Fiziopatologia şi implicaţiile clinice ale anemiei la pacienţii cu HIV adulţi

Introducere

De la identificarea virusului imunodeficienţei umane (HIV) ca agent patogenic al sindromului imunodeficienţei dobândite (SIDA) în 1983⁽¹⁾, a fost descris, pe parcursul evoluţiei acestuia, un spectru larg de complicaţii imunologice, infecţioase şi neoplazice⁽²⁾. Alături de aceste complicaţii, care reprezintă o problemă majoră în evoluţia SIDA, anemia a fost  o altă afecţiune asociată la pacienţii cu HIV⁽³⁾.

Incidenţa generală a anemiei în rândul pacienţilor seropozitivi variază de la 10% la pacienţii asimptomatici până la 92% la persoanele cu SIDA. Deşi rareori este o complicaţie cauzatoare de moarte la pacienţii cu SIDA, anemia le poate modifica semnificativ evoluţia. Recent, au fost întreprinse mai multe încercări de evaluare a impactului negativ al anemiei la persoanele seropozitive. Astfel, s-a raportat că pacienţii cu HIV care suferă de anemie prezintă un risc semnificativ mai mare şi un prognostic mai prost⁽⁴⁾.

Este de remarcat faptul că terapiile antianemice pot accelera evoluţia infecţiei cu HIV. Infecţia primară sau reactivarea agenţilor patogeni cunoscuţi sau necunoscuţi reprezintă încă o preocupare majoră asociată cu transfuziile de sânge şi pot conduce la un prognostic prost⁽⁵⁾. Există dovezi că transfuziile de sânge duc la scăderea limfocitelor T helper de tip 1 şi la creşterea limfocitelor T helper de tip 2 prin creşterea producţiei de citokine, precum şi creşterea numărului de celule CD8 şi scăderea numărului de celule CD4⁽⁶⁾.

Mai mult, rapoartele anterioare au demonstrat că replicarea HIV poate fi stimulată prin compuşi de sânge heterologi^(7,8). Acest lucru a fost observat şi la relaţia dintre anemie, numărul de transfuzii şi prognosticul pacientului, relaţie independentă de alţi factori care reflectă gravitatea bolii pacientului. Studiile recente arată că anemia are un impact negativ asupra calităţii vieţii pacienţilor cu HIV⁽⁹⁾.

Tratamentul anemiei la pacienţii cu HIV poate necesita strategii de reducere antiretrovirală şi antioportunistică. Pe măsură ce terapia anti-HIV a devenit mult mai eficientă, iar speranţa de viaţă în ultimii ani a crescut dramatic, pe cât posibil, utilizarea acestei terapii nu trebuie limitată din cauza anemiei.

Astfel, există nevoia de a dezvolta strategii terapeutice puternice împotriva anemiei, care să poată veni în sprijinul unui tratament al HIV eficient, prin creşterea supravieţuirii sau prin evitarea reducerii dozei de medicamente antiretrovirale.

Caracteristici clinice

În general, simptomele anemiei asociate cu HIV nu diferă de cele întâlnite în alte patologii. Cu toate acestea, din cauza creşterii progresive a imunodeficienţei, acompaniată des de infecţii oportuniste, simptomatologia anemiei beneficiază de mai puţină atenţie comparativ cu alte complicaţii ale bolii de fond. Prin urmare, anemia în infecţia cu HIV este în cea mai mare parte un diagnostic de laborator, definit printr-o scădere a numărului de eritrocite, valoarea hematocritului şi/sau valoarea hemoglobinei. În plus, în cazurile în care există o boală secundară, clinicienii adesea nu pot stabili dacă anemia a fost o afecţiune preexistentă sau un simptom terţiar în urma unei boli secundare. Luate împreună, diagnosticul diferenţial al anemiei la pacienţii cu HIV este dificil, de aceea trebuie acţionat cu grijă pentru evidenţierea cauzelor.

Frotiul de sânge periferic

Patogeneza multifactorială a anemiei asociate cu HIV este caracterizată de un spectru larg de modificări sangvine periferice. Valorile hemoglobinei variază foarte mult la pacienţii cu HIV anemici, având o concentraţie medie de 10,7 mg/dl (31% Hct)⁽¹⁰⁾. Gradul de anemie este asociat relativ cu stadiul de imunosupresie şi boală. Valoarea hemoglobinei scade semnificativ odată cu creşterea markerilor de evoluţie a bolii, cum ar fi 5b-neopterina şi b2-microglobulina⁽¹¹⁾. De asemenea, scăderea progresivă a CD4 este asociată cu concentraţii mici de hemoglobină, cele mai mici valori medii ale hemoglobinei întâlnindu-se la pacienţii cu SIDA⁽¹⁰⁾. Morfologia eritrocitară este descrisă mai ales ca fiind normală^(3,12), dar s-au raportat anomalii, cum ar fi poikilocitoza, anizocitoza şi formarea de rulouri^(13,14). În studiile anterioare, macrocitoza a fost observată frecvent la pacienţii trataţi cu zidovudină (ZDV)⁽¹⁵⁾. Acest fenomen s-a produs semnificativ mai des la pacienţii cu stări de boală progresivă, deficit de vitamină B12 şi anemie preexistentă. Cu toate acestea, este de remarcat că macrocitoza indusă de ZDV nu este neapărat asociată cu anemie. Microcitoza este observată rar în infecţia cu HIV, majoritatea pacienţilor având eritrocite normocitare⁽¹⁵⁾. O caracteristică importantă a anemiei asociate cu HIV este adesea un număr redus de reticulocite. Mai mulţi autori au descris prezenţa unei eritropoieze ineficiente^{(12,13,16,17)}. Frecvent, numărul absolut de reticulocite nu scade în timpul anemiei, dar indicele de proliferare al reticulocitelor reflectă o măduvă osoasă hiporegenerativă.

Frotiul de măduvă osoasă

Deoarece nu sunt efectuate examinări ale măduvei osoase la pacienţii asimptomatici, determinările patologice sunt raportate, în cea mai mare parte, la stări avansate de infecţie cu HIV. Cu toate acestea, modificarea procesului de eritropoieză a fost observată la majoritatea pacienţilor⁽¹⁸⁾ şi displazia eritroidă pare să apară independent de alte infecţii sau medicamente concomitente⁽¹⁷⁾. În ciuda prevalenţei crescute a reticulocitopeniei relative, hipercelularitatea periferică a fost observată în majoritatea cazurilor, în timp ce hipocelularitatea măduvei este mai puţin frecventă^(18,19). În aceste studii, 26-50% dintre pacienţii anemici prezintă caracteristici ale măduvei osoase normocelulare. Deficitul de fier are o incidenţă scăzută la pacienţii cu HIV, dar s-a constatat o creştere frecventă a depozitelor de fier. Luate împreună, hipercelularitatea şi displazia sunt prezente constant în măduva osoasă a pacientului infectat cu HIV. Determinări hematologice ulterioare au relevat o asociere puternică între aceste modificări morfologice şi anemie⁽¹⁷⁾.

Patologie

HIV

Mecanismele implicate direct în patogeneza citopeniilor asociate cu HIV au fost intens investigate în ultimii ani. Oricum, relevanţa retrovirusului în sine, drept cauză a anemiei, nu este încă bine înţeleasă. În mod clar, celulele stromale din măduva osoasă pot fi infectate cu HIV^(20,21). Cu toate acestea, dacă sau în ce măsură progenitorii hematopoietici sunt susceptibili la infecţia cu HIV rămâne neclar. Recent s-a demonstrat că precursorii eritroizi (ca glicoforina A pozitivă) pot exprima antigenul CD4 şi astfel pot fi infectaţi de HIV⁽²²⁾. În plus, s-a demonstrat că progenitorii hematopoietici pot fi infectaţi in vitro⁽²³⁾. Acest lucru este în contradicţie cu rapoartele anterioare, care nu au reuşit să determine cantităţi detectabile de ADN HIV în aceste celule⁽²⁴⁾. Este interesant faptul că un studiu recent a demonstrat că infecţia simultană cu un virus herpetic uman (HHV-6), un virus frecvent la pacienţii imunocompromişi, transmite şi liniile celulare ale progenitorului eritromieloid susceptibile la infecţia cu HIV⁽²⁵⁾.

Deficitul de nutrienţi

O deficienţă de vitamine şi micronutrienţi este observată frecvent la pacienţii cu HIV⁽²⁶⁾. Rezultatele de laborator la persoanele seropozitive au relevat o deficienţă de vitamină B12 de până la 30%^(11,27). Malabsorbţia intestinală poate contribui considerabil la această deficienţă⁽²⁸⁾. Cu toate acestea, macrocitoza şi megaloblastoza măduvei osoase sunt rare.

Rezultate privind nivelurile de folat seric la pacienţii cu HIV sunt contradictorii. În timp ce unii autori au raportat concentraţii serice normale^(7,29), Fuchs et al. au observat o deficienţă de folat la 27% dintre pacienţi⁽¹¹⁾. În orice caz, ultimul studiu nu a găsit nicio corelaţie între folat sau nivelurile de vitamină B12 şi valorile hemoglobinei.

Bolile neoplazice

Acestea sunt un semn distinctiv al infecţiei cu HIV⁽²⁷⁾ şi, prin urmare, pot provoca anemie la aceşti pacienţi.

Infiltrarea măduvei osoase în cazul sarcomului Kaposi, limfomului non-Hodgkin şi limfomului Hodgkin este descrisă adesea^(11,28). Mai mult, acestea pot duce la pierderi de sânge gastrointestinale⁽²⁹⁾. În plus, aceste malignităţi pot provoca anemie nu numai afectând măduva osoasă direct, dar şi prin inducerea unei anemii asociate tipului de tumoră.

Infecţii

Micobacteriile atipice sunt de departe cel mai probabil agent patogen care infectează măduva osoasă la pacienţii cu HIV⁽³¹⁾. Pe lângă granulomul măduvei, hipoproliferarea eritroidului este o caracteristică izbitoare la aceşti pacienţi şi aproape toţi subiecţii cercetaţi suferă de anemie. Din nou, se discută şi mecanisme indirecte referitoare la acest tip de anemie. Din cauza infectării pacienţilor seropozitivi cu micobacterii atipice, creşte semnificativ nivelul seric de TNF-a (factor de necroză tumorală), iar anemia lor contribuie la efectul suprimant al acestei citokine asupra măduvei osoase⁽³²⁾. Alţi agenţi patogeni, mai rar întâlniţi, precum Toxoplasma gondii⁽³³⁾, Histoplasma⁽³⁴⁾, Cryptococcus neoformani⁽³⁵⁾, Pneumocystis carinii⁽³⁶⁾ şi Leishmania⁽¹³⁾, pot cauza infecţia măduvei osoase şi anemie la pacienţii cu HIV. În schimb, infecţia intestinală cu microsporidia este mai probabil să contribuie la patogeneza anemiei din HIV prin determinarea malabsorbţiei de fier şi/sau de vitamină B12⁽³⁷⁾. O altă cauză de anemie la pacienţii cu HIV poate fi infecţia cu parvovirus B19⁽³⁸⁾. Acest tip de anemie de obicei se dezvoltă rapid cu hemoliză severă. Există dovezi că la pacienţii seropozitivi cu parvovirus B19 preexistent, reinfectarea nu creşte riscul de a dezvolta anemie. S-a determinat că seroprevalenţa ADN-ului parvovirusului B19 nu a fost diferită între pacienţii cu HIV şi persoanele sănătoase, iar IgG parvovirus B19 a părut să fie la fel de prezente la indivizii HIV-negativi şi la cei HIV-pozitivi⁽³⁹⁾. Totuşi, ca şi în cazul altor imunodeprimaţi, la pacienţii cu HIV adesea IgG şi anticorpii IgM sunt nedetectabili⁽⁴⁰⁾. În concluzie, anemia din cauza infecţiei cronice cu parvovirusul B19 nu pare să apară mai des în infecţia cu HIV decât la persoanele sănătoase.

Hemoliza

Mulţi pacienţi cu HIV au rezultate pozitive la testul antiglobulinic direct (Coombs) şi un panou larg de anticorpi antieritrocitari specifici şi nespecifici au fost detectaţi la aceşti pacienţi⁽⁴¹⁾. Printre altele, anti-I, anticorpii anti-U, anti-E şi anti-K îndreptaţi împotriva antigenului fosfolipidic şi anticorpilor anticardiolipină au fost detectaţi^(42,43,44). Este interesant faptul că reticulocitopenia pare a fi întâlnită frecvent în rândul pacienţilor seropozitivi cu anemie hemolitică autoimună. Rareori, au fost raportate cazuri de anemie Marchiafava-Micheli⁽⁴⁵⁾ şi de sindroame uremice hemolitice⁽⁴⁶⁾, dar nu există dovezi că pacienţii cu HIV ar avea, în general, un risc mai mare pentru aceste tipuri de anemie. În orice caz, hemoliza excesivă este extrem de rară la această populaţie⁽⁴⁷⁾.

Fiziopatologie

Măduva osoasă

Măduva osoasă are o influenţă covârşitoare asupra hematopoiezei şi sugerează implicarea unei reţele complexe de factori celulari. Astfel, s-a demonstrat că atât receptorul de celule T, cât şi semnalizarea mediată de citokină pot suprima creşterea celulelor progenitoare in vitro⁽⁴⁸⁾. Printre altele, s-a demonstrat că interferonul gama inhibă creşterea CFU-E prin legarea directă a receptorilor⁽⁴⁹⁾. Cu toate acestea, Bagnara şi colab. au raportat că o creştere a progenitoarelor circulante epuizate cu celule T derivate de la pacienţii cu HIV asimptomatici şi netrataţi este redusă⁽⁵⁰⁾. Studii care au folosit tehnici de cultură cu celule T epuizate nu au reuşit să ajungă la creşterea normală şi completă a celulelor progenitoare, indicând faptul că există factori suplimentari care influenţează hematopoieza la aceşti pacienţi. Astfel, s-a demonstrat că macrofagele activate reduc, de asemenea, creşterea in vitro a CFU-E⁽⁵¹⁾. Factorii umorali pot juca un rol crucial în reglarea eritropoiezei în timpul infecţiei cu HIV. Un studiu realizat la pacienţii anemici care suferă de artrită reumatoidă a demonstrat că serul de la aceşti indivizi poate suprima formarea de colonii eritroide în măduva osoasă^(52,53). În plus, transformarea factorului de creştere beta (TGF-b), interleukina-1 beta (IL-1b) şi factorul de necroză tumorală alfa (TNF-a) pot suprima creşterea progenitorului in vitro^(54,55) şi pot fi implicate, de asemenea, în anemia asociată cu HIV. Într-adevăr, s-a demonstrat că există o legătură între nivelurile serice ale TNF-a şi IL-1b, cu gradul de anemie la pacienţii cu HIV⁽⁵⁵⁾. În ciuda acestei observaţii, întrebarea rămâne dacă celulele stromale ale măduvei contribuie la producţia excesivă de citokină. Studiile in vitro nu au reuşit să demonstreze o reglementare clară a acestor substanţe, şi anume TGF-b, TNF-a şi IL-1b, la pacienţii cu HIV.

Discuţii

În principal, diagnosticul şi terapia anemiei la pa­cienţii infectaţi cu HIV trebuie efectuate ca şi în alte afecţiuni patologice. Cu toate acestea, odată ce cauzele specifice HIV sunt excluse, o asemănare izbitoare cu anemia din boala cronică (ACD) devine evidentă la anemia din HIV. ACD este definită ca anemie care nu poate fi explicată prin mecanisme cunoscute şi se caracterizează prin hiposideremie, cu valori normale ale depozitelor de fier şi feritină normală sau crescută. În plus, acest tip de anemie este de obicei moderată, normocitară, normocromă şi frecvent hiporegenerativă⁽⁵⁶⁾. Împreună cu deteriorarea documentată a eritropoietinei, multe situaţii anemice asociate cu infecţia cu HIV se încadrează foarte bine în această definiţie.

Acest lucru poate explica de ce adesea suplimentarea fierului pentru a depăşi anemia asociată HIV eşuează. Pentru anemia din boala cronică s-a sugerat că sinteza de feritină indusă de IL-1b poate acţiona ca o capcană de fier⁽⁵⁷⁾. Într-adevăr, au fost raportate niveluri crescute de feritină la pacienţii cu SIDA^(1,45) şi o relaţie inversă între nivelul seric de feritină şi valorile hemoglobinei⁽¹¹⁾. Cu toate acestea, tratamentul antianemic este frecvent complicat în infecţia cu HIV. Astfel, în ciuda concentraţiilor serice de cobalamină scăzute, substituţia parenterală de vitamină B12 adesea nu reuşeşte să crească nivelurile de cobalamină serică⁽⁵⁸⁾. Este de reţinut că nivelurile serice de vitamină B12 nu sunt legate de anemie la pacienţii cu HIV⁽¹¹⁾. În plus, au fost evitate regimurile antioportuniste. Prin urmare, cum a fost arătat anterior, eritropoietina recombinantă poate ameliora anemia la pacienţii cu HIV cu niveluri de eritropoietină endogenă sub 500 UI/l. Hemoglobina medie la acest lot de pacienţi a fost 81 g/l (Hct 24%). Anemia lor poate fi cauzată de altceva decât de deficienţa de eritropoietină. În termeni clinici, corectarea numărului de reticulocite poate fi un parametru mai util decât nivelul de eritropoietină serică pentru a face distincţia între potenţiali Epo respondenţi şi nerespondenţi. Această ipoteză este susţinută de rapoarte despre un tratament eficient cu Epo, în ciuda concentraţiilor mari de Epo endogene⁽⁵⁹⁾. În concluzie, există alte câteva boli cu la fel de multe posibile cauze patogene ale anemiei ca şi infecţia cu HIV. Astfel, diagnosticul diferenţial trebuie bine făcut şi să se acorde îngrijire specială la aceşti pacienţi, deşi procedurile de diagnostic convenţionale şi strategiile terapeutice pot eşua dacă există un număr substanţial de pacienţi.

Independent de cauza de bază, cea mai mare parte a studiilor au observat o reticulocitopenie relativă în anemia pacienţilor cu HIV. Astfel, eritropoieza inadecvată pare să fie un factor patogenetic important în anemia asociată cu HIV. Excluzând cauzele specifice HIV, până în prezent nu există dovezi că progenitorii eritroizi în ansamblu au o capacitate redusă de a prolifera normal la persoanele cu HIV. În schimb, concentraţii crescute de inhibitori de citokine şi scăderea nivelului factorilor de creştere par a duce la mielosupresie în infecţia cu HIV.   n

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.