Fiziopatologia şi implicaţiile clinice ale anemiei la pacienţii cu HIV adulţi

Introducere

De la identificarea virusului imunodeficienÅ£ei umane (HIV) ca agent patogenic al sindromului imunodeficienÅ£ei dobândite (SIDA) în 1983⁽¹⁾, a fost descris, pe parcursul evoluÅ£iei acestuia, un spectru larg de complicaÅ£ii imunologice, infecÅ£ioase ÅŸi neoplazice⁽²⁾. Alături de aceste complicaÅ£ii, care reprezintă o problemă majoră în evoluÅ£ia SIDA, anemia a fost  o altă afecÅ£iune asociată la pacienÅ£ii cu HIV⁽³⁾.

IncidenÅ£a generală a anemiei în rândul pacienÅ£ilor seropozitivi variază de la 10% la pacienÅ£ii asimptomatici până la 92% la persoanele cu SIDA. DeÅŸi rareori este o complicaÅ£ie cauzatoare de moarte la pacienÅ£ii cu SIDA, anemia le poate modifica semnificativ evoluÅ£ia. Recent, au fost întreprinse mai multe încercări de evaluare a impactului negativ al anemiei la persoanele seropozitive. Astfel, s-a raportat că pacienÅ£ii cu HIV care suferă de anemie prezintă un risc semnificativ mai mare ÅŸi un prognostic mai prost⁽⁴⁾.

Este de remarcat faptul că terapiile antianemice pot accelera evoluÅ£ia infecÅ£iei cu HIV. InfecÅ£ia primară sau reactivarea agenÅ£ilor patogeni cunoscuÅ£i sau necunoscuÅ£i reprezintă încă o preocupare majoră asociată cu transfuziile de sânge ÅŸi pot conduce la un prognostic prost⁽⁵⁾. Există dovezi că transfuziile de sânge duc la scăderea limfocitelor T helper de tip 1 ÅŸi la creÅŸterea limfocitelor T helper de tip 2 prin creÅŸterea producÅ£iei de citokine, precum ÅŸi creÅŸterea numărului de celule CD8 ÅŸi scăderea numărului de celule CD4⁽⁶⁾.

Mai mult, rapoartele anterioare au demonstrat că replicarea HIV poate fi stimulată prin compuÅŸi de sânge heterologi^(7,8). Acest lucru a fost observat ÅŸi la relaÅ£ia dintre anemie, numărul de transfuzii ÅŸi prognosticul pacientului, relaÅ£ie independentă de alÅ£i factori care reflectă gravitatea bolii pacientului. Studiile recente arată că anemia are un impact negativ asupra calităţii vieÅ£ii pacienÅ£ilor cu HIV⁽⁹⁾.

Tratamentul anemiei la pacienÅ£ii cu HIV poate necesita strategii de reducere antiretrovirală ÅŸi antioportunistică. Pe măsură ce terapia anti-HIV a devenit mult mai eficientă, iar speranÅ£a de viaţă în ultimii ani a crescut dramatic, pe cât posibil, utilizarea acestei terapii nu trebuie limitată din cauza anemiei.

Astfel, există nevoia de a dezvolta strategii terapeutice puternice împotriva anemiei, care să poată veni în sprijinul unui tratament al HIV eficient, prin creÅŸterea supravieÅ£uirii sau prin evitarea reducerii dozei de medicamente antiretrovirale.

Caracteristici clinice

În general, simptomele anemiei asociate cu HIV nu diferă de cele întâlnite în alte patologii. Cu toate acestea, din cauza creÅŸterii progresive a imunodeficienÅ£ei, acompaniată des de infecÅ£ii oportuniste, simptomatologia anemiei beneficiază de mai puÅ£ină atenÅ£ie comparativ cu alte complicaÅ£ii ale bolii de fond. Prin urmare, anemia în infecÅ£ia cu HIV este în cea mai mare parte un diagnostic de laborator, definit printr-o scădere a numărului de eritrocite, valoarea hematocritului ÅŸi/sau valoarea hemoglobinei. În plus, în cazurile în care există o boală secundară, clinicienii adesea nu pot stabili dacă anemia a fost o afecÅ£iune preexistentă sau un simptom terÅ£iar în urma unei boli secundare. Luate împreună, diagnosticul diferenÅ£ial al anemiei la pacienÅ£ii cu HIV este dificil, de aceea trebuie acÅ£ionat cu grijă pentru evidenÅ£ierea cauzelor.

Frotiul de sânge periferic

Patogeneza multifactorială a anemiei asociate cu HIV este caracterizată de un spectru larg de modificări sangvine periferice. Valorile hemoglobinei variază foarte mult la pacienÅ£ii cu HIV anemici, având o concentraÅ£ie medie de 10,7 mg/dl (31% Hct)⁽¹⁰⁾. Gradul de anemie este asociat relativ cu stadiul de imunosupresie ÅŸi boală. Valoarea hemoglobinei scade semnificativ odată cu creÅŸterea markerilor de evoluÅ£ie a bolii, cum ar fi 5b-neopterina ÅŸi b2-microglobulina⁽¹¹⁾. De asemenea, scăderea progresivă a CD4 este asociată cu concentraÅ£ii mici de hemoglobină, cele mai mici valori medii ale hemoglobinei întâlnindu-se la pacienÅ£ii cu SIDA⁽¹⁰⁾. Morfologia eritrocitară este descrisă mai ales ca fiind normală^(3,12), dar s-au raportat anomalii, cum ar fi poikilocitoza, anizocitoza ÅŸi formarea de rulouri^(13,14). În studiile anterioare, macrocitoza a fost observată frecvent la pacienÅ£ii trataÅ£i cu zidovudină (ZDV)⁽¹⁵⁾. Acest fenomen s-a produs semnificativ mai des la pacienÅ£ii cu stări de boală progresivă, deficit de vitamină B12 ÅŸi anemie preexistentă. Cu toate acestea, este de remarcat că macrocitoza indusă de ZDV nu este neapărat asociată cu anemie. Microcitoza este observată rar în infecÅ£ia cu HIV, majoritatea pacienÅ£ilor având eritrocite normocitare⁽¹⁵⁾. O caracteristică importantă a anemiei asociate cu HIV este adesea un număr redus de reticulocite. Mai mulÅ£i autori au descris prezenÅ£a unei eritropoieze ineficiente^{(12,13,16,17)}. Frecvent, numărul absolut de reticulocite nu scade în timpul anemiei, dar indicele de proliferare al reticulocitelor reflectă o măduvă osoasă hiporegenerativă.

Frotiul de măduvă osoasă

Deoarece nu sunt efectuate examinări ale măduvei osoase la pacienÅ£ii asimptomatici, determinările patologice sunt raportate, în cea mai mare parte, la stări avansate de infecÅ£ie cu HIV. Cu toate acestea, modificarea procesului de eritropoieză a fost observată la majoritatea pacienÅ£ilor⁽¹⁸⁾ ÅŸi displazia eritroidă pare să apară independent de alte infecÅ£ii sau medicamente concomitente⁽¹⁷⁾. În ciuda prevalenÅ£ei crescute a reticulocitopeniei relative, hipercelularitatea periferică a fost observată în majoritatea cazurilor, în timp ce hipocelularitatea măduvei este mai puÅ£in frecventă^(18,19). În aceste studii, 26-50% dintre pacienÅ£ii anemici prezintă caracteristici ale măduvei osoase normocelulare. Deficitul de fier are o incidenţă scăzută la pacienÅ£ii cu HIV, dar s-a constatat o creÅŸtere frecventă a depozitelor de fier. Luate împreună, hipercelularitatea ÅŸi displazia sunt prezente constant în măduva osoasă a pacientului infectat cu HIV. Determinări hematologice ulterioare au relevat o asociere puternică între aceste modificări morfologice ÅŸi anemie⁽¹⁷⁾.

Patologie

HIV

Mecanismele implicate direct în patogeneza citopeniilor asociate cu HIV au fost intens investigate în ultimii ani. Oricum, relevanÅ£a retrovirusului în sine, drept cauză a anemiei, nu este încă bine înÅ£eleasă. În mod clar, celulele stromale din măduva osoasă pot fi infectate cu HIV^(20,21). Cu toate acestea, dacă sau în ce măsură progenitorii hematopoietici sunt susceptibili la infecÅ£ia cu HIV rămâne neclar. Recent s-a demonstrat că precursorii eritroizi (ca glicoforina A pozitivă) pot exprima antigenul CD4 ÅŸi astfel pot fi infectaÅ£i de HIV⁽²²⁾. În plus, s-a demonstrat că progenitorii hematopoietici pot fi infectaÅ£i in vitro⁽²³⁾. Acest lucru este în contradicÅ£ie cu rapoartele anterioare, care nu au reuÅŸit să determine cantităţi detectabile de ADN HIV în aceste celule⁽²⁴⁾. Este interesant faptul că un studiu recent a demonstrat că infecÅ£ia simultană cu un virus herpetic uman (HHV-6), un virus frecvent la pacienÅ£ii imunocompromiÅŸi, transmite ÅŸi liniile celulare ale progenitorului eritromieloid susceptibile la infecÅ£ia cu HIV⁽²⁵⁾.

Deficitul de nutrienţi

O deficienţă de vitamine ÅŸi micronutrienÅ£i este observată frecvent la pacienÅ£ii cu HIV⁽²⁶⁾. Rezultatele de laborator la persoanele seropozitive au relevat o deficienţă de vitamină B12 de până la 30%^(11,27). MalabsorbÅ£ia intestinală poate contribui considerabil la această deficienţă⁽²⁸⁾. Cu toate acestea, macrocitoza ÅŸi megaloblastoza măduvei osoase sunt rare.

Rezultate privind nivelurile de folat seric la pacienÅ£ii cu HIV sunt contradictorii. În timp ce unii autori au raportat concentraÅ£ii serice normale^(7,29), Fuchs et al. au observat o deficienţă de folat la 27% dintre pacienÅ£i⁽¹¹⁾. În orice caz, ultimul studiu nu a găsit nicio corelaÅ£ie între folat sau nivelurile de vitamină B12 ÅŸi valorile hemoglobinei.

Bolile neoplazice

Acestea sunt un semn distinctiv al infecÅ£iei cu HIV⁽²⁷⁾ ÅŸi, prin urmare, pot provoca anemie la aceÅŸti pacienÅ£i.

Infiltrarea măduvei osoase în cazul sarcomului Kaposi, limfomului non-Hodgkin ÅŸi limfomului Hodgkin este descrisă adesea^(11,28). Mai mult, acestea pot duce la pierderi de sânge gastrointestinale⁽²⁹⁾. În plus, aceste malignităţi pot provoca anemie nu numai afectând măduva osoasă direct, dar ÅŸi prin inducerea unei anemii asociate tipului de tumoră.

Infecţii

Micobacteriile atipice sunt de departe cel mai probabil agent patogen care infectează măduva osoasă la pacienÅ£ii cu HIV⁽³¹⁾. Pe lângă granulomul măduvei, hipoproliferarea eritroidului este o caracteristică izbitoare la aceÅŸti pacienÅ£i ÅŸi aproape toÅ£i subiecÅ£ii cercetaÅ£i suferă de anemie. Din nou, se discută ÅŸi mecanisme indirecte referitoare la acest tip de anemie. Din cauza infectării pacienÅ£ilor seropozitivi cu micobacterii atipice, creÅŸte semnificativ nivelul seric de TNF-a (factor de necroză tumorală), iar anemia lor contribuie la efectul suprimant al acestei citokine asupra măduvei osoase⁽³²⁾. AlÅ£i agenÅ£i patogeni, mai rar întâlniÅ£i, precum Toxoplasma gondii⁽³³⁾, Histoplasma⁽³⁴⁾, Cryptococcus neoformani⁽³⁵⁾, Pneumocystis carinii⁽³⁶⁾ ÅŸi Leishmania⁽¹³⁾, pot cauza infecÅ£ia măduvei osoase ÅŸi anemie la pacienÅ£ii cu HIV. În schimb, infecÅ£ia intestinală cu microsporidia este mai probabil să contribuie la patogeneza anemiei din HIV prin determinarea malabsorbÅ£iei de fier ÅŸi/sau de vitamină B12⁽³⁷⁾. O altă cauză de anemie la pacienÅ£ii cu HIV poate fi infecÅ£ia cu parvovirus B19⁽³⁸⁾. Acest tip de anemie de obicei se dezvoltă rapid cu hemoliză severă. Există dovezi că la pacienÅ£ii seropozitivi cu parvovirus B19 preexistent, reinfectarea nu creÅŸte riscul de a dezvolta anemie. S-a determinat că seroprevalenÅ£a ADN-ului parvovirusului B19 nu a fost diferită între pacienÅ£ii cu HIV ÅŸi persoanele sănătoase, iar IgG parvovirus B19 a părut să fie la fel de prezente la indivizii HIV-negativi ÅŸi la cei HIV-pozitivi⁽³⁹⁾. TotuÅŸi, ca ÅŸi în cazul altor imunodeprimaÅ£i, la pacienÅ£ii cu HIV adesea IgG ÅŸi anticorpii IgM sunt nedetectabili⁽⁴⁰⁾. În concluzie, anemia din cauza infecÅ£iei cronice cu parvovirusul B19 nu pare să apară mai des în infecÅ£ia cu HIV decât la persoanele sănătoase.

Hemoliza

MulÅ£i pacienÅ£i cu HIV au rezultate pozitive la testul antiglobulinic direct (Coombs) ÅŸi un panou larg de anticorpi antieritrocitari specifici ÅŸi nespecifici au fost detectaÅ£i la aceÅŸti pacienÅ£i⁽⁴¹⁾. Printre altele, anti-I, anticorpii anti-U, anti-E ÅŸi anti-K îndreptaÅ£i împotriva antigenului fosfolipidic ÅŸi anticorpilor anticardiolipină au fost detectaÅ£i^(42,43,44). Este interesant faptul că reticulocitopenia pare a fi întâlnită frecvent în rândul pacienÅ£ilor seropozitivi cu anemie hemolitică autoimună. Rareori, au fost raportate cazuri de anemie Marchiafava-Micheli⁽⁴⁵⁾ ÅŸi de sindroame uremice hemolitice⁽⁴⁶⁾, dar nu există dovezi că pacienÅ£ii cu HIV ar avea, în general, un risc mai mare pentru aceste tipuri de anemie. În orice caz, hemoliza excesivă este extrem de rară la această populaÅ£ie⁽⁴⁷⁾.

Fiziopatologie

Măduva osoasă

Măduva osoasă are o influenţă covârÅŸitoare asupra hematopoiezei ÅŸi sugerează implicarea unei reÅ£ele complexe de factori celulari. Astfel, s-a demonstrat că atât receptorul de celule T, cât ÅŸi semnalizarea mediată de citokină pot suprima creÅŸterea celulelor progenitoare in vitro⁽⁴⁸⁾. Printre altele, s-a demonstrat că interferonul gama inhibă creÅŸterea CFU-E prin legarea directă a receptorilor⁽⁴⁹⁾. Cu toate acestea, Bagnara ÅŸi colab. au raportat că o creÅŸtere a progenitoarelor circulante epuizate cu celule T derivate de la pacienÅ£ii cu HIV asimptomatici ÅŸi netrataÅ£i este redusă⁽⁵⁰⁾. Studii care au folosit tehnici de cultură cu celule T epuizate nu au reuÅŸit să ajungă la creÅŸterea normală ÅŸi completă a celulelor progenitoare, indicând faptul că există factori suplimentari care influenÅ£ează hematopoieza la aceÅŸti pacienÅ£i. Astfel, s-a demonstrat că macrofagele activate reduc, de asemenea, creÅŸterea in vitro a CFU-E⁽⁵¹⁾. Factorii umorali pot juca un rol crucial în reglarea eritropoiezei în timpul infecÅ£iei cu HIV. Un studiu realizat la pacienÅ£ii anemici care suferă de artrită reumatoidă a demonstrat că serul de la aceÅŸti indivizi poate suprima formarea de colonii eritroide în măduva osoasă^(52,53). În plus, transformarea factorului de creÅŸtere beta (TGF-b), interleukina-1 beta (IL-1b) ÅŸi factorul de necroză tumorală alfa (TNF-a) pot suprima creÅŸterea progenitorului in vitro^(54,55) ÅŸi pot fi implicate, de asemenea, în anemia asociată cu HIV. Într-adevăr, s-a demonstrat că există o legătură între nivelurile serice ale TNF-a ÅŸi IL-1b, cu gradul de anemie la pacienÅ£ii cu HIV⁽⁵⁵⁾. În ciuda acestei observaÅ£ii, întrebarea rămâne dacă celulele stromale ale măduvei contribuie la producÅ£ia excesivă de citokină. Studiile in vitro nu au reuÅŸit să demonstreze o reglementare clară a acestor substanÅ£e, ÅŸi anume TGF-b, TNF-a ÅŸi IL-1b, la pacienÅ£ii cu HIV.

Discuţii

În principal, diagnosticul ÅŸi terapia anemiei la pa­cienÅ£ii infectaÅ£i cu HIV trebuie efectuate ca ÅŸi în alte afecÅ£iuni patologice. Cu toate acestea, odată ce cauzele specifice HIV sunt excluse, o asemănare izbitoare cu anemia din boala cronică (ACD) devine evidentă la anemia din HIV. ACD este definită ca anemie care nu poate fi explicată prin mecanisme cunoscute ÅŸi se caracterizează prin hiposideremie, cu valori normale ale depozitelor de fier ÅŸi feritină normală sau crescută. În plus, acest tip de anemie este de obicei moderată, normocitară, normocromă ÅŸi frecvent hiporegenerativă⁽⁵⁶⁾. Împreună cu deteriorarea documentată a eritropoietinei, multe situaÅ£ii anemice asociate cu infecÅ£ia cu HIV se încadrează foarte bine în această definiÅ£ie.

Acest lucru poate explica de ce adesea suplimentarea fierului pentru a depăşi anemia asociată HIV eÅŸuează. Pentru anemia din boala cronică s-a sugerat că sinteza de feritină indusă de IL-1b poate acÅ£iona ca o capcană de fier⁽⁵⁷⁾. Într-adevăr, au fost raportate niveluri crescute de feritină la pacienÅ£ii cu SIDA^(1,45) ÅŸi o relaÅ£ie inversă între nivelul seric de feritină ÅŸi valorile hemoglobinei⁽¹¹⁾. Cu toate acestea, tratamentul antianemic este frecvent complicat în infecÅ£ia cu HIV. Astfel, în ciuda concentraÅ£iilor serice de cobalamină scăzute, substituÅ£ia parenterală de vitamină B12 adesea nu reuÅŸeÅŸte să crească nivelurile de cobalamină serică⁽⁵⁸⁾. Este de reÅ£inut că nivelurile serice de vitamină B12 nu sunt legate de anemie la pacienÅ£ii cu HIV⁽¹¹⁾. În plus, au fost evitate regimurile antioportuniste. Prin urmare, cum a fost arătat anterior, eritropoietina recombinantă poate ameliora anemia la pacienÅ£ii cu HIV cu niveluri de eritropoietină endogenă sub 500 UI/l. Hemoglobina medie la acest lot de pacienÅ£i a fost 81 g/l (Hct 24%). Anemia lor poate fi cauzată de altceva decât de deficienÅ£a de eritropoietină. În termeni clinici, corectarea numărului de reticulocite poate fi un parametru mai util decât nivelul de eritropoietină serică pentru a face distincÅ£ia între potenÅ£iali Epo respondenÅ£i ÅŸi nerespondenÅ£i. Această ipoteză este susÅ£inută de rapoarte despre un tratament eficient cu Epo, în ciuda concentraÅ£iilor mari de Epo endogene⁽⁵⁹⁾. În concluzie, există alte câteva boli cu la fel de multe posibile cauze patogene ale anemiei ca ÅŸi infecÅ£ia cu HIV. Astfel, diagnosticul diferenÅ£ial trebuie bine făcut ÅŸi să se acorde îngrijire specială la aceÅŸti pacienÅ£i, deÅŸi procedurile de diagnostic convenÅ£ionale ÅŸi strategiile terapeutice pot eÅŸua dacă există un număr substanÅ£ial de pacienÅ£i.

Independent de cauza de bază, cea mai mare parte a studiilor au observat o reticulocitopenie relativă în anemia pacienÅ£ilor cu HIV. Astfel, eritropoieza inadecvată pare să fie un factor patogenetic important în anemia asociată cu HIV. Excluzând cauzele specifice HIV, până în prezent nu există dovezi că progenitorii eritroizi în ansamblu au o capacitate redusă de a prolifera normal la persoanele cu HIV. În schimb, concentraÅ£ii crescute de inhibitori de citokine ÅŸi scăderea nivelului factorilor de creÅŸtere par a duce la mielosupresie în infecÅ£ia cu HIV.   n

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.