea de multiple papiloame scuamoase la nivelul corzilor vocale, cu extensie la epiglotă şi zona subglotică şi prezenţa de membrane mucoase la nivel oral şi nazal, în cazuri rare implicând traheea şi bronhiile. Este o afecţiune cu potenţial vital, din cauza tendinţei de creştere a dimensiunilor şi a numărului leziunilor, determinând obstrucţia căilor respiratorii. PRR are o distribuţie bimodală, în funcţie de vârstă: forma juvenilă (la copiii mai mici de 5 ani) şi forma adultă(1,8).
PRR cu debut juvenil este o afecţiune rară (0,6-4 cazuri la 100.000 de copii), dar agresivă. Deşi mulţi nou-născuţi sunt expuşi la HPV, puţini dezvoltă afecţiunea, iar evoluţia acesteia diferă de la un copil la altul. Prezenţa condiloamelor genitale materne în cursul sarcinii şi modalitatea de naştere sunt corelate cu dezvoltarea PRR juvenilă. PRR juvenilă se asociază frecvent cu genotipurile HPV 6 şi 11(25,27,28).
Transmiterea intrauterină şi infecţia trofoblastului cu HPV pot reduce numărul celulelor trofoblastice, prin apoptoză, aşa cum s-a constatat în studii in vitro, şi poate influenţa procesul de adeziune a trofoblastului la endometru şi de invazie placentară în peretele uterin. Aceste teorii susţin posibilitatea implicării HPV în unele avorturi spontane şi în disfuncţii placentare asociate cu naşterea prematură(29,30).
Există controverse cu privire la depistarea ADN HPV după naştere şi dacă aceasta reflectă o infecţie reală sau o contaminare a nou-născutului. Infecţia HPV are o perioadă lungă de latenţă, iar detectarea repetată a HPV în aceeaşi zonă este considerată a fi infecţie persistentă. Virusul poate rămâne într-o perioadă de latenţă până la momentul în care anumite dezechilibre celulare stimulează activarea virală şi replicarea. Latenţa virală poate explica depistarea tranzitorie sau absenţa HPV observate la unii copii infectaţi, cu mame HPV-pozitive(1,3).
Studii prospective au confirmat că un număr mare de nou-născuţi sunt infectaţi cu HPV, iar HPV poate persista la nivelul mucoasei orale şi al celei genitale la copii. Singura modalitate de estimare a persistenţei infecţiei este de a depista ADN HPV în studiile de urmărire. Diferite studii au raportat prezenţa ADN HPV numai în primele zile post-partum, implicând o contaminare pasivă. Însă alţi autori au raportat prezenţa ADN HPV şi la 6 săptămâni, 6 luni, 12 luni şi chiar la 3 ani după naştere(3,8). Aceste discordanţe pot fi determinate de designul diferit al studiilor, diferenţele regionale între femeile recrutate în studii şi diferenţele între metodele utilizate pentru detecţia HPV(6).
Regresia infecţiei la copil în cursul perioadei de urmărire poate fi determinată de anticorpii neutralizanţi materni, care oferă o protecţie imunitară nou-născuţilor(18).
În studii a fost raportată o concordanţă a genotipurilor HPV în 57-69% din perechile mamă-nou-născut, indicând faptul că poate exista şi altă cale de transmitere, cea post-natală(31). Transmiterea orizontală se poate produce prin intermediul persoanelor care vin în contact cu nou-născutul, prin contactul cu leziuni cutanate infectate, sau transmiterea prin intermediul laptelui infectat HPV, în alăptare(6,21).
Prevenirea infecţiei HPV. Vaccinarea HPV
Prevalenţa acestui mod de transmitere virală non-sexuală poate avea o influenţă importantă asupra strategiilor de vaccinare şi asupra managementului clinic al femeii infectate în cursul planificării familiale înainte de sarcină.
Vaccinarea HPV reprezintă un progres semnificativ în reducerea morbidităţii şi mortalităţii asociate infecţiei HPV. Cele mai frecvente genotipuri HPV identificate atât la mame, cât şi la nou-născuţi fac parte din tipurile-ţintă pentru care se efectuează vaccinarea. Vaccinul HPV nu este recomandat în cursul sarcinii.
Alte strategii pentru prevenirea/reducerea infecţiei HPV constau în reducerea perioadei infecţioase şi reducerea probabilităţii transmiterii prin măsuri educaţionale de prevenţie.
Concluzii
Rezultatele necesită o interpretare cu atenţie în funcţie de caracteristicile demografice, caracteristicile studiilor şi metodele de detecţie a HPV utilizate. Cu programele de vaccinare împotriva HPV, care sunt în curs de implementare în multe ţări, este importantă înţelegerea istoriei naturale a HPV.
Evidenţele actuale susţin posibilitatea transmiterii materno-fetale a HPV. Se descrie prezenţa unei reţele complexe de evenimente, ce determină transmiterea verticală. Consecinţele acestui proces asupra evoluţiei sarcinii şi a nou-născutului par dependente de momentul infectării.
Imediat după naştere, statusul HPV-pozitiv al nou-născutului poate indica o infecţie dobândită in utero sau o contaminare cu celule materne infectate. Această cale de transmitere trebuie studiată în detaliu pentru a înţelege mecanismele infecţiei şi pentru a elabora măsuri preventive împotriva afecţiunilor asociate HPV.