FARMACOTERAPIE

Anemia – ce este, cum se manifestă şi cum se tratează?

 Anemia – definition, symptoms and treatment

As. Univ Cristina Daniela Marineci, Prof. Univ. Dr. Cornel Chiriţă

First published: 22 martie 2019

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/FARM.186.1.2019.2254

Abstract

Anemia is a decrease in the hemoglobin concentration, with a consequent reduction in the ability of erythrocytes to carry oxygen to the tissues. The main causes of anemia are blood loss, decreased red blood cell (RBC) production or excessive RBC destruction. The main causes of defects in RBC formation are inadequate supply of iron, vitamin B12 or folic acid. Hemolytic anemias may also have numerous causes, intrinsic or extrinsic to erythrocytes. Medication is based on the type of anemia present. Iron-deficiency anemia is treated with iron compounds, given orally, or, in some cases, parenterally. In megaloblastic anemia due to vitamin B12 and/or folic acid deficiency, these nutrients are administered. Anemia from chronic kidney disease, other chronic diseases, inflammation, cancers, or in AIDS patients is treated with erythropoiesis-stimulating factors. If anemia has other causes beyond nutrients deficiency, these should be corrected.

Keywords
anemia, red blood cells, hemoglobin, ferrum, vitamin B12, folic acid, erythropoiesis-stimulating agents

Rezumat

Anemia apare prin scăderea concentraţiei de hemoglobină, cu scăderea consecutivă a capacităţii eritrocitelor de a transporta oxigenul către ţesuturi. Cauzele principale ale anemiei sunt hemoragiile, producerea deficitară de eritrocite sau distrugerea exagerată a acestora. Principalele cauze ale defectelor în formarea eritrocitelor se datorează deficitelor de fier, vitamină B12 sau acid folic. Anemiile hemolitice au şi ele numeroase cauze, intrinseci sau extrinseci eritrocitelor. Tratamentul medicamentos se face în funcţie de tipul de anemie prezent. Anemia prin deficit de fier se tratează cu compuşi cu fier, administraţi oral sau, în anumite situaţii, parenteral. Anemia megaloblastică prin deficit de vitamină B12 şi/sau acid folic se tratează prin administrarea acestor nutrienţi. Anemia din boala renală cronică, din alte boli cronice, din inflamaţie, din cancere sau la pacienţii cu SIDA se tratează cu factori de stimulare a eritropoiezei. Dacă anemia are şi alte cauze în afara deficitului de nutrienţi, acestea trebuie corectate.

Mic dicţionar: Eritroblast – precursor eritrocitar; Transferină – proteina de transport a fierului; Hepcidină – proteină de origine hepatică care reglează cantitatea de fier din sânge, prin scăderea activităţii feroportinei, a cărei internalizare o determină(1); Feroportină – proteină care scoate fierul din celulele epiteliale intestinale sau din alte sedii de stocare a acestuia; Megaloblaste – precursori eritrocitari voluminoşi, nucleaţi; Anizocitoză – termen care se referă la eritrocite neuniforme în dimensiuni (unele sunt mari, unele sunt mici); Poikilocitoză – termen care se referă la eritrocite de forme variate (rotunde, ovale, formă de lacrimă, de seceră etc.);

 

Ce e anemia şi de ce este importantă?

Anemia este definită ca o scădere a numărului absolut de eritrocite circulante din sânge. Acest parametru este dificil de determinat; de aceea, cel mai adesea, anemia se diagnostichează prin scăderea concentraţiei hemoglobinei şi prin scăderea hematocritului. Anemia este definită de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) drept scăderea concentraţiei hemoglobinei sub 13 g/dl la bărbaţi, respectiv sub 12 g/dl la femei(2).

OMS estimează că anemia afectează 1,62 miliarde de oameni, adică aproape un sfert din populaţia globală. Cea mai mare prevalenţă se înregistrează la preşcolari, unde aproape jumătate sunt anemici (47,4%). 41,8% dintre gravide sunt şi ele anemice(3).

Eritropoieza

Eritropoieza este procesul prin care se formează eritrocitele. Toate elementele figurate ale sângelui (eritrocite, leucocite, trombocite) provin din celulele stem pluripotente de la nivelul măduvei spinării. Acestea se formează în embriogeneză şi au capacitatea de a se reînnoi şi de a forma precursori ai celulelor sangvine, care sub acţiunea diferiţilor factori de creştere şi diferenţiere hematopoietici şi a unor interleukine se diferenţiază şi se maturează în elementele figurate ale sângelui. De exemplu, formarea hematiilor este reglată de eritropoietină, o glicoproteină secretată de rinichi în condiţii de hipoxie celulară sau de pierderi de sânge.

În cursul eritropoiezei, celulele progenitoare eritroide (sau unităţile formatoare de colonii eritrocitare; CFU-E) suferă o serie de transformări importante: reducerea în dimensiuni, dispariţia nucleolilor şi a nucleului (eritrocitele umane sunt celule anucleate) şi apariţia hemoglobinei. Reticulocitele sunt cele care părăsesc măduva osoasă şi trec în fluxul sangvin, transformându-se la acest nivel după una-două zile în eritrocite mature(4).
 

Tabelul 1. Valori ale testelor de laborator importante în evaluarea anemiei la adult(5,8)
Tabelul 1. Valori ale testelor de laborator importante în evaluarea anemiei la adult(5,8)

Durata medie de viaţă a eritrocitelor este de 120 de zile, apoi sunt distruse de sistemul reticuloendotelial, în special la nivelul splinei(5). Hemoglobina adultă normală (HbA) este o polipeptidă alcătuită din două perechi de lanţuri numite alfa şi beta. Sângele normal conţine şi o concentraţie mică, sub 2,5%, a HbA2 (compusă din lanţurile alfa şi delta). Hemoglobina fetală (HbF), care are lanţuri gama în locul lanţurilor beta, scade treptat după naştere, până la valori asemănătoare HbA2. Afecţiuni genetice care determină defecte în sinteza hemoglobinei produc hemoglobinopatii, precum siclemia (când apare HbS) sau talasemiile alfa sau beta, care se datorează unor defecţiuni în producerea lanţurilor alfa, respectiv beta ale hemoglobinei(4).
 

Figura 1. Etapele eritropoiezei
Figura 1. Etapele eritropoiezei

Manifestările anemiei

În multe situaţii, pacientul anemic este asimptomatic sau prezintă simptome vagi. Pot apărea următoarele simptome: oboseală, rezistenţă scăzută la efort, ameţeli, iritabilitate, palpitaţii, scurtarea respiraţiei, dureri în piept. Semnele observate de medic la anemic sunt: tahicardie, paloare, scăderea acuităţii mintale, zgomote cardiace anormale, afectarea simţului tactil, tulburări de mers (ultimele două manifestări, neurologice, apar în deficitul de vitamină B12(2)).

Clasificările anemiilor

Anemiile se pot clasifica în funcţie de dimensiunile hematiilor, de încărcătura în hemoglobină şi de aspectul microscopic al frotiului de sânge periferic în(6):

  • Anemii hipocrome, microcitice. Eritrocitele sunt mici şi sunt sărace în hemoglobină, de unde aspectul pal, cu coloraţie redusă faţă de normal. Astfel de anemii sunt:

    • anemia prin deficit de fier

    • anomalii genetice: siclemie, talasemie.

  • Anemii macrocitice. Eritrocitele sunt mai mari faţă de normal şi mai puţine. Se datorează deficitului de maturare a ADN-ului eritrocitar. Astfel de anemii sunt:

    • anemia megaloblastică – în deficit de vitamină B12 sau acid folic. Pot să apară şi în alcoolism, boli cronice de ficat, anorexie nervoasă, hipotiroidism, reticulocitoză şi alte boli hematologice.

    • anemii prin maturarea deficitară a hematiilor, cu producere scăzută.

  • Anemii normocitice, normocromice. Hematiile sunt mai puţine, dar sunt normale în dimensiuni şi conţinut în hemoglobină. Astfel de anemii sunt:

    • anemia consecutivă unei pierderi recente de sânge

    • anemia hemolitică

    • anemia din boli cronice

    • anemia din insuficienţa renală

    • anemiile autoimune

    • anemiile din boli endocrine (hipofizare, tiroidiene, suprarenale, testiculare)

  • Anemii cu tablou mixt(7).

Interpretarea testelor de laborator în evaluarea anemiei

Testele de laborator arată numeroase modificări. Tabloul nu este unitar, diferite tipuri de anemii determinând modificări diferite:

  • hemoglobina, hematocritul şi indicii eritrocitari scad pe măsură ce anemia avansează, dar pot avea valori normale la debutul acesteia;

  • sideremia (concentraţia serică a fierului) este scăzută în anemia prin deficit de fier (anemia feriprivă) şi în anemia asociată inflamaţiei;

  • feritina este scăzută în anemia feriprivă şi normală sau crescută în anemia asociată inflamaţiei;

  • capacitatea totală de legare a fierului este crescută în anemia feriprivă şi scăzută sau normală în anemia asociată inflamaţiei;

  • volumul eritrocitar mediu este crescut în anemia prin deficit de vitamină B12 şi acid folic;

  • nivelul homocisteinei este crescut în deficitul de vitamină B12 şi de acid folic;

  • concentraţia acidului metilmalonic este crescută în deficitul de vitamină B12;

  • pot apărea modificări în dimensiunile, forma şi conţinutul în hemoglobină al eritrocitelor(2).

Anemii datorate eritropoiezei deficitare

Deficienţe la nivelul măduvei hematoformatoare pot duce la(9):

  • Anemie aplastică – afecţiune a celulelor stem hematopoietice care conduce la scăderea numărului precursorilor celulelor sangvine, la hipoplazie sau aplazie medulară şi la citopenie în cel puţin două linii celulare sangvine (hematii, leucocite şi/sau trombocite).

  • Anemie prin mielodisplazii.

  • Aplazie eritrocitară pură (pure red blood aplasia) – afecţiune a precursorilor eritrocitari.

  • Anemie mieloftizică – anemie care apare când măduva spinării este infiltrată şi înlocuită de celule nonhematopoietice sau anormale (cum se întâmplă în tumori, boli granulomatoase sau mielofibroză primară). Este o anemie normocitică, normocromică, cu număr excesiv de precursori eritrocitari şi leucocitari în sângele periferic.

Deficitul de nutrienţi necesari sintezei de hemoglobină sau maturării eitrocitelor duce la(9):

  • Anemie prin deficit de fier (anemie feriprivă).

  • Anemie megaloblastică (prin deficit de vitamină B12 sau de acid folic).

Alte tipuri de anemii:

  • Anemia sideroblastică – anemie rezultată prin ineficienta utilizare a fierului, care este în cantităţi suficiente sau în exces (cu hemocromatoză). Este caracterizată prin apariţia sideroblaştilor inelari (eritroblaşti care au împrejurul nucleului mitocondrii pline cu fier). Poate fi congenitală, când ia forma unei anemii microcitice, hipocrome, sau dobândită (asociată sindroamelor mielodisplastice sau produsă de medicamente sau toxine), când ia forma unei anemii macrocitice(9).

Anemii datorate pierderii de sânge

Aceste anemii pot fi provocate prin hemoragii sau prin pierderi cronice de sânge. Dacă hemoragia este masivă, pericolul imediat este reprezentat de colaps cardiovascular şi şoc hipovolemic datorat pierderii de volum intravascular, care pot fi fatale. Anemia se manifestă la câteva zile după hemoragie; consecutiv, nivelul de eritropoietină creşte, cu reticulocitoză şi creşterea formării de hematii, deci cu corectarea anemiei(10).

Pierderile cronice de sânge apar prin microhemoragii gastrice, hemoroizi, menstruaţii abundente etc.

Anemii prin distrugerea exagerată a hematiilor

În anemiile hemolitice, scăderea hemoglobinei se datorează distrugerii accelerate a hematiilor. Liza hematiei (hemoliza) se produce mai devreme de 120 de zile, cât este durata normală de viaţă a unei celule roşii sangvine(10).

Hemoliza poate avea cauze:

  • extrinseci (provenite din afara eritrocitelor): hipersplenism (hiperactivitate reticuloendotelială), anomalii imunologice (anemie hemolitică autoimună, purpură trombotică trombocitopenică), cauze mecanice (anemie hemolitică traumatică), medicamente, intoxicaţii cu cupru sau plumb, infecţii (cu Clostridium perfringens, streptococi alfa- sau beta-hemolitici, meningococi, Plasmodium spp., virusul Epstein-Barr, mycoplasma);

  • intrinseci (provenite din eritrocite): defecte de membrană (sferocitoză), defecte ale metabolismului eritrocitar (deficit de G6PD) sau hemoglobinopatii (siclemie, talasemie)(9).

Scăderea hemoglobinei conduce la o slabă oxigenare tisulară, cu apariţia semnelor nespecifice de anemie. Consecutiv hemolizei, creşte bilirubina indirectă şi pot apărea icterul şi colelitiaza, când capacitatea de conjugare şi de excreţie a ficatului este depăşită.

Anemii iatrogene

Anemia poate avea cauze iatrogene (tabelul 2). Riscul de anemie feriprivă este crescut de medicamentele care predispun la hemoragii (anticoagulantele, antiagregantele plachetare, AINS, corticosteroizii etc.). Terapia cancerului este urmată de un risc crescut de anemie, pentru că atât radioterapia, cât şi majoritatea citostaticelor şi alte medicamente antineoplazice afectează măduva hematoformatoare.
 

Tabelul 2. Anemii iatrogene
Tabelul 2. Anemii iatrogene

Investigarea anemiilor

Un algoritm de investigare a anemiei este prezentat în figura 2.
 

Figura 2. Algoritm de diagnosticare a anemiilor(8). MCV – volumul eritrocitar mediu, TIBC – capacitatea totală de legare a fierului
Figura 2. Algoritm de diagnosticare a anemiilor(8). MCV – volumul eritrocitar mediu, TIBC – capacitatea totală de legare a fierului

Principii de tratament

Scopul tratamentului antianemic este să crească nivelul de hemoglobină, astfel încât să se îmbunătăţească capacitatea de transport al oxigenului de către hemoglobină, să se atenueze simptomele şi să se prevină complicaţiile anemiei(8).

La un nivel al hemoglobinei de peste 7 g/dl sunt evitate hipoxia şi sechelele cardiovasculare; terapia antianemică agresivă poate înceta odată cu dispariţia simptomelor (scurtarea respiraţiei, tahicardie, oboseală, ameţeală), dar medicaţia trebuie să se continue pentru corectarea consecinţelor deficitelor (de exemplu, fierul se administrează câteva luni, pentru refacerea depozitelor).

În anemiile severe, care pun viaţa în pericol, se fac transfuzii de sânge(9).

Tratamentul medicamentos se face în funcţie de tipul de anemie prezent. Anemia prin deficit de fier se tratează cu compuşi cu fier, administraţi oral sau parenteral (la pacienţi cu malabsorbţie, comatoşi, neaderenţi sau care nu răspund la fierul administrat oral)(8). Anemia megaloblastică prin deficit de vitamină B12 şi/sau acid folic se face prin administrarea acestor nutrienţi. Administrarea numai a acidului folic într-o anemie care se datorează şi unui deficit de B12 nediagnosticat este periculoasă, deoarece acidul folic poate compensa manifestările hematologice ale lipsei de B12, dar nu tratează tulburările neurologice ale deficitului, care pot deveni ireversibile(11). Anemia din boala renală cronică, din alte boli cronice, din inflamaţie, din cancere (eventual tratate cu medicamente toxice hematologic) sau la pacienţii cu SIDA aflaţi în tratament cu zidovudină se tratează cu agenţi de stimulare a eritropoiezei(8).

Unele anemii hemolitice beneficiază de terapie cu corticosteroizi, imunoglobuline intravenoase sau imunosupresoare (ciclosporină)(9).

Anemia feriprivă. Fierul

Fierul este necesar pentru sinteza şi funcţiile hemoglobinei, mioglobinei, precum şi ale altor structuri. Corpul adultului conţine aproximativ 3-4 g de fier. Aproximativ 2 g de fier există sub formă de hemoglobină, iar aproximativ 130 mg există ca proteine ​​care conţin fier, precum mioglobina. Aproximativ 3 mg de fier se leagă de transferină în plasmă, iar 1000 mg de fier se stochează sub formă de feritină sau hemosiderină. Restul fierului este stocat în alte ţesuturi, de exemplu la nivelul citocromilor(2).

Deficitul de fier poate să apară prin pierderi cronice de sânge, în situaţii fiziologice cu necesar crescut de fier (sarcină, copilărie), aport alimentar inadecvat (mai rar în ţările dezvoltate) sau ca urmare a unei absorbţii deficitare (după gastrectomie sau în boli inflamatorii intestinale).

Farmacocinetică

Metabolismul fierului este extrem de bine controlat, deoarece fierul anorganic are o toxicitate ridicată.

Fierul feric (Fe3+) trebuie să fie transformat în fier feros (Fe2+) pentru absorbţia în tractul gastrointestinal. Cel mai bine se absoarbe fierul legat de hem (hemoglobina şi mioglobina din carne), deoarece acesta se absoarbe intact, fără a fi necesară disocierea lui la fier elemental(11). Absorbţia implică transportul activ în celulele mucoasei din duoden şi jejun, de unde poate fi transportat în plasmă şi/sau stocat intracelular ca feritină(6).

Cantitatea totală de fier din organism este controlată exclusiv prin absorbţie; în deficitul de fier, mai mult fier este transportat în plasmă decât este depozitat ca feritină în mucoasa jejunală(6).

Hepcidina este un reglator al absorbţiei intestinale a fierului, al reciclării lui şi al mobilizării fierului din depozitele hepatice. Hepcidina este un hormon peptidic produs în ficat, distribuit în plasmă şi excretat în urină. Acţionează prin inhibarea efluxului de fier realizat de către feroportină (feroportina scoate fierul din celule). Sinteza hepcidinei este crescută în încărcarea cu fier şi inflamaţie şi scăzută în deficitul de fier şi eritropoieză deficitară. Hepcidina este indusă în timpul infecţiilor şi inflamaţiei, cu sechestrarea fierului în macrofage, hepatocite şi enterocite(12).

Transferina este o proteină (o beta-globulină) de origine majoritar hepatică, care transportă fierul absorbit de la nivelul epiteliului intestinal către depozitele din măduva osoasă şi ficat şi de la depozite către organele hematoformatoare. Transferina are două situsuri de legare a fierului, dar în condiţii fiziologice transferina este saturată aproximativ 30%. Supraîncărcarea cu fier (intoxicaţie cu fier, anemie hemolitică, anemie sideroblastică, talasemie, hemocromatază) conduce la creşterea procentului de saturare a transferinei cu fier. Cea mai mare parte din fierul din plasmă provine din eritrocitele degradate fiziologic de către fagocitele mononucleare. Fierul provenit din absorbţia intestinală şi cel mobilizat din depozite reprezintă cantităţi mici. Cea mai mare parte din fierul plasmatic este destinat formării hemoglobinei în eritroblaşti, care au la suprafaţa lor receptori pentru transferină, a căror densitate creşte în deficitul de fier(6).

Fierul se stochează sub formă de feritină solubilă (prezentă în toate ţesuturile şi în plasmă) şi sub formă de hemosiderină insolubilă, mai greu mobilizabilă. Scăderea feritinei plasmatice este un bun indicator al instalării anemiei feriprive(6).

Eliminarea fierului din organism se face prin ­descuamarea şi eliminarea celulelor mucoaselor, care conţin feritină(6).

Farmacodinamie

Rolurile fierului în organism sunt multiple. Intră în componenţa hemoglobinei, implicată în legarea şi transportul tisular al oxigenului prin fixarea coordinativă, reversibilă, a oxigenului la nivelul Fe2+ din molecula hemului. Intervine în lanţul respirator, fiind un constituent al citocromilor. Fierul participă la reglarea secreţiei gastrice (hiposideremia scade secreţia gastrică), favorizează dezvoltarea şi menţinerea integrităţii ţesuturilor epiteliale şi intervine în apărarea antiinfecţioasă nespecifică, prin intermediul sistemului reticuloendotelial(13).

Reacţii adverse, contraindicaţii şi precauţii
în utilizare

Toxicitatea acută a fierului este ridicată, supradozarea putând fi letală mai ales la copii. Se manifestă cu gastroenterită necrozantă, dureri abdominale, diaree sangvinolentă, şoc, letargie şi dispnee(11).

Toxicitatea cronică duce la apariţia hemocromatozei (depuneri ale fierului în exces) la nivelul inimii, plămânului, pancreasului şi al altor organe; acest lucru poate duce la insuficienţă de organ şi moarte(11).

Antidoturi în supradozarea cu fier sunt substanţele care chelează fierul:

  • Deferasirox (Exjade® compr. disp. 125 mg, 250 mg, 500 mg, compr. film. 180 mg, 360 mg);

  • Deferoxamină (Desferal®, pulb. pt. sol. inj./perf. 500 mg)(14).

Cele mai frecvente reacţii adverse ale fierului administrat oral sunt la nivel digestiv: constipaţie sau diaree, iritaţie gastrică, greaţă, epigastralgii, de aceea administrarea orală trebuie să se facă cu precauţie în ulcere gastroduodenale şi gastrite.

Administrarea fierului este contraindicată în supraîncărcare cu fier (hemocromatoză, hemosideroză, hemoliză cronică), în deficit de utilizare a fierului (anemie sideroblastică, talasemii), precum şi în alte anemii care nu se datorează deficitului de fier(14).

Indicaţii

Principala indicaţie a fierului este tratamentul anemiei feriprive. Se poate folosi şi profilactic, în sarcină şi în perioada alăptării, în perioada de creştere sau la pacienţii gastrectomizaţi.

Terapia orală cu fier elemental (între 150 şi 200 mg, zilnic) este abordarea iniţială în majoritatea cazurilor de anemie feriprivă. Există mai multe preparate orale cu fier, conţinând săruri sau complecşi diferiţi, cu conţinut diferit în fier elemental (tabelul 3).
 

Tabelul 3. Produse medicamentoase cu fier pentru administrare orală disponibile în România
Tabelul 3. Produse medicamentoase cu fier pentru administrare orală disponibile în România

Suplimentarea cu fier rezolvă anemia prin refacerea rezervelor de fier până la nivelurile necesare producerii şi maturării eritrocitelor. Reticulocitoza trebuie să apară în 7 până la 10 zile, iar valorile hemoglobinei trebuie să crească cu aproximativ 1 g/dl pe săptămână, acestea reprezentând criterii de monitorizare a eficacităţii tratamentului. Pacienţii trebuie reevaluaţi dacă hemoglobina nu creşte cu 2 g/dl în trei săptămâni(8).
 

Tabelul 4. Combinaţii cu fier pentru administrare injectabilă disponibile în România
Tabelul 4. Combinaţii cu fier pentru administrare injectabilă disponibile în România

Regimul preferat pentru administrarea de fier pe cale orală este de la 50 la 65 mg de fier elemental, în două până la trei doze zilnice, pe stomacul gol, pentru absorbţie optimă. Dacă administrarea pe stomacul gol este urmată de reacţii adverse la nivel digestiv, asocierea fierului cu acidul ascorbic îmbunătăţeşte absorbţia orală.

Fierul administrat oral reduce absorbţia bifosfonaţilor, fluorochinolonelor, micofenolatului, levodopei, entacaponei şi a tetraciclinei. Tetraciclina şi sărurile de calciu sau magneziu reduc absorbţia fierului. De aceea, între administrările acestor medicamente şi preparatele cu fier trebuie să treacă cel puţin două ore(14).

Formele nemasticabile nu trebuie supte sau sfărâmate în gură, din cauza riscului de ulceraţii bucale şi de colorare a dinţilor. Formele farmaceutice retard trebuie şi ele înghiţite întregi, pentru a asigura cedarea modificată(15).

Administrarea parenterală se foloseşte la pacienţi care nu tolerează fierul oral, la care absorbţia intestinală este deficitară sau la pacienţi cu anemii cronice severe, pentru care fierul oral nu este suficient: pacienţii cu boală renală cronică avansată, care necesită hemodializă şi tratament cu factori de stimulare a eritropoiezei, diferite afecţiuni postgastrectomie sau rezecţie a intestinului subţire, boală intestinală inflamatorie şi sindroame de malabsorbţie(8).

Deoarece sărurile ferice anorganice au toxicitate marcantă, dependentă de doză, care le limitează utilizarea, se folosesc pentru administrare parenterală complecşi coloidali din care fierul este cedat foarte lent, fiind acoperit cu un strat de carbohidraţi(8).

Administrarea parenterală a fierului are risc mai mare de hipersensibilitate, până la şoc anafilactic şi moarte. Înainte de administrarea intravenoasă a fierului se testează cu o doză mică hipersensibilitatea. Alte reacţii adverse după administrare intravenoasă sunt: dureri de cap, febră, artralgii, greaţă şi vărsături, dureri de spate, înroşirea feţei, urticarie şi bronhospasm.

Anemia megaloblastică

Vitamina B12 şi acidul folic sunt constituenţi esenţiali ai dietei umane, fiind necesari sintezei de ADN şi proliferării celulare. Deficitul oricăruia dintre ei afectează ţesuturile cu rată rapidă de reînnoire (măduva spinării, foliculul pilos, celulele epiteliale de la nivelul tubului digestiv), producând importante manifestări neurologice (neuropatie periferică, demenţă)(7).

Acidul folic

Farmacocinetică

Acidul folic se absoarbe bine din tubul digestiv, la nivelul distal al ileonului, circulă în sânge legat de proteine plasmatice, se depozitează la nivel hepatic şi se elimină urinar(8).

Farmacodinamie

Acidul folic este precursor al unui donator esenţial de grupări metil utilizate pentru sinteza aminoacizilor, purinelor şi deoxinucleotidelor(11).

Reacţii adverse şi contraindicaţii

Reacţiile adverse ale acidului folic sunt nesemnificative.

Acidul folic este contraindicat în tumori maligne, cu excepţia cazurilor în care este prezentă anemia megaloblastică(13).

Indicaţii

În tratamentul anemiilor megaloblastice, doza uzuală de acid folic este de 1 mg pe zi pe cale orală; pacienţii cu sindroame de malabsorbţie pot necesita doze de până la 5 mg pe zi. Rezolvarea simptomelor şi a reticulocitozei are loc în câteva zile de la începerea tratamentului; hemoglobina începe să crească după două săptămâni de tratament şi se normalizează după două până la patru luni de tratament(8).

Se poate folosi şi în anemia hemolitică, refăcând parţial echilibrul dintre formarea hematiilor şi distrugerea lor exagerată(13).

Profilactic, acidul folic se foloseşte la femeile însărcinate şi înainte de concepţie (scade riscul de malformaţii congenitale de tub neural, precum spina bifida şi anencefalie, şi al altor anomalii cardiovasculare sau orofaciale), la sugari şi prematuri şi la pacienţi cu anemii hemolitice cronice severe, inclusiv hemoglobinopatii de tipul siclemiei(6).

Acidul folinic este un derivat de acid 5-formil tetrahidrofolic folosit pentru limitarea toxicităţii metotrexatului, când acest antagonist al folatului este folosit în doze mari în terapia cancerului(6).
 

Tabelul 5. Combinaţii cu fier pentru administrare orală disponibile în România
Tabelul 5. Combinaţii cu fier pentru administrare orală disponibile în România

Vitamina B12

Vitamina B12 constă dintr-un inel asemănător porfirinei, cu un atom de cobalt central ataşat la o nucleotidă. Formele active ale vitaminei B12 sunt deoxiadenozilcobalamina şi metilcobalamina(2).

În deficitul de vitamină B12 se instalează anemia megaloblastică. Aceasta este o anemie macrocitică. Adesea apar leucopenie şi trombocitopenie moderate. La nivelul măduvei hematoformatoare se acumulează eritroizi megaloblastici şi alţi precursori ai elementelor figurate ale sângelui. Tulburările neurologice debutează cu parestezii ale nervilor periferici şi slăbiciune, apoi apar spasticitate, ataxie şi disfuncţii ale SNC(11).

Deficitul de vitamină B12 se datorează anemiei pernicioase (secreţie defectuoasă de factor intrinsec şi de acid clorhidric de către celulele parietale gastrice atrofiate, uneori şi cu apariţie de autoanticorpi împotriva factorului intrinsec), gastrectomiei parţiale sau totale, unor afecţiuni ale ileonului distal (sindrom de malabsorbţie, boală inflamatorie intestinală, rezecţie de intestin subţiere) sau dietei vegane stricte, de lungă durată(11).

Farmacocinetică

Vitamina B12 are nevoie pentru absorbţia în ileonul terminal de un factor intrinsec (o glicoproteină) secretat de celulele parietale gastrice. Lipsa acestui factor intrinsec dă naştere anemiei pernicioase. După absorbţie circulă în sânge legată de transcobalamina II şi este ulterior preluată de ficat şi de măduva osoasă. În ficat există depozite suficiente pentru a asigura necesarul de vitamină B12 pentru o perioadă de câţiva ani, chiar în ipoteza încetării aportului exogen(6,13).

Farmacodinamie

Formele active de vitamină B12 sunt cofactori necesari pentru câteva reacţii enzimatice importante în sinteza acizilor nucleici şi în metabolismul acizilor graşi:

formarea formil-tetrahidrofolatului şi transformarea homocisteinei în metionină. Formil-tetrafolatul participă apoi la sinteza bazelor azotate purinice şi piriminice;

metabolizează L-metilmalonil-CoA, cu formare de succinil-CoA. Această etapă este importantă pentru formarea lipidelor care alcătuiesc teaca de mielină a nervilor.

Reacţii adverse şi contraindicaţii

Reacţiile adverse ale vitaminei B12 sunt nesemnificative.

Fiind factor de creştere, vitamina B12 nu trebuie utilizată în caz de tumori maligne.

Indicaţii

Terapeutic, vitamina B12 (sub formă de ciancobalamină sau hidroxicobalamină) se administrează injectabil, pentru că de cele mai multe ori deficitul se datorează proastei absorbţii din tubul digestiv. Hidroxicobalamina are un timp de remanenţă mai mare la nivel sangvin, pentru că se leagă în procent mai mare de proteinele plasmatice; în România, forma folosită este însă ciancobalamina (Vitamina B12 Zentiva®, sol. inj. 50 g/1 mL).

În deficitul manifest, vitamina B12 se administrează intramuscular sau subcutanat 1000 mcg/zi timp de o săptămână, urmat de 1000 mcg/săptămână timp de o lună sau până la normalizarea hemoglobinei. La pacienţii cu anemie pernicioasă sau rezecţie chirurgicală a ileonului terminal este necesară terapie de întreţinere pe toată durata vieţii (1000 mcg/lună). Vitamina B12 orală poate fi utilă ca terapie de întreţinere, dacă nu există probleme de absorbţie. Curent, rezoluţia simptomelor neurologice, dispariţia megaloblastelor din sânge şi creşterea nivelului de hemoglobină apar în decursul unei săptămâni de tratament(8).

Anemia din inflamaţie

Anemia din inflamaţie este anemia care apare în multe dintre bolile cronice: boli autoimune, infecţii acute şi cronice, boala cronică de rinichi, neoplasme etc. Se estimează că acest tip de anemie este a doua cea mai frecventă anemie, după anemia prin deficit de fier. Este o anemie care se datorează scurtării duratei de viaţă a eritrocitelor sau scăderii formării acestora. Cel mai frecvent, anemia din inflamaţie este o anemie normocromică, normocitică, caracterizată de valori scăzute ale concentraţiei plasmatice a fierului, în prezenţa unor valori normale sau crescute ale feritinei. Se instalează astfel un deficit funcţional de fier(7,16).

Mecanismele care stau la baza acestei anemii nu sunt deplin elucidate. Citokinele inflamatorii (interferonul gama, factorul de necroză tumorală alfa, interleukinele IL-6 şi IL-1) se pare că fie activează macrofagele, care distrug eritrocitele, fie inhibă eritropoieza. Nivelurile crescute de IL-6 modifică şi metabolismul fierului: sinteza hepatică de hepcidină creşte, cu scăderea absorbţiei intestinale a fierului şi cu inhibarea eliberării în plasmă a fierului din depozite(16).

Acest tip de anemie poate să însoţească infecţii cronice (tuberculoza, abcese pulmonare, bronşectazii, infecţii cu HIV, endocardită bacteriană subacută, osteomielită, infecţii cronice de tract urinar), inflamaţii cronice (artrită reumatoidă, osteoartrită, lupus eritematos sistemic, boli inflamatorii intestinale, gută, boli de colagen), neoplazii (carcinoame, limfoame, leucemii, mielom multiplu) sau, mai rar, boli hepatice ale alcoolicilor, insuficienţă cardiacă congestivă, tromboflebite, boală pulmonară obstructivă cronică, cardiopatie ischemică etc.(2)

Tratamentul se face în principal prin controlul afecţiunii primare inflamatorii sau infecţioase. Transfuziile de sânge sunt indicate numai atunci când anemia este severă. Agenţii de stimulare a eritropoiezei pot fi şi ei folosiţi, off-label(2,7).

Anemia din insuficienţa renală cronică

În insuficienţa renală cronică sinteza de eritropoietină este deficitară. Consecutiv se instalează anemie, care se tratează cu agenţi de stimulare a eritropoiezei(2).

Anemia din cancer

În cancer se instalează atât un deficit de eritropoietină, cât şi un răspuns deficitar al precursorilor eritrocitari la eritropoietina endogenă. Chimioterapia şi radioterapia afectează măduva hematoformatoare(2).

Se folosesc agenţii de stimulare a eritropoiezei, precum şi factori de stimulare a coloniilor de granulocite de tipul filgrastimului sau pegfilgrastimului(6).

Agenţi de stimulare a eritropoiezei

Prin tehnologia ADN-ului recombinant au fost obţinute diferite forme de epoetină (alfa, beta, zeta) şi darbepoetină (beta).

Farmacodinamie

Eritropoietina şi analogii farmacologici stimulează proliferarea şi diferenţierea precursorilor eritroidici şi favorizează eliberarea reticulocitelor din măduva spinării în circulaţia sangvină(11).
 

Tabelul 6. Produse medicamentoase cu stimulatoare ale eritropoiezei disponibile în România
Tabelul 6. Produse medicamentoase cu stimulatoare ale eritropoiezei disponibile în România

Reacţii adverse, contraindicaţii şi precauţii în utilizare

Factorii de stimulare a eritropoiezei pot să producă hipertensiune arterială, complicaţii trombotice şi, uneori, un tip rar de aplazie medulară. Pentru reducerea riscului cardiovascular, concentraţiile hemoglobinei nu trebuie să depăşească 12 g/dl(11).

Factorii de stimulare a eritropoiezei sunt agenţi dopanţi, nefiind permisă utilizarea lor la sportivi pentru îmbunătăţirea performanţelor fizice.

Siclemia (anemia falciformă)

Siclemia este o hemoglobinopatie genetică în care se formează o hemoglobină (HbS), diferită de cea normală, care conduce la eritrocite fragile, relativ inflexibile (mai ales în condiţii de hipoxie), în formă de seceră, care pot înfunda capilarele, producând infarcte şi crize veno-ocluzive. Eritrocitele conţinând HbS sunt mai predispuse la hemoliză, cu instalarea anemiei(7,9).

Exacerbările acute se manifestă cu crize dureroase severe (care necesită analgezice opiode). Complicaţiile pe termen lung includ hipertensiune pulmonară, boală cronică de rinichi, accident vascular, necroză aseptică şi creşterea riscului de infecţie.

Infecţiile, crizele aplastice şi sechestrarea splenică (cu splenomegalie masivă şi risc de şoc hipovolemic, periculoase mai ales la copii; necesită reechilibrare volemică şi uneori transfuzii sangvine), precum şi afectarea plămânilor pot fi severe. Profilaxia infecţiilor se face prin vaccinare pneumococică, meningococică, gripală şi împotriva Haemophilus influenzae. Infecţiile se tratează cu antibiotice cu spectru larg.

În tratamentul de fond al siclemiei se foloseşte citostaticul hidroxiuree, care creşte hemoglobina fetală, scăzând consecutiv cantitatea de HbS şi adoptarea formei caracteristice de seceră; hidroxiureea reduce astfel intensitatea crizelor ocluzive dureroase şi a sindromului toracic acut. Hidroxiureea produce neutropenie şi trombocitopenie; nu se foloseşte la gravide, deoarece este teratogenă(9).

Concluzii

Anemiile au aşadar cauze şi tratamente diferite. Stabilirea corectă a diagnosticului este de maximă importanţă pentru eficacitatea tratamentului. Evaluarea caracterului secundar al anemiei trebuie făcută cu atenţie, pentru că, dacă nu este controlat evenimentul care a favorizat anemia, tratamentul simptomatic al anemiei este ineficient. 

Bibliografie

  1. Nemeth E et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science, 2004; 306(5704), pg. 2090-2093.
  2. Cook K. Anemias. În: DiPiro J, Talbert R, Yee G: Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, 10th Edition. New York: McGraw-Hill , 2016.
  3. World Heapth Organization. Global anaemia prevalence and number of individuals affected. https://www.who.int/vmnis/anaemia/prevalence/summary/anaemia_data_status_t2/en/. Accesat 3 martie 2019.
  4. Popescu Mut, D. Hematologie clinică. Ediţia a II-a. Bucureşti: Editura Medicală, 2001.
  5. Felix-Getzik E, Murray YA, Nigro SC. Interpretation of Clinical Laboratory Tests. În: Zeind CS, Carvahlo MC: Applied Therapeutics: The Clinical Use of Drugs, 11th Edition. Philadelphia. Wolters Kluwer Health, 2017.
  6. Rang H et al. Haemopoietic system and treatment of anaemia. În: Rang & Dale’s Pharmacology 8th Edition. Elsevier, 2015.
  7. O’Bryant C, Glode AE, Thompson LA. Anemias. În: Zeind CS şi Carvahlo MC: Applied Therapeutics. The Clinical USe of Drugs. 11th Edition. Wolters Kluwer Health, 2017.
  8. Sylvester RK. Anemia. În: Chisholm-Burns şi alţii. Pharmacotherapy Principles and Practice. McGraw-Hill, 2016.
  9. Braunstein EM. Anemias caused by deficient erythropoiesis. 2018. https://www.merckmanuals.com/professional/hematology-and-oncology/anemias-caused-by-deficient-erythropoiesis/myelophthisic-anemia. Accesat 7 martie 2019.
  10. Kumar V, Abbas AK, Aster, JC. Hematopoietic and Lymphoid Systems. Red Cell Disorders. În: Robbins Basic Pathology. Tenth Edition. Elsevier, 2017.
  11. Zehnder JL. Agents Used in Cytopenias; Hematopoietic Growth Factors. În: Katzung BG. Basic and Clinical Pharmacology. 14th Edition. McGrawHill Education 2017.
  12. Ganz T. Hepcidin – A regulator of intestinal iron absorption and iron recycling by macrophages. 2005; Best Pract Res Clin Haematol, 18, 171–182.
  13. Dogaru MT, Vari CE. Sângele şi sistemul hematopoetic. Medicaţia antianemică. În Cristea AN. Tratat de farmacologie. Ediţia 1. Bucureşti: Editura Medicală, 2005.
  14. Marineci CD, Chiriţă C. Agenda medicală 2019. Ediţia de buzunar. Bucureşti: Editura Medicală, 2019.
  15. ANMDM. Tardyferon. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare octombrie 2016. https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_4530_20.07.04.pdf
  16. Cherayil BJ. Pathophysiology of iron homeostasis during inflammatory states. J Pediatr, 2015; 167(0), S15–S19. doi:10.1016/j.jpeds.2015.07.015.