FARMACOLOGIE

Tratamentul farmacologic în bolile cardiovasculare ischemice

 Pharmacological treatment of ischemic heart diseases

Cristina Elena Zbârcea, As. Univ Cristina Daniela Marineci, Oana-Cristina Şeremet, Prof. dr. farm. Simona Negreş

First published: 22 martie 2019

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/FARM.186.1.2019.2256

Abstract

Cardiovascular diseases (CVDs) are the forefront cause of death globally. Myocardial infarction and stroke account for 85% of deaths from CVDs. In Romania, mortality due to ischemic cardiovascular diseases presents high values, being among the first countries in Europe re­gar­ding cardiovascular mortality. Most of CVDs can be prevented through population education campaigns that can reduce the risk factors involved (smoking, obe­sity, alcohol abuse, sedentarism). Antianginal phar­ma­co­therapy includes three major pharmacological clas­ses, such as nitrites, betablockers, calcium channel blo­ckers (CCBs), and newer molecules (nicorandil, iva­bradine, ranolazine) with complex and partially known mechanisms. Patient education has an important role in reducing ischemic events. The pharmacists can increase patient adherence and compliance to treatment by coun­seling. Pharmacists need to know the benefits of antianginal therapy, to recognize specific drug adverse reactions and the way in which they can be reduced, and also to prevent possible interactions with other drugs, foods or dietary supplements.

Keywords
ischemic heart disease, angina pectoris, nitrates, beta blockers, calcium channel blockers

Rezumat

La nivel mondial, bolile cardiovasculare (BCV) sunt pe primul loc în ceea ce priveşte mortalitatea. Infarctul de miocard şi accidentul vascular cerebral reprezintă 85% dintre decesele cauzate de BCV. În România, mortalitatea din cauza bolilor cardiovasculare ischemice prezintă valori ridicate, fiind prin­tre primele ţări din Europa la mortalitate de cauză car­dio­vas­cu­lară. Majoritatea bolilor cardiovasculare pot fi prevenite prin campanii de educare a populaţiei privind reducerea fac­to­rilor de risc implicaţi (fumat, obezitate, abuzul de alcool, se­den­ta­rism). Farmacoterapia antianginoasă include trei prin­ci­pale clase farmacologice, precum nitriţi, betablocante, blo­can­te ale canalelor de calciu (BCC), dar şi molecule mai noi (ni­co­ran­dilul, ivabradina, ranolazina), cu mecanisme complexe şi par­ţial cunoscute. Educaţia pacientului are un rol important în reducerea evenimentelor ischemice. Farmaciştii pot creşte aderenţa şi complianţa pacientului la tratament prin consiliere. Farmaciştii trebuie să cunoască beneficiile tratamentului an­ti­an­ginos, să identifice reacţiile adverse specifice me­di­ca­mentelor şi modul în care acestea se pot reduce, precum şi prevenirea posibilelor interacţiuni cu alte medicamente, alimente sau suplimente alimentare. 

Bolile cardiovasculare (BCV) reprezintă principala cauză de mortalitate în ţările industrializate şi se preconizează a deveni principala cauză a mortalităţii în ţările în curs de dezvoltare în jurul anului 2020(2).

Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) atenţionează că BCV sunt pe primul loc în ceea ce priveşte mortalitatea globală. În 2016, aproximativ 17,9 milioane de oameni au decedat din cauza unei boli cardiovasculare, reprezentând 31% din mortalitatea globală. Dintre decesele cauzate de bolile cardiovasculare, 85% sunt determinate de infarctul de miocard şi de accidentul vascular cerebral(1).

Cardiopatia ischemică este principala cauză a mortalităţii în Europa, responsabilă pentru 862.000 de decese pe an (19% din totalul deceselor) dintre bărbaţi şi 877.000 de decese (20%) în rândul femeilor în fiecare an. Accidentul vascular cerebral este a doua cauză de deces în Europa, cu 405.000 de decese (9%) la bărbaţi şi 583.000 (13%) de decese la femei în fiecare an(3).

Mortalitatea determinată de bolile cardiovasculare ischemice pe teritoriul României în 2010 (include toate decesele cauzate de reducerea aportului de sânge cu oxigen la nivelul inimii; rata standardizată a mortalităţii la 100.000 de locuitori) este prezentată în figura 1. În distribuţia teritorială a mortalităţii, valori ridicate s-au înregistrat în centrul, nordul şi vestul ţării, cu prevalenţe de 306-559,2/100.000 de locuitori, în timp ce în judeţele din sudul şi estul ţării se înregistrau prevalenţe mai mici – 237,1-305,6/100.000 de locuitori(4).
 

Figura 1. Mortalitatea determinată de boli cardiovasculare ischemice pe teritoriul României în 2010. Sursa datelor: Eurostat; actualizate 01.08.2018; generare grafic 28.10.2018(4)
Figura 1. Mortalitatea determinată de boli cardiovasculare ischemice pe teritoriul României în 2010. Sursa datelor: Eurostat; actualizate 01.08.2018; generare grafic 28.10.2018(4)

În 2014, pe teritoriul României, mortalitatea determinată de bolile cardiovasculare ischemice este pe primul loc, cu 25.174 de decese la bărbaţi şi 25.496 de decese la femei(3).

În 2015, România era pe locul 7 printre ţările Uniunii Europene privind rata de mortalitate din cauza bolilor cardiovasculare ischemice, după Lituania, Letonia, Ungaria, Slovacia, Cehia şi Croaţia(3). Mortalitatea din cauza bolilor cardiovasculare ischemice este în scădere comparativ cu 2010.

Majoritatea BCV pot fi prevenite prin campanii de educare a populaţiei privind reducerea factorilor de risc implicaţi, cum ar fi: fumatul, alimentaţia nesănătoasă, obezitatea, sedentarismul şi abuzul de alcool. Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare sau cei care prezintă risc cardiovascular crescut (ca urmare a prezenţei unuia sau mai multor factori de risc asociat, cum ar fi: HTA, diabet zaharat, hiperlipidemie) necesită identificare şi, după caz, instituirea unei consilieri privind stilul de viaţă ori farmacoterapie specifică(1).

OMS face următoarele recomandări privind sănătatea publică pentru reducerea bolilor cardiovasculare (infarct de miocard şi accident vascular cerebral):

  • activitate fizică cel puţin 30 de minute în fiecare zi;

  • renunţarea la fumat;

  • creşterea consumului de fructe şi legume;

  • limitarea aportului de clorură de sodiu la mai puţin de 5 g/zi(5).

BCV sunt afecţiuni ale miocardului şi vaselor de sânge. Infarctul de miocard şi accidentele vasculare cerebrale sunt de obicei evenimente acute şi sunt cauzate, în principal, de tromboza provocată de ruptura sau eroziunea plăcii aterosclerotice, cu sau fără vasoconstricţie concomitentă, ceea ce conduce la reducerea bruscă şi critică a fluxului sangvin.

Conform noii Clasificări Internaţionale a Bolilor (International Classification of Diseases – ICD-11), anunţată de OMS la 18 iunie 2018, care urmează să fie prezentată statelor membre în mai 2019 şi apoi să fie utilizată din 1 ianuarie 2022, bolile sistemului circulator au codul 11, iar bolile cardiace ischemice includ: boli acute (BA40 Angină pectorală, BA41 Infarct miocardic acut – IM acut, BA42 Infarct miocardic ulterior, BA43 Tromboză coronară nerezultată în IM, BA4Z Cardiopatie ischemică acută nespecifică); boli cronice (BA50 IM vechi, BA51 Cardiomiopatie ischemică, BA5Z Cardiopatie ischemică cronică nespecifică); BA60 Complicaţii curente după infarctul miocardic acut (sindromul Dressler, complicaţii după IM acut: pericardite, ruptura peretelui cardiac, anevrism ventricular, embolie pulmonară, aritmie, şoc cardiogenic); BA6Z Cardiopatie ischemică nespecificată(6,7).

 

Boala coronariană stabilă se caracterizează prin episoade de dezechilibru între necesarul şi aportul de oxigen la nivel miocardic. Acest dezechilibru determină apariţia ischemiei sau hipoxiei, care pot fi induse de exerciţii fizice, emoţii sau stres, dar pot apărea şi spontan. Episoadele de ischemie/hipoxie se manifestă prin durere toracică tranzitorie (angină pectorală). Boala coronariană stabilă include şi faza stabilă, adesea asimptomatică, ce poate urma după un sindrom coronarian acut, precum şi o perioadă lungă presimptomatică a aterosclerozei coronariene(8).

Angina tipică prezintă trei caracteristici: durere toracică retrosternală; determinată de efort sau stres emoţional; ameliorată în repaus sau la administrarea de nitraţi în câteva minute.

 

Managementul pacienţilor cu boală coronariană stabilă suspectată cuprinde trei etape majore(9):

1. Determinarea clinică a probabilităţii de boală coronariană stabilă (determinarea probabilităţii pretest: PPT).

2. Testare neinvazivă, pentru a determina diagnosticul de boală coronariană stabilă, inclusiv ateroscleroza neobstructivă.

3. Stratificarea riscului de evenimente cardiovasculare ulterioare, de obicei pe baza testelor neinvazive.

Metodele imagistice neinvazive pentru detectarea bolii coronariene stabile au sensibilitate şi specificitate de aproximativ 85%: electrocardiogramă de efort; ecocardiografie de efort; scintigrafia miocardică de perfuzie (SPECT = tomografie computerizată cu emisie de fotoni, PET = tomografie cu emisie de pozitron) cu vasodilatator; imagistică prin rezonanţă magnetică cardiacă de stres; angiografia coronariană CT(8).

Tratamentul medicamentos poate fi instituit între etapele 2 şi 3.

La pacienţii cu simptome severe, care au probabilitate pretest de boală intermediară-înaltă (PPT 66-85%) sau înaltă (PPT > 85%), evaluarea invazivă precoce prin coronarografie cu confirmarea invazivă a semnificaţiei hemodinamice a stenozei (de obicei prin măsurarea rezervei de flux coronarian) şi revascularizarea ulterioară pot constitui metoda de abordare adecvată(8).

Pentru pacienţii cu boală coronariană stabilă care prezintă faze de instabilitate, infarct miocardic acut sau insuficienţă cardiacă ori care necesită revascularizare în evoluţia bolii, se aplică farmacoterapia care se regăseşte în ghidurile Societăţii Europene de Cardiologie (ESC) respective. Scopul tratamentului bolii coronariene stabile este de a reduce simptomele şi de a îmbunătăţi prognosticul.

Managementul pacienţilor cu angină pectorală stabilă cuprinde modificarea stilului de viaţă, controlul factorilor de risc pentru boala coronariană ischemică, terapia farmacologică bazată pe dovezi şi educarea pacientului(8).

Conform ghidurilor Societăţii Europene de Cardiologie privind Managementul sindroamelor coronariene acute fără supradenivelare persistentă de segment ST (NSTE-ACS) din 2015(9) şi Managementul anginei stabile din 2013(8), farmacoterapia cardiopatiei ischemice include următoarele clase farmacologice: nitraţi, betablocante, blocante ale canalelor de calciu şi alte antianginoase (ivabradină, nicorandil, ranolazină).

Tratamentul ischemiei are ca scop scăderea nevoii de oxigen a miocardului (scăderea travaliului cardiac) sau creşterea aportului de oxigen (coronarodilataţie). Dacă nu se reduc semnele şi simptomele ischemiei, atunci se recomandă angiografie coronariană.

Nitraţii organici sunt liposolubili şi difuzează din celulele endoteliale în elementele musculaturii netede, unde reacţionează cu grupări tiol şi această reacţie duce la eliberarea de monoxid de azot. Monoxidul de azot (NO) activează guanilat ciclaza, producând GMPc (guanozinmonofosfat ciclic) din GTP (guanozintrifosfat). Astfel, nitraţii organici pot fi priviţi ca donori de monoxid de azot, ca analogi ai factorului de relaxare derivat din endoteliu exogen(10).

Nitraţii organici acţionează asupra musculaturii netede vasculare, dilată venele şi arterele periferice, precum şi vasele coronare, scăzând pre- şi postsarcina şi necesarul de oxigen al inimii. Îmbunătăţesc circulaţia coronariană, oxigenarea miocardului ischemic, performanţa cardiacă şi toleranţa la efort fizic(10).
 

Tabelul 1. Clasificarea nitriţilor organici în funcţie de durata acţiunii(11)
Tabelul 1. Clasificarea nitriţilor organici în funcţie de durata acţiunii(11)

În funcţie de durata de acţiune, nitraţii organici se clasifică în nitraţi cu durată scurtă şi nitraţi cu durată lungă (tabelul 1). În tabelul 2 sunt prezentate indicaţiile terapeutice şi modul de administrare al formelor farmaceutice cu nitriţi organici autorizaţi în România.
 

Tabelul 2. Indicaţiile terapeutice şi modul de administrare al medicamentelor cu nitraţi înregistrate  în România
Tabelul 2. Indicaţiile terapeutice şi modul de administrare al medicamentelor cu nitraţi înregistrate în România
Tabelul 2. Indicaţiile terapeutice şi modul de administrare al medicamentelor cu nitraţi înregistrate  în România
Tabelul 2. Indicaţiile terapeutice şi modul de administrare al medicamentelor cu nitraţi înregistrate în România


Durata efectului este determinată de structura chimică, de forma farmaceutică, dar şi de calea de administrare.

Interacţiuni cu alte medicamente

La asocierea nitraţilor antianginoşi cu substanţe care acţionează asupra căii oxid nitric (NO)/guanozin-monofosfat ciclic (CGMc), se potenţează efectul hipotensiv al nitraţilor. Astfel, este contraindicată(10,12-18) asocierea nitraţilor cu:

  • inhibitorii de fosfodiesterază de tip 5: sildenafil, vardenafil, tadalafil, avanafil (indicaţi în disfuncţie erectilă);

  • medicamente care stimulează guanilat ciclaza solubilă (GCs): riociguatul (indicat în hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică).

Nitraţii trebuie utilizaţi cu precauţie(10,12-18) la asociere cu:

  • medicamente care scad tensiunea arterială (medicamente antihipertensive, blocante ale canalelor de calciu, blocante beta-adrenergice, diuretice, medicamente cu efect hipotensor: neuroleptice sau antidepresive triciclice, alte vasodilatatoare), cât şi împreună cu alcool etilic, deoarece acesta potenţează efectul hipotensor;

  • alcaloizi din ergot (dihidroergotamina), deoarece nitraţii cresc concentraţia plasmatică (Cp) şi efectul dihidroergotaminei (creşte TA, vasoconstricţie coronariană);

  • heparina, deoarece scade efectul anticoagulant al acesteia, necesită o ajustare a dozelor şi o monitorizare a efectului său anticoagulant (prin intermediul aPTT);

  • acidul acetilsalicilic, deoarece nitratul poate conduce la depresia funcţiei plachetare;

  • N-acetilcisteina poate potenţa efectul vasodilatator al trinitratului de gliceril;

  • corticosteroizii şi estrogenii pot determina creşterea efectului hipotensor al nitraţilor;

  • laxative, deoarece pot accelera tranzitul intestinal al nitraţilor, determinând scăderea absorbţiei şi reducerea concentraţiei plasmatice.

Reacţii adverse

Pentru nitraţii antianginoşi sunt raportate reacţii adverse foarte frecvente (cefalee greaţă, vărsături) şi frecvente (ameţeli, somnolenţă, tahicardie, hTA ortostatică, astenie, scăderea tensiunii arteriale).

Cefaleea este datorată vasodilataţiei, fiind cea mai frecventă reacţie adversă raportată pentru nitraţii antianginoşi, şi poate să apară la iniţierea tratamentului. În general, aşa-numita „cefalee la nitraţi” se ameliorează după câteva zile de tratament. Cefaleea persistentă este un indicator pentru reducerea dozei sau întreruperea tratamentului(10).

La începutul tratamentului sau la creşterea dozei poate să apară hTA, mai ales cu caracter ortostatic, însoţită de tahicardie reflexă, lipotimie şi vertij. Tahicardia reflexă poate fi evitată prin asociere cu un betablocant. În cazuri rare, o scădere marcantă a tensiunii arteriale poate fi asociată cu o accentuare a simptomelor de angină pectorală (efectul paradoxal al nitraţilor). Excepţional, pot să apară stări de colaps, cu bradicardie şi sincopă(15). hTA poate să determine ischemie cerebrală(10).

În condiţiile unui tratament continuu cu doze mari, apare tahifilaxie, precum şi toleranţă acută cu alţi nitroderivaţi. De aceea trebuie evitată administrarea continuă de doze mari pentru a preveni reducerea sau pierderea efectului terapeutic(15).

Utilizarea anterioară a preparatelor pe bază de nitraţi cu acţiune prelungită poate determina toleranţă la efectele nitraţilor cu durată scurtă(10).

Dozele mari de trinitrat de gliceril pot provoca vărsături, cianoză, stare de nelinişte, methemoglobinemie şi insuficienţă respiratorie. În timpul tratamentului cu trinitrat de gliceril poate să apară tranzitoriu hipoxemia, ca urmare a redistribuirii relative a perfuziei sangvine în zonele alveolare hipoventilate(10).

Rareori pot apărea reacţii alergice. Poate să apară vasodilataţie cutanată cu eritem. În cazuri izolate poate să apară o dermatită exfoliativă(15).

Betablocantele

Betablocantele sunt antagonişti pe receptorii adrenergici beta-1, având efecte deprimante la nivelul miocardului contractil şi excitoconductor. Scad frecvenţa cardiacă, forţa de contracţie şi volumul de ejecţie, determinând scăderea debitului cardiac şi scăderea nevoii inimii de sânge cu oxigen, prin diminuarea muncii inimii în efort.

Mai multe metaanalize au arătat că betablocantele rămân medicamente de primă alegere în angina pectorală cronică, consecinţă a sindromului coronarian acut(19). Beta-adrenoliticele reduc mortalitatea cu 13% în prima săptămână după infarctul miocardic (IM)(20). Betablocantele au redus mortalitatea la pacienţii cu sindrom coronarian acut care nu au suferit infarct de miocard sau insuficienţă cardiacă(21).

Betablocante utilizate frecvent pentru acţiunea antianginoasă sunt: metoprolol, bisoprolol, atenolol. Profilul farmacologic comparativ al acestora este descris în tabelul 3. În alegerea betablocantului este important să se cunoască particularităţile farmacocinetice, pentru evitarea interacţiunilor cu alte medicamente (tabelul 3).
 

Tabelul 3. Profilul farmacologic al betablocantelor utilizate în angina pectorală(22-24)
Tabelul 3. Profilul farmacologic al betablocantelor utilizate în angina pectorală(22-24)

Beta-adrenoliticele sunt contraindicate la pacienţii cu risc de şoc cardiogen (>70 ani; >110 băt./min; TAS <120 mmHg), deoarece cresc riscul de şoc sau deces în primele 24 de ore de la internare(25), precum şi la pacienţi cu simptome de vasospasm coronarian sau la consumatori de cocaină.

Blocantele canalelor de calciu (BCC)

BCC (nifedipină, amlodipină, felodipină, diltiazem, verapamil) sunt indicate în angina stabilă şi instabilă, dar şi în angina vasospastică.

BCC sunt antagonişti ai calciului şi blochează canalele lente de calciu de tip L. Prin acest mecanism au efect antianginos, producând coronarodilataţie (creşte fluxul sangvin coronarian) şi scăderea travaliului cardiac şi a consumul de oxigen.

Studiile de tip metaanaliză au arătat că BCC sunt în general la fel de eficace ca şi betablocantele în reducerea simptomelor anginei(19,26).

Alegerea BCC poate depinde de comorbiditate şi de interacţiunile medicamentoase. Verapamilul şi diltiazemul sunt contraindicate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, bradicardie severă sau bloc atrioventricular de gradul II sau III. BCC de tip nifedipin (amlodipină, felodipină) sunt recomandaţi la pacienţi cu angină stabilă şi insuficienţă cardiacă.

Studii privind siguranţa utilizării nifedipinei ca monoterapie sau în asociere cu alte antianginoase au arătat că aceasta poate creşte incidenţa episoadelor de angină pectorală(27).

Angina Prinzmetal (angină vasospastică) este o formă rară de angină pectorală. Este cauzată de îngustarea sau ocluzia arterelor coronare proximale datorate spasmului. Betablocantele nu trebuie utilizate în această formă de angină pectorală, deoarece acestea pot agrava spasmul coronarian. Pacienţii cu această afecţiune pot fi trataţi eficient cu BCC derivate de dihidropiridină (amlodipină).

Ghidul ESC (Managementul sindroamelor coronariene acute fără supradenivelare persistentă de segment ST – NSTE-ACS) din 2015(9) face următoarele recomandări privind utilizarea BCC în angină:

  • se utilizează la pacienţi care nu pot fi revascularizaţi eficient sau care prezintă angină sub tratament cu betablocante;

  • sunt de elecţie în angina vasospastică;

  • utilizarea verapamilului la pacienţii cu funcţie sistolică VS păstrată reduce reinfarctizarea, moartea subită şi mortalitatea(27).

Alte medicamente antianginoase

Nicorandilul este un ester al nicotinamidei, cu efect vasodilatator atât în sistemul venos, cât şi în cel arterial. La nivel molecular acţionează prin deschiderea canalelor de potasiu şi are efect de relaxare a musculaturii arteriale, determinând astfel dilatarea arterială şi scăderea postsarcinii. De asemenea, datorită componentei nitrat, nicorandilul relaxează musculatura netedă vasculară, în special din sistemul venos, prin creşterea concentraţiei intracelulare a guanozin monofosfatului ciclic (GMPc). Acest lucru duce la scăderea presarcinii. Nicorandilul exercită un efect direct asupra arterelor coronariene care determină ameliorarea balanţei dintre aportul şi necesarul de oxigen la nivelul miocardului şi îmbunătăţirea fluxului sangvin în zonele poststenotice ale miocardului. Nicorandilul nu are un efect direct asupra contractilităţii miocardului(28).

Nicorandil este autorizat în România pentru tratamentul simptomatic al pacienţilor cu angină pectorală cronică stabilă, care nu sunt controlaţi în mod adecvat sau prezintă o contraindicaţie sau intoleranţă la tratamentele antianginoase de primă linie (blocantele beta-adrenergice şi/sau blocantele canalelor de calciu). Doza uzuală este de 10-20 mg x 2/zi (dimineaţa şi seara). Doza se poate creşte treptat până la 40 mg x2/zi, dacă este necesar, iar în cazul în care apare cefaleea doza se poate reduce la 5 mg x 2/zi. Utilizarea nicorandilului este contraindicată în: şoc cardiogen, hTA severă, disfuncţie a ventriculului stâng cu presiune de umplere scăzută sau cu decompensare cardiacă, hipovolemie, edem pulmonar acut(28).

Reacţia adversă raportată cel mai frecvent de nicorandil este cefaleea, care a apărut la mai mult de 30% dintre pacienţi, în special în primele zile de tratament. Se poate reduce frecvenţa de apariţie a cefaleei dacă doza se creşte treptat, progresiv. La nivel cardiovascular produce adesea creştere a frecvenţei cardiace şi vasodilataţie cutanată cu hiperemie facială tranzitorie. Au fost raportate complicaţii ale ulceraţiilor gastrointestinale (stomatită, aftoză, ulceraţii bucale, ulceraţii linguale, ulcer al intestinului subţire, ulcer al intestinului gros şi ulcer anal), care duc uneori la hemoragie gastrointestinală şi scădere în greutate(28).

Agenţia de reglementate în domeniul medicamentului din Marea Britanie, în urma revizuirii datelor privind siguranţa, a emis în ianuarie 2016 o atenţionare privind limitarea utilizării nicorandilului în tratamentul anginei stabile ca medicaţie de a doua linie, când există o contraindicaţie sau intoleranţă la betablocante sau blocante ale canalelor de calciu, deoarece prezintă ulceraţii gastrointestinale(29).

Ivabradina este indicată pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la adulţi cu boală coronariană, ritm sinusal normal şi frecvenţă cardiacă ≥70 bpm. Ivabradina este indicată la adulţi care au intoleranţă sau contraindicaţie la betablocante ori la pacienţi insuficient controlaţi cu o doză optimă de betablocant. Se utilizează doze între 2,5 şi 7,5 mg x 2/zi, stabilite astfel încât simptomele de angină pectorală să se amelioreze, iar frecvenţa cardiacă în repaus să se menţină peste 60 bpm. Dacă simptomele de angină pectorală nu se ameliorează în decurs de trei luni, tratamentul cu ivabradină trebuie întrerupt(30).

Ivabradina este contraindicată în următoarele cazuri: la pacienţi cu frecvenţa cardiacă mai mică de 70 bătăi/minut înaintea începerii tratamentului, şoc cardiogen, infarct miocardic acut, hTA severă (< 90/50 mmHg), insuficienţă hepatică (IH) severă, insuficienţă cardiacă acută sau instabilă, angină pectorală instabilă, bloc AV gradul 3. Este contraindicată administrarea concomitentă cu inhibitorii puternici ai citocromului P450 izoforma CYP3A4, cum sunt: ketoconazol, itraconazol, claritromicină, eritromicină, josamicină, telitromicină, nelfinavir, ritonavir şi nefazodonă(30).

Asocierea sau administrarea concomitentă a ivabradinei cu medicamentele care prelungesc intervalul QT (chinidină, disopiramidă, bepridil, sotalol, amiodaronă, pimozidă, ziprasidonă, sertindol, meflochină, cisapridă, eritromicină) trebuie evitată, deoarece prelungirea intervalul QT poate fi exacerbată prin reducerea frecvenţei cardiace(30).

Pentru ivabradină au fost raportate următoarele reacţii adverse:

  • fenomenele luminoase (fosfene = strălucire intensă tranzitorie, percepută într-o zonă limitată a câmpului vizual) au fost raportate de 14,5% dintre pacienţi. Acestea apar, în general, în primele două luni de tratament şi s-au remis în timpul tratamentului sau după tratament.

  • la nivel cardiac – bradicardie şi fibrilaţie atrială(30).

Ranolazina reduce ischemia recurentă, dar nu reduce evenimentele cardiace majore(31). Este indicată la adulţi ca terapie adjuvantă pentru tratamentul simptomatic al pacienţilor cu angină pectorală stabilă, care sunt controlaţi inadecvat sau nu tolerează terapiile antianginoase de primă linie. Mecanismul de acţiune al ranolazinei este în mare măsură necunoscut. Prezintă efect antianginos prin inhibarea curentului tardiv de sodiu din celulele cardiace. Astfel se reduce acumularea intracelulară de sodiu şi, ca urmare, scade supraîncărcarea intracelulară cu calciu, îmbunătăţeşte relaxarea miocardică şi scade rigiditatea diastolică a ventriculului stâng(32).

Doza iniţială recomandată este de 375 mg x 2/zi. După 2-4 săptămâni doza poate fi crescută la 500 mg x 2/zi şi, în funcţie de răspunsul pacientului, crescută în continuare la o doză maximă recomandată de 750 mg x 2/zi.

Este necesară ajustarea dozei în următoarele situaţii(32):

  • tratament concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 (diltiazem, fluconazol, eritromicină) şi inhibitori ai glicoproteinei P (verapamil, ciclosporină);

  • la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi medie (clearance al creatininei 30-80 ml/min);

  • la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară;

  • la pacienţii vârstnici (din cauza reducerii funcţiei renale legate de vârstă);

  • la pacienţii cu greutate sub 60 kg.

Reacţiile adverse ale utilizării ranolazinei sunt uşoare spre moderate ca severitate şi apar adesea în primele două săptămâni de tratament. Reacţii adverse raportate frecvent au fost: constipaţie, greaţă, ameţeală, hipotensiune arterială şi vărsături(32).

Este contraindicată asocierea ranolazinei cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV, claritromicină, telitromicină, nefazodonă) şi cu antiaritmice din clasa IA (chinidină) sau din clasa III (dofetilidă, sotalol), altele decât amiodarona. Ranolazina este contraindicată la: pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min), pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, pacienţii cu ICC moderată până la severă (NYHA clasa III–IV)(32).

Studiile clinice au arătat că tratamentul cu ranolazi­nă la pacienţii cu angină pectorală cronică, atât în monoterapie, cât şi în asociere cu alte medicamente antianginoase, a fost sub nivelul optim(32).

Recomandările farmacoterapeutice pentru reducerea episodului ischemic, la pacienţii cu angină stabilă, conform ghidul ESC (Managementul sindroamelor coronariene acute fără supradenivelare persistentă de segment ST – NSTE-ACS) din 2015(9) sunt:

  • utilizarea nitraţilor cu acţiune scurtă;

  • tratament de primă linie cu betablocante şi/sau blocante ale canalelor de calciu pentru a controla frecvenţa cardiacă şi simptomele;

  • pentru tratamentul de a doua linie se recomandă adăugare de nitraţi cu durată lungă de acţiune ori ivabradină, nicorandil sau ranolazină; alegerea se face ţinând cont de frecvenţa cardiacă, tensiunea arterială şi de toleranţă;

  • la pacienţii asimptomatici cu zone mari de ischemie (>10%), trebuie luate în considerare betablocantele;

  • la pacienţii cu angină vasospastică (angină Prinzmetal) trebuie utilizaţi derivaţi de dihidropiridine de tip nifedipin şi/sau nitraţii şi evitate betablocantele.

Pentru prevenirea evenimentelor ischemice, Ghidul ESC(9) face următoarele recomandări:

Pacienţii cu sindroame coronariene acute trebuie să primească antiagregat plachetar (acid acetilsalicilic în doze de 75-100 mg/zi ori ticagrelor 90 mg x 2/zi sau clopidogrel 75 mg/zi); statine şi inhibitoare ale enzimei de conversie ori antagonişti AT-1 (sartani) la pacienţi cu comorbidităţi (HTA, diabet zaharat, insuficienţă cardiacă).

Un rol important în prevenirea evenimentelor ischemice îl are educaţia pacientului, care contribuie la creşterea aderenţei la medicaţie. Se recomandă evaluare clinică la fiecare 6-12 luni, în care se evaluează: modificări cu privire la frecvenţa, severitatea anginei, schimbări referitoare la activitatea fizică, complianţa la tratament, evaluarea factorilor de risc sau apariţia de comorbidităţi noi ori agravarea celor existente.

Concluzie

Tratamentul bolii coronariene stabile are rolul de a reduce simptomele şi de a îmbunătăţi prognosticul. În criza anginoasă se utilizează nitraţi cu acţiune scurtă, iar pentru profilaxie se recomandă ca tratament de primă linie, în monoterapie sau în asociere, nitraţii cu durată lungă, betablocantele şi/sau BCC. Noi molecule cu efect antianginos (nicorandilul, ivabradina, ranolazina) reprezintă tratament de a doua linie şi de cele mai multe ori se asociază la tratamentul de primă linie.

Dacă pacientul nu răspunde la farmacoterapia antianginoasă sau are simptome severe ori prezintă faze de instabilitate, infarct miocardic acut sau insuficienţă cardiacă, atunci se recomandă angiografie coronariană.

Bibliografie

  1. xxx – Fact sheet Cardiovascular diseases (CVDs). Updated May 2017 WHO News: http://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds)
  2. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990–2020: Global Burden of Disease Study. Lancet. 1997;349:1498–1504.
  3. Wilkins E, Wilson L, Wickramasinghe K, Bhatnagar P, Leal J, Luengo-Fernandez R, Burns R, Rayner M, Townsend N. European Cardiovascular Disease Statistics 2017. European Heart Network. 2017; Brussels.
  4. xxx – https://ec.europa.eu/eurostat/statistics-explained/index.php/Cardiovascular_diseases_statistics#Main_statistical_findings
  5. xxx – WHO. Cardiovascular disease http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/; accesat în 10.11.2018
  6. xxx – http://www.who.int/news-room/detail/18-06-2018-who-releases-new-international-classification-of-diseases-(icd-11)
  7. xxx – ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics (ICD-11 MMS) 2018 version (https://icd.who.int/browse11/l-m/en)
  8. Task Force Members, Montalescot G, Sechtem U, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013;34(38):2949-3003. doi: 10.1093/eurheartj/eht296. 
  9. Task Force Members, Roffi M, Patrono C, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016;37(3):267-315. doi/10.1093/eurheartj/ehv320.
  10. ANMDM. Nitromint 2,6 mg comprimate cu eliberare prelungită. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare 2015.
  11. Katzung B, Trevor A. Basic & clinical pharmacology. 13th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2015; pp.199.
  12. ANMDM. Nitroglicerină 0,5 mg comprimate sublinguale. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare 2016 (https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_142_21.06.07.pdf?anmPage=871&ID=17420)
  13. ANMDM. Nitromint 0,4 mg/doză spray sublingual. Rezumatul caracteristicilor produsului Ultima actualizare 2014 (https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_7727_29.12.06.pdf)
  14. ANMDM. Nitropector 20 mg comprimate. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare 2013 (https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_5913_30.11.05.pdf)
  15. ANMDM. Isosorbid dinitrat 10 mg, comprimate. Rezumatul caracteristicilor produsului, Ultima actualizare 2006 (https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_6422_17.05.06.pdf)
  16. ANMDM. Nitroderm TTS 5mg/24 ore plasture transdermic. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare: 2015.
  17. ANMDM. Mononitron EP 60 mg comprimate cu eliberare prelungită. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare: 2016. 
  18. ANMDM. Olicard 40 mg Retard. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare: 2015.
  19. Heidenreich PA, McDonald KM, Hastie T, Fadel B, Hagan V, Lee BK, et al. Evaluation of beta blockers, calcium antagonists, nitrates and alternative therpaies for stable angina. Rockville: AHRQ; 1999. (Evidence Report Summaries no. 10). Link disponibil: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11841/
  20. Yusuf S, Wittes J, Friedman L. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. I. Treatments following myocardial infarction. JAMA. 1988;260: 2088–2093.
  21. Bunch TJ, Muhlestein JB, Bair TL, Renlund DG, Lappé DL, Jensen KR, et al. Effect of beta-blocker therapy on mortality rates and future myocardial infarction rates in patients with coronary artery disease but no history of myocardial infarction or congestive heart failure. Am J Cardiol. 2005;95(7):827-31.
  22. ANMDM. Betaloc Zok. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare: decembrie 2010.
  23. ANMDM. Concor Cor. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare: ianuarie 2014.
  24. ANMDM. Atenolol. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare iunie 2016
  25. Kontos MC, Diercks DB, Ho PM, Wang TY, Chen AY, Roe MT. Treatment and outcomes in patients with myocardial infarction treated with acute beta-blocker therapy: results from the American College of Cardiology’s NCDRw. Am Heart J. 2011;161:864–870.
  26. Midtbo K, Molstad P, AMSA study group (Amlopidine Metoprolol Stable Angina). Amlodipine versus slow release metoprolol in the treatment of stable exertional angina pectoris (AMSA). Scand Cardiovasc J. 2000;34(5):475-9.
  27. Stason WB, Schmid CH, Niedzwiecki D, Whiting GW, Caubet JF, Cory D, et al. Safety of Nifedipine in Angina Pectoris: A Meta-Analysis. Hypertension. 1999;33(1):24-31.
  28. ANMDM. Nikotor. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare: mai 2016.
  29. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Nicorandil (Ikorel): now second-line treatment for angina – risk of ulcer complications. [accesat noiembrie 2018]. Link disponibil: https://www.gov.uk/drug-safety-update/nicorandil-ikorel-now-secondline-treatment-for-angina-risk-of-ulcer-complications
  30. ANMDM. Bixebra. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare: februarie 2018.
  31. Morrow DA, Scirica BM, Karwatowska-Prokopczuk E, Murphy SA, Budaj A, Varshavsky S,Wolff AA, Skene A, McCabe CH, Braunwald E. Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: the MERLIN-TIMI 36 randomized trial. JAMA. 2007; 297: 1775–1783.
  32. ANMDM. Ranexa. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare: martie 2013.