FARMACOTERAPIE

Tratamentul simptomelor asociate gripei şi răcelii

 Treatment of symptoms associated with common cold and flu

Prof. Dr. Negreş Simona

First published: 29 septembrie 2017

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/FARM.177.4.2017.1069

Abstract

Cold and flu are acute viral infections of the upper respiratory tract (URTI) and are the most common human diseases with adults suffering from 2 to 5 episodes each year and children from 7 to 10 episodes each year. In terms of common knowledge, the common cold is considered a mild illness with symptoms usually restricted to nose and throat, whereas flu is perceived as a more severe systemic illness with fever and muscle aches. The severity of flu symptoms may vary from an asymptomatic subclinical infection to feverish illness that may also involve lower respiratory tract complications leading to laryngotracheobronchitis, bronhiolitis and pneumonia. The symptomatic treatment of these illnesses resorts to the following groups of drugs, administered alone or as fixed associations with several active ingredients: analgesics antipyretics, non-steroidal antiinflammatories, H1 antihistaminics, systemic or topical decongestants. The use of fixed associations is advantageous as it increases patient compliance to treatment with efficacy and safety similar to the separate administration of medicines.

Keywords
common cold, flu, analgesics antipyretics, decongestants, antihistaminics, antiinflammatories, fixed associations of medicines

Rezumat

Răceala şi gripa sunt infecţii virale acute ale tractului respirator superior (IACRS) şi sunt frecvente în populaţie, astfel că adulții suferă între două şi cinci episoade pe an, iar copiii prezintă între şapte şi zece episoade pe an. În termeni uzuali, răceala comună este considerată afectarea ușoară cu simptome de obicei limitate la nas și gât, în timp ce gripa este percepută ca o afectare mai severă, sistemică, cu febră și dureri musculare. Severitatea simptomelor variază de la  forma asimptomatică, subclinică, până la boală febrilă cu complicaţii care poate implica tractul respirator inferior şi pot conduce la laringo-traheo-bronșită, bronșiolită şi pneumonie. Tratamentul simptomatic al acestor patologii include utilizarea următoarelor grupe de medicamente, administrate singure sau ca asocieri fixe de mai multe substanţe active: analgezice antipiretice, antiinflamatoare nesteroidiene, antihistaminice H1, decongestive sistemice sau topice. Utilizarea asocierilor fixe este avantajoasă deoarece creşte complianţa pacienţilor la tratament, cu eficacitate şi siguranţă similare administrării separate a medicamentelor.

AAS = Acid acetilsalicilic; AINS = Antiinflamatoare nesteroidiene; AMPC = Adenozinmonofosfat ciclic; BPOC = Bronhopneumopatie cronică obstructivă; CI = Contraindicaţii; COX = Ciclooxigenaza; HIV = Virusul imunodeficienţei umane; HTA = Hipertensiune arterială; IACRS = Infecţie acută a căilor respiratorii superioare; IH = Insuficiență hepatică; IMAO = Inhibitori de monoaminoxidază; IMC = Indice de masă corporală; 
IR = Insuficiență renală; LCR = Lichid cefalorahidian; OTC = Over-the-Counter ; PGE2 = Prostaglandina E2; RA = Reacţii adverse; SNC = Sistem nervos central; TXA2 = Tromboxan A2

Printre afecţiunile frecvente ale tractului respirator se numără infecţiile de natură bacteriană sau virală. În cazul infecţiilor de natură virală, terapia este, în principal, simptomatică, iar în cazul infecţiilor bacteriene, la tratamentul simptomatic se adaugă antibioterapia(25). În funcţie de localizare, infecţiile tractului respirator pot fi clasificate astfel:

  • Infecţii ale tractului respirator superior cu localizare la nivelul:
    • rino-sinusurilor: rinosinuzita acută, rinita cronică, sinuzita cronică;
    • faringelui: faringita (faringo-amigdalita acută), amigdalita cronică;
    • laringelui: laringita acută, epiglotita, laringita cronică;
    • laringelui şi traheii: laringotraheita acută (crup);
    • pot afecta orice segment al aparatului respirator superior: răceala banală (răceala comună), gripa.
  • Infecţii ale tractului respirator inferior cu localizare la nivelul:
    • bronhiolelor: bronşiolita acută;
    • bronhiolelor şi al bronhiilor: bronşita acută, bronşita cronică, bronhopneumopatia cronică obstructivă  (BPOC), astmul;
    • alveolelor pulmonare: pneumonia.

Răceala comună reprezintă o infecție virală acută (de obicei afebrilă) ce cuprinde inițial tractul respirator superior, cu inflamaţia uneia sau a tuturor căilor respiratorii, incluzând fosele nazale, sinusurile paranazale, faringele, laringele şi uneori traheea şi bronhiile(17).

În apariția bolii sunt incriminate peste 200 de virusuri care pot provoca simptome asemănătoare, incluzând parainfluenza, cele care cauzează gripa, virusurile sincițiale respiratorii și reovirusurile. Cea mai frecventă cauză este reprezentată de rinovirusuri (30-35% din cazuri), existând aproximativ 100 de tulpini diferite care pot induce răceala comună(23,25). Perioada de incubaţie a virusului este de 24-72 de ore, simptomele clasice ale bolii incluzând:

  • durere în gât
  • strănut
  • rinoree
  • obstrucţie nazală
  • cefalee şi mialgii
  • tuse moderată, care poate dura două săptămâni.

Temperatura corpului este normală când infecţia este provocată de rinovirus(29) sau de coronavirus. Secreţiile nazale sunt apoase, în cantităţi mari în primele zile, dar apoi pot deveni mucopurulente (acest fapt nu indică o suprainfecţie bacteriană)(25). Durata simptomelor variază în funcţie de agentul patogen şi de vârsta pacientului, iar cazurile uşoare se vindecă de la sine în 4-10 zile.

Diagnosticul de răceală comună se face pe baza simptomelor clinice. Deşi este posibilă determinarea virusurilor implicate, această procedură se utilizează rar, datorită caracterului benign şi autolimitat al bolii(24). Receptivitatea gazdei la infecţia virală din răceala comună este influenţată de expunerea la temperaturi scăzute, de regimul alimentar sau de anomaliile tractului respirator (amigdale, glande adenoide mărite). Apariţia infecţiilor simptomatice este influenţată de starea fiziologică a gazdei. Oboseala excesivă, tulburările emoţionale, afecţiunile alergice nazofaringiene sau faza de mijloc a ciclului menstrual pot agrava simptomele. Răspândirea virusului se face pe cale respiratorie (tuse, strănut), prin contact cu persoanele infectate(15).

Factorii de risc pentru răceala comună sunt:

  • Vârsta: rata generală a infecţiei cu rinovirusuri este mai mare la sugari şi copiii mici şi scade odată cu creşterea vârstei, deoarece aproape fiecare individ adult prezintă anticorpi neutralizanţi pentru diferite serotipuri(15,29).
  • Sistemul imunitar deprimat în cursul unor boli cronice, abuz de tratament cu antibiotice şi chimioterapice antimicrobiene sau tratament cu medicamente imunosupresoare.
  • Anotimpul: prevalenţa este crescută la sfârşitul toamnei şi primăvara, iar răceala din timpul verii are drept cauză infecţiile cu coronavirusuri sau virusuri paragripale(29).
  • Fumatul.
  • Contactul direct cu o persoană purtătoare de virus.

Complicaţiile răcelii comune(29) sunt sunt rare, dar se pot manifesta prin:

  • Infecții cu localizare la nivelul urechii (otită medie), iar semnele și simptomele tipice includ dureri de urechi și mucozităţi nazale galben-verzui.
  • Declanşarea crizelor la astmatici.
  • Sinuzită acută (mai frecventă la copii).
  • Alte infecții secundare, incluzând: faringită streptococică, pneumonie și crup sau bronșiolită la copii.

Există situaţii în care este necesară asistenţă medicală atât pentru adulţi, cât şi pentru copii:
 

Adulți Copii
Febră mai mare de 38,5° C
Febră care durează cinci zile 
sau mai mult sau revine după 
o perioadă de timp
Dificultăți în respirație
Wheezing
Cefalee severă
Durere sinuzală 
Durere severă în gât
Febră mai mare de 38° C la 
nou‑născuți până la 12 săptămâni
Creșterea în intensitate a febrei
Febră care durează mai mult de două zile, indiferent de vârsta copilului
Simptome severe: cefalee, tuse care 
nu se remite sau se intensifică
Wheezing
Dureri ale urechilor
Lipsa poftei de mâncare

Gripa este o infecţie respiratorie acută virală, manifestată prin febră, coriză, tuse, cefalee, stare generală alterată şi inflamaţia mucoaselor respiratorii.

Epidemii de gripă apar aproape în fiecare an şi se manifestă printr-o morbiditate generală semnificativă în cadrul populaţiei şi o mortalitate crescută în special la pacienţii vârstnici şi la cei cu riscuri, de obicei din cauza complicaţiilor pulmonare. Conform unui studiu efectuat în Statele Unite ale Americii, în acestă ţară sunt estimate 20-50 milioane de cazuri pe an, care au drept consecinţă 150000-200000 de spitalizări şi 30000-40000 de decese(18).

Gripa este o infecţie virală cauzată de virusul gripal A, B sau C (Influenza A, B sau C). Cele mai frecvente îmbolnăviri sunt date de virusul gripal A. Acesta prezintă două subtipuri importante pentru om, A(H3N2) şi A(H1N1), celui din urmă fiindu-i atribuit cel mai mare număr de decese. Modificările genetice frecvente în structura virusului determină apariţia de noi subtipuri ce impun anual reformularea vaccinului antigripal. În ultimul secol, virusul gripal A a suferit modificări genetice care au generat 5 pandemii gripale: gripa spaniolă (1918-1919), gripa asiatică (1957), gripa din Hong Kong (1968), gripa aviară (1997 şi 2003) şi gripa porcină (2009)(47).

Gripa este foarte contagioasă şi se transmite prin intermediul aerosolilor generaţi prin tuse sau strănut, prin strângerea mâinilor sau contactul cu obiecte contaminate. Porţile de pătrundere în organism sunt nasul şi gâtul. Perioada de incubaţie este de 1-4 zile. Persoanele infectate sunt contagioase începând cu o zi înaintea instalării simptomelor şi până în ziua a şaptea a bolii. Spaţiile aglomerate favorizează răspândirea virusului, iar aerul rece şi uscat conferă o rezistenţă crescută virusului, de aceea epidemiile apar în zonele temperate în timpul iernii(47).

Infecţia cu virusul gripal A sau B durează o săptămână şi se caracterizează prin:

  • debut brusc cu febră (până la 39- 41ºC) şi frisoane;
  • mialgie, artralgie;
  • durere de cap intensă, adesea cu fotofobie;
  • letargie severă;
  • durere în gât;
  • rinită;
  • tuse, la început uscată şi ulterior productivă.

Simptomele gastrointestinale (greață, vărsături, diaree) pot fi prezente la copiii mai mici de 5 ani. În cazuri foarte grave, sputa devine sangvinolentă şi se asociază cu dispnee, putându-se ajunge la edem pulmonar şi deces. Febra poate să nu fie un simptom pregnant la copiii mai mici de 5 ani. Slăbiciunea, transpiraţiile şi fatigabilitatea pot să persiste până la câteva săptămâni.

La persoanele care prezintă imunitate parţială, gripa se aseamănă ca manifestare cu răceala comună. Majoritatea pacienţilor îşi revin în 1-2 săptămâni, fără a necesita tratament farmacologic(5). La copii foarte mici, la bolnavii cu diabet, cancer, insuficienţă renală sau insuficienţă cardiacă, infecţia gripală poate fi un factor de risc important, determinând complicaţii ale bolii de bază şi necesitând spitalizarea. Persistenţa simptomelor mai mult de două săptămâni poate indica o infecţie secundară a bronhiilor sau a plămânilor, de obicei pneumococică sau stafilococică(1).

Alte complicaţii pulmonare asociate gripei includ agravarea bolii pulmonare cronice obstructive şi exacerbările bronşitei cronice şi a astmului. La copii, infecţia gripală se poate prezenta ca un crup. Miozita, rabdomioliza şi mioglobinuria sunt complicaţii rare ale infecţiei gripale(15). Deşi este rareori necesar, diag­nosticul specific de gripă poate fi pus prin izolarea virusului în spută, secreţii nazofaringiene, exsudat faringian şi prin teste serologice.

Una dintre măsurile cele mai eficiente pentru limitarea apariţiei în populaţie a răcelii comune sau a gripei este profilaxia.

Profilaxia răcelii comune

Imunitatea faţă de virusuri este specifică pentru un serotip sau tulpină. O expunere la un virus determină apariţia anticorpilor neutralizanţi în ser, care poate oferi o protecţie parţială pentru virusul respectiv sau pentru unul înrudit. Nu este disponibil pe piaţă niciun vaccin pentru profilaxia răcelii comune. Restricţionarea activităţilor zilnice pentru a nu infecta alte persoane şi spălarea mâinilor au un rol important în reducerea răspândirii infecţiilor.

Profilaxia gripei

Imunizarea este principala măsură pentru prevenirea gripei şi constă în utilizarea vaccinurilor cu virus inactivat. Aceste vaccinuri sunt preparate din virusuri gripale de tip A şi B care au circulat în sezonul precedent. Dacă tipul de virus circulant în momentul vaccinării este strâns înrudit cu cel din compoziţia vaccinului, se realizează o protecţie de 50-80% faţă de infecţie.

Date colectate din Japonia şi Rusia indică faptul că vaccinarea şcolarilor este corelată cu scăderea ratei de boli respiratorii, la toate grupele de vârstă. Acest lucru sugerează că imunizarea pe scară largă în copilărie ar putea afecta în mod favorabil epidemiile de gripă(16).

Vaccinarea se realizează şi se efectuează anual, pentru a menţine imunitatea faţă de cele mai frecvente tulpini de virus gripal. Este recomandată vaccinarea tuturor persoanelor cu vârstă mai mare de 6 luni şi mai ales a categoriilor care prezintă risc de apariţie a complicaţiilor gripale. Această categorie include:

  • indivizii cu afecţiuni cardiovasculare şi pulmonare cronice (inclusiv astm);
  • persoane care locuiesc în cămine sau alte instituţii de tratare a unor boli cronice;
  • vârstnicii de peste 65 ani;
  • bolnavii cu afecţiuni renale, diabet, hemoglobinopatii;
  • pacienţii imunocompromişi (inclusiv pacienţii cu HIV) şi bolnavii de cancer;
  • persoane care îngrijesc pacienţii cu risc crescut sau care intră frecvent în contact cu astfel de pacienţi;
  • persoanele obeze (IMC>40);
  • femeile gravide(21).

Pentru profilaxia gripei se pot folosi şi medicamente antivirale, active pe virusul gripal. Acestea au o eficienţă profilactică postexpunere asemănătoare cu administrarea vaccinurilor, dar costurile sunt mult mai ridicate(2).

Folosirea antiviralelor este recomandată în următoarele cazuri:

  • pacienţi cu risc mare de a dezvolta complicaţii, care nu pot fi vaccinați;
  • pacienţi cu risc mare de a dezvolta complicaţii, care au fost vaccinați de mai puţin de două săptămâni, motiv pentru care concentraţia serică de anticorpi nu este suficient de mare pentru a căpăta imunitate;
  • persoane nevaccinate care intră des în contact cu bolnavi de gripă;
  • persoane care locuiesc în cămine sau alte instituţii de tratare a unor boli cronice, indiferent dacă s-au vaccinat sau nu, atunci când apar cazuri de gripă in instituţie;
  • persoane nevaccinate care trăiesc în comunitate cu pacienţi infectaţi.

Dacă vaccinarea se realizează în timpul unei epidemii, antiviralele se pot administra simultan cu vaccinul inactivat, deoarece nu interferează cu răspunsul imun la vaccin.

Medicamentul antiviral poate fi întrerupt 2-3 săptămâni mai târziu. Dacă vaccinul nu poate fi administrat, tratamentul trebuie continuat pe toată perioada epidemiei (1-6 săptămâni).

Se folosesc inhibitorii proteinei M2 virale – adamantani (amantadina, rimantadina), activi pe virusul gripal A – şi inhibitori ai neuraminidazei virale (oseltamivir, zanamivir), activi pe virusurile gripale A şi B(9).

Rezistenţa la adamantani apare frecvent şi este încrucişată între reprezentanţi. Virusul gripal dezvoltă mai rar rezistenţă la inhibitorii neuraminidazei virale, motiv pentru care sunt consideraţi terapia de primă alegere atât în profilaxie, cât şi în tratamentul gripei(13).

Medicamentele antivirale utilizate pentru profilaxia, dar şi pentru tratamentul gripei sunt redate în tabelul 1.
 

Antivirale folosite pentru profilaxia şi tratamentul gripei(2,6,13,44)
Antivirale folosite pentru profilaxia şi tratamentul gripei(2,6,13,44)

Dacă simptomele gripei sunt severe sau pacienţii fac parte din grupe cunoscute de risc, se recomandă folosirea de antivirale.

Pentru tratamentul gripei se utilizează aceleaşi clase de medicamente folosite în profilaxia gripei: inhibitorii proteinei M2 şi inhibitori ai neuraminidazei virale.

Prin metaanaliza rapoartelor publicate, Cooper şi colab. (2003)(8) au demonstrat că tratamentul cu inhibitori de neuraminidază virală determină, în medie, o diminuare cu 1-2 zile a simptomatologiei şi o reducere a folosirii antibioticelor pentru tratamentul complicaţiilor bacteriene.

Medicamentele antibacteriene se utilizează numai în tratamentul complicaţiilor bacteriene ale gripei acute, cum ar fi pneumonia bacteriană secundară.

Tratamentul simptomatic al răcelii comune şi al gripei include măsuri nefarmacologice şi farmacologice.

Măsuri nefarmacologice:

  • repaus la pat în cazul celor cu simptome severe;
  • aport crescut de lichide;
  • inhalaţii, aerosoli pentru curăţarea foselor nazale;
  • umidificarea aerului din locuinţă.

Tratamentul farmacologic simptomatic în răceala comună şi gripă include utilizarea următoarelor grupe de medicamente:

  • analgezice antipiretice (paracetamol, acid acetilsalicilic, propifenazonă) şi/sau antiinflamatoare nesteroidiene (ibuprofen, naproxen);
  • antitusive centrale (oxeladină, butamirat, codeină, dextrometorfan);
  • expectorante (acetilcisteină, carbocisteină, erdosteină, ambroxol, bromhexin, guaifenezină);
  • antihistaminice H1: clorfeniramină, feniramină;
  • decongestionante nazale topice (xilometazolină, nafazolină, oximetazolină, tetrizolină);
  • decongestionante sistemice (pseudoefedrină, fenilefrină);
  • comprimate de supt cu dezinfectante, antiinflamatoare, anestezice.

Pentru tratamentul simptomatic al gripei și răcelii, frecvent se folosesc asocieri ale analgezicelor antipiretice (paracetamol, ibuprofen, acid acetilsalicilic) cu alte tipuri de substanțe, pentru a combate cu ajutorul unui produs medicamentos mai multe simptome.

Combaterea durerii, febrei şi a inflamaţiei

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) sunt folosite de peste 100 de ani ca tratament simptomatic al durerii și febrei asociate răcelii și gripei(19).

Poate părea paradoxal faptul că sunt rare sau că lipsesc ghidurile de tratament al răcelii, dat fiind faptul că paracetamolul, acidul acetilsalicilic sau ibuprofenul sunt intrate de multă vreme în terapie și sunt intens folosite. Însă atunci când au fost introduse pe piață aceste medicamente, condițiile de autorizare nu erau atât de precise și de restrictive ca în prezent, așa că studii cu o metodologie care să le permită să stea la baza alcătuirii unui ghid de tratament bazat pe dovezi nu prea există și nimeni nu are motivația de a le realiza, deoarece utilizarea aproape tradițională a acestor medicamente este considerată a fi un garant al eficienței și utilizării lor.

Studii robuste, recente, arată că este nevoie de astfel de analize, deoarece datele din literatură sugerează că prin folosirea AINS în răceală nu se modifică durata episodului infecțios. În schimb, aceleași date precizează că reacțiile adverse (RA) ale AINS nu sunt neglijabile.

Apare astfel preocuparea legitimă de a folosi AINS doar după o atentă analiză a raportului beneficiu-risc. De altfel, actualizări din ultimii ani ale Rezumatelor Caracteristicilor Produsului (RCP) conținând AINS singure sau în asocieri recomandă folosirea acestora fără recomandare de la medic doar pentru o perioadă limitată. De exemplu, dacă în 3 zile nu apare atenuarea durerii, pacientul trebuie să meargă la medic.

De asemenea, apare recomandarea că trebuie folosită cea mai mică doză eficace, pe durata cea mai scurtă necesară controlului simptomelor.

AINS sunt acizi organici cu diferite structuri chimice, care au efecte analgezice, antiinflamatoare și antipiretice(26)

Acidul acetilsalicilic (AAS) se absoarbe bine după administrare orală și este metabolizat începând din peretele intestinal la metabolitul său activ, salicilat. Atât AAS, cât și salicilatul se leagă în procent mare de proteinele plasmatice și se distribuie larg în organism. Salicilatul se metabolizează hepatic, printr-o cinetică saturabilă Michaelis-Menten la acid saliciluric și glucuronați, iar o parte se elimină nemetabolizat renal. De aceea, eliminarea AAS scade cu creșterea dozei folosite: timpul de înjumătățire plasmatic al salicilatului de 2-3 ore caracteristic administrării unei doze de 325 mg AAS ajunge la administrarea de doze mari până la 15-30 de ore(26).

AAS inhibă ireversibil şi neselectiv COX, împiedicând transformarea acidului arahidonic în prostaglandine proinflamatoare, algice și pirogene, și în tromboxan TXA2 proagregant plachetar (numai AAS are această acțiune antiagrenat plachetară, nu și salicilatul). Folosirea AAS în răceală și gripă se bazează pe reducerea febrei și atenuarea durerilor musculare, a cefaleei și a durerilor în gât(9,26).

Efectele adverse ale AAS sunt cele comune AINS. Cel mai frecvent apar tulburări gastrointestinale, cu pirozis, greață sau diaree; la pacienții cu antecedente de ulcer gastric, aceste tulburări pot merge până la hemoragii gastrointestinale, favorizate și de efectul antiagregant plachetar al AAS. Efectele iritante gastrointestinale se datorează inhibării sintezei de prostaglandină PGE2 citoprotectoare, prin blocarea ireversivilă a COX1 constitutivă de la nivelul gastric.

Reacțiile adverse la nivel SNC se manifestă prin dureri de cap, vertij, lentoare, nervozitate, tinitus sau insomnie. Reacțiile de hipersensibilitate pot merge până la urticarie, rash, angioedem și bronhospasm. Pacienții cu astm bronșic, urticarie cronică sau rinită cronică sunt extrem de sensibili la acțiunea alergizantă a AAS și nu trebuie să folosească acest medicament; în plus, hipersensibilizarea produsă de AAS poate fi încrucișată cu alte AINS.

Pe lângă efectul antitrombotic care poate crește tendința de sângerare, AAS poate avea și alte efecte adverse hematologice: anemie, neutropenie sau agranulocitoză. AAS poate afecta toxic ficatul; de regulă, creșterea transaminazelor apare pe fondul tratamentului cronic al bolilor reumatice și este reversibilă la oprirea tratamentului(26).

AAS nu se folosește la copiii sub 12 ani deoarece poate determina apariția sindromului Reye, caracterizat de encefalopatie acută și degenerescență grasă a ficatului. Se consideră că prezența unei infecții virale (gripă, varicelă), de multe ori cauzând febră, este factor favorizant al declanșării sindromului Reye(9).

În ultimul trimestru de sarcină este contraindicată folosirea atât a AAS, cât și a ibuprofenului, deoarece aceste medicamente pot întârzia travaliul (efect tocolitic prin inhibarea sintezei prostaglandinelor ocitocice) și pot determina închiderea prematură a ductului arterial la făt, cu apariția hipertensiunii pulmonare(26).

Ibuprofenul este un alt AINS derivat de acid propionic, larg folosit pentru tratarea simptomelor răcelii și gripei, deoarece este eficient și are un bun profil de siguranță. Ibuprofenul se absoarbe bine după administrare orală, cu peak plasmatic după 1-2 ore de la ingestie. Se leagă în procent mare de proteinele plasmatice și se excretă în cea mai mare parte renal sub formă de metaboliți și glucuronoconjugați ai acestora(26).

Profilul farmacodinamic și farmacotoxicologic este asemănător cu cel al AAS. Doza maximă zilnică recomandată pentru adult în România ca OTC este de 1200 mg(35,40).

Un review realizat sub egida Cochrane în 2015 a selectat din 60 de studii clinice indexate în baze de date prestigioase şi nouă studii clinice randomizate, dublu-orb, cu un design solid. La aceste studii au participat 1069 de persoane suferind de răceală comună, dobândită din comunitate sau indusă experimental(19). Cele mai frecvent AINS folosite în aceste studii au fost ibuprofenul și acidul acetilsalicilic; mai puține studii au testat eficacitatea și siguranța ketoprofenului, naproxenului sau ale altor AINS(19).

Rezultatele au arătat că medicamentele AINS combat simptomele dureroase din răceală, precum durerea de cap, durerea de ureche și durerile musculare sau articulare. Metaanaliza nu a găsit dovezi pentru eficacitatea AINS asupra tusei sau asupra rinoreei care apar în răceala comună. Nu s-au putut trage concluzii ferme nici asupra influenței AINS asupra duratei răcelii(19). Ca reacții adverse, studiile au raportat iritații gastrointestinale, rash și edeme datorate retenției hidrice(19).

Unul dintre cele mai folosite medicamente pentru atenuarea simptomelor răcelii și gripei este paracetamolul. Paracetamolul (sinonim: acetaminofen) este un derivat de p-aminofenol cu acțiune analgezic-antipiretică echivalentă acidului acetilsalicilic (AAS), dar lipsit de acțiune antiinflamatoare. Spre deosebire de AAS, nu acționează la nivelul plachetelor sangvine, de aceea nu interferează cu acțiunea antiagregantelor plachetare sau a altor antitrombotice(20).

Paracetamolul se poate administra oral sau intrarectal (administrare preferată mai ales la copiii mici). După administrarea orală, concentrațiile plasmatice maxime se ating în 30-60 de minute. Se leagă puțin de proteinele plasmatice și enzimele microzomale hepatice îl metabolizează parțial, la conjugați inactivi. Un metabolit al paracetamolului, N-acetil-p-benzochinona, este înalt reactiv, iar la doze mari, când capacitatea de detoxifiere a glutationului este depășită, este toxic la nivel renal și hepatic. Timpul de înjumătățire al paracetamolului este de 2-3 ore și poate crește în boli ale ficatului sau la doze toxice(3).

Mecanismul exact de acțiune al paracetamolului nu se cunoaște. Efectul analgezic central pare a fi bazat pe mai multe mecanisme. Un prim mecanism este blocarea formării prostaglandinelor pe calea ciclooxigenazei. Prostaglandinele(28) sunt mediatori centrali ai febrei, durerii și inflamației. Se pare că blocarea COX nu se face prin competiție pentru legarea de situsurile enzimei, ci prin favorizarea trecerii formei active, oxidate, a ciclooxigenazei, într-o formă redusă inactivă. Un alt mecanism de apariție a acțiunii analgezice presupune implicarea căilor descendente serotoninergice de control al durerii(20).

Acțiunea analgezică și antipiretică a paracetamolului, de intensitate comparabilă cu a AAS, permite ca acesta să fie folosit ca alternativă a AAS la pacienții alergici sau ca alternativă la alte AINS, la cei cu ulcer gastroduodenal prezent sau în antecedente ori la hemofilici. Paracetamolul este, alături de ibuprofen, analgezicul-antipiretic de elecție la copii, la care AAS nu se folosește deoarece pe un fond de infecție virală poate determina sindrom Reye(9).

Pe lângă folosirea la nevoie în răceală și gripă, para­cetamolul este analgezicul de primă intenție pentru combaterea durerii din boala artrozică și reumatism(27) și a durerii lombare(10).

La doze terapeutice, paracetamolul este în general bine tolerat; totuși, poate determina creșterea tranzitorie a enzimelor funcționale hepatice. La doze mai mari, pot apărea amețeală, excitație sau dezorientare. Doze mai mari de 15 g pot fi letale, moartea datorându-se afectării toxice severe a ficatului, cu necroză centrilobulară, asociată uneori și cu necroză tubulară renală. Poate determina anemie hemolitică și methemoglobinemie, de aceea este contraindicat la persoanele cu deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază. Doza maximă zilnică recomandată pentru adult este de 4 g/zi, mai mică în cazul alcoolismului cronic. În prezent, se consideră că, în Statele Unite ale Americii, paracetamolul este cea mai frecventă cauză a insuficienței hepatice acute(4).

Recunoașterea precoce a semnelor de afectare  hepatică din supradoză (greață, vomă, diaree, dureri abdominale) permite administrarea antidotului – acetilcisteină – intravenos. Acesta este cu atât mai eficient, cu cât este administrat mai repede(3).

O metaanaliză Cochrane asupra folosirii paracetamolului în răceala comună a investigat patru studii clinice randomizate care au inclus 758 de adulți, în care eficacitatea și siguranța monoterapiei cu paracetamol au fost comparate cu placebo sau cu niciun tratament. Paracetamolul a produs ameliorări semnificative ale obstrucției nazale în două din cele patru studii și, de asemenea, a redus cefaleea asociată răcelii.

Un alt studiu a arătat că severitatea rinoreei a fost diminuată fără a fi influenţate strănutul și tusea, iar două studii clinice au arătat că paracetamolul nu a combătut durerea în gât(20).

Asocierea analgezicelor antipiretice cu cafeină(9) sau codeină (tabelul 2) conduce la creşterea intensităţii efectului analgezic datorită mecanismelor de acţiune diferite ale substanţelor active. Cafeina este un stimulant psihomotor moderat care inhibă fosfodiesteraza şi creşte mesagerul secund AMPC (adenozin monofosfat ciclic), dar antagonizează şi efectele adenozinei. Substanţa este utilă în cefaleea vasculară şi migrenă, deoarece creşte rezistenţa vasculară periferică şi scade fluxul sanguin şi presiunea LCR.
 

Produse farmaceutice care conţin paracetamol în asociere cu decongestionante,  antihistaminice, expectorante, stimulatoare SNC şi vitamina C(14, 22)
Produse farmaceutice care conţin paracetamol în asociere cu decongestionante, antihistaminice, expectorante, stimulatoare SNC şi vitamina C(14, 22)

Cafeina prezintă efecte adverse la nivel cardiac, unde poate produce tahicardie, aritmii şi coronaroconstricţie.  Este contraindicată administrarea produselor farmaceutice care conţin cafeină în hiposomnie, cardiopatie ischemică sau ulcer gastroduodenal activ (deoarece stimulează secreţia gastrică). 

În produse farmaceutice OTC, paracetamolul este asociat frecvent cu decongestionante  sistemice (fenilefrină, pseudoefedrină), cafeină, vitamina C şi expectorante de tip guaifenezină şi terpinhidrat. În acest fel se realizează o acoperire mai largă a simptomelor care însoţesc răceala şi gripa (tabelul 2).

Abordarea terapeutică în tuse 

Abordarea terapeutică în tuse depinde de forma clinică a acestui simptom. Numai tusea uscată, dăunătoare, se combate cu medicamente antitusive centrale, administrate singure sau asociate în produse OTC cu medicamente analgezice antipiretice, antihistaminice. Medicamentele cele mai utilizate ca antitusive centrale sunt:

Oxeladina(14,41), sirop 0,2%, care deprimă centrul tusei fără deprimarea centrului respirator. Doza la adult este de 10 mg x 5/zi (maximum 50 mg), iar la copii variază în funcţie de vârstă, astfel: 

  • 30 de luni - 6 ani: 5 mg la 4 ore (maximum 20 mg/zi);
  • 6-10 ani: 10 mg la 4 ore (maximum 30 mg/zi);
  • 10-15 ani: 10 mg la 4 ore (maximum 50 mg/zi).

Butamirat(14,43), sirop 7,5 mg/5 ml, deprimant al centrului tusei, non-opioid.

Dihidrogenocitratul de butamirat prezintă şi efecte bronhospasmolitice şi anticolinergice care îmbunătăţesc funcţia respiratorie. La adulţi se administrează 15 ml x 4/zi, iar la copii doza recomandată variază în funcţie de vârstă:

  • 3-6 ani: 5 ml x 3/zi;
  • 6-12 ani: 10 ml x 3/zi;
  • peste 12 ani: 15 ml x 3/zi.

Durata tratamentului este de o săptămână. Reacţiile adverse cele mai frecvente sunt somnolență, urticarie, greață sau diaree, fiind contraindicate în insuficienţa respiratorie severă.

Dextrometorfanul(14,42) (non-OTC ca atare) este un antitusiv central, opioid, care deprimă centrul tusei fără a deprima centrul respirator la doze terapeutice (la doze mari acest efect poate deveni evident). Este utilizat frecvent în asocieri fixe(14) (cu statut de medicament OTC) alături de pseudoefedrină, clorfeniramină şi paracetamol:

  • paracetamol 250 mg, pseudoefedrină 30 mg, dextrometorfan 10 mg, clorfeniramin 2 mg;
  • paracetamol 160 mg, pseudoefedrină 15 mg, dextrometorfan 7,5 mg/ + clorfeniramin 1 mg.

Codeina(34), antitusiv central, opioid, care deprimă marcant centrul tusei la doze terapeutice. Prin activarea receptorilor opioizi µ şi κ, prezintă şi efect analgezic. De asemenea, substanţa este utilizată în terapie şi ca antidiareic(9). Este utilizată frecvent în asocieri fixe, produse farmaceutice OTC, la concentraţii de codeină de 8-15 mg/comprimat (tabelul 4).
 

Posologie comparativă în grupa expectorantelor utilizate pentru fluidificarea sputei în răceală şi gripă(30,31,33,36,38)
Posologie comparativă în grupa expectorantelor utilizate pentru fluidificarea sputei în răceală şi gripă(30,31,33,36,38)

Tusea umedă cu secreţii – sau tusea productivă – este însoţită de expectoraţie şi favorizează eliminarea sputei din arborele traheobronşic. La vârstele extreme (copii mici, vârstnici) şi la pacienţii cu afecţiuni neurologice poate fi ineficientă. Acest tip de tuse nu trebuie combătut, ci se tratează cu expectorante(9) (tabelul 3), substanţe care fluidifică mucusul bronşic prin mecanisme variate.
 

Produse farmaceutice care conţin codeină în asocieri fixe(14,22,34)
Produse farmaceutice care conţin codeină în asocieri fixe(14,22,34)

Medicamente secretostimulante(9) - fluidifică secreţia bronşică direct, prin eliminare la nivelul glandelor bronşice unde creează un mediu alcalin ce rupe punţile disulfurice din mucus şi prin mecanism reflex, vago-vagal, de stimulare a secreţiei bronşice în urma stimulării receptorilor de la nivelul tubului digestiv. În această categorie de substanţe active intră guaifenezina.

La doze terapeutice, guaifenezina este bine tolerată, reacţiile adverse cele mai frecvente fiind reprezentate de greaţă şi vărsături. La doze mari poate produce miorelaxare.  Administrarea se face la adulţi şi copii cu vârsta de peste 2 ani. Se recomandă prudenţă în utilizare în caz de tuse cronică datorată fumatului sau bolilor cronice pulmonare (astm, emfizem) şi în insuficienţa hepatică şi renală severă.

Bronhosecretoliticele(9) fluidifică secreţia bronşică prin mecanisme variate:

  • biochimice – tripsina, streptodornaza, dornaza alfa;
  • chimice – acetilcisteina, carbocisteina, bromhexin, ambroxol, erdosteina.

Cel mai frecvent utilizate sunt expectorantele care acţionează ca bronhosecretolitice prin mecanism chimic, efectul mucolitic fiind datorat modificării structurii glicoproteinelor din mucină.

Deşi sunt medicamente bine suportate la doze terapeutice, reacţiile adverse cele mai frecvente sunt:

  • diaree, vărsături, pirozis, greaţă (majoritatea), diaree sau constipaţie (erdosteina);
  • cefalee, stomatită, tinitus (mai frecvente la acetilcisteină);
  • bronhospasm, în caz de hipersensibilitate bronşică;
  • inundarea bronhiilor la bolnavii incapabili să expectoreze.

În administrarea expectorantelor se ţine cont de următoarele precauţii şi interacţiuni medicamentoase:

  • Administrarea la copiii cu vârsta sub 2 ani se face sub monitorizare medicală deoarece, din cauza incapacităţii de a expectora, se poate produce inundarea arborelui bronşic.
  • Precauţie în ulcer gastroduodenal activ sau astm (favorizează bronhospasmul;  eventual se asociază cu bronhodilatatoare).
  • Nu este recomandată asocierea cu antitusive centrale inhibitoare ale centrului tusei, deoarece acestea scad eliminarea secreţiei bronşice fluidificate de mucolitice.
  • Substanţele cu efect anticolinergic antisecretor antagonizează efectele expectorantelor bronhosecretolitice.
  • Acetilcisteina în asociere cu tetraciclinele (cu excepţia doxiciclinei), aminoglicozidele, cefalosporinele sau penicilinele de semisinteză prezintă interacţiune chimică evidenţiată in vitro, de aceea administrarea antibioticului se face la distanţă de 2 ore de expectorant.

Combaterea rinoreei, strănutului şi a congestiei nazale

Antihistaminice H1 de prima generație (clorfeniramină, feniramină) sunt antagoniști competitivi ai receptorilor histaminergici. În răceală se pare că mai importante decât efectele antihistaminice sunt efectele anticolinergice de la nivelul mucoasei nazale; antagonizând receptorii muscarinici, combat rinoreea și strănutul(12). Aceste efecte anticolinergice utile în coriză sunt generatoare însă de efecte adverse secundare: uscăciunea gurii, creșterea presiunii intraoculare, încețoșarea vederii, retenție urinară, scăderea tranzitului intestinal etc. De aceea, medicamentele care conțin aceste substanțe sunt contraindicate în glaucom cu unghi închis și necesită prudență la utilizarea în cazul pacienților care au hipertrofie de prostată sau obstrucții intestinale(45,46).

O metaanaliză Cochrane a investigat 18 studii clinice randomizate care au investigat efectele antihistaminicelor în tratamentul răcelii comune, totalizând 4342 de participanți. Review-ul a concluzionat că antihistaminicele folosite au produs o scădere a severității simptomelor răcelii în primele două zile de tratament, fără a avea un beneficiu evident pe termen mai lung(12). Deoarece străbat bariera hematoencefalică, antihistaminicele de generația întâi au efecte sedative, care pot fi deranjante la unii pacienți(37).

Concluziile metaanalizei conduse de Chang şi colab. (2008)(7) în ceea ce priveşte utilitatea antihistaminicelor în tratamentul răcelii comune sunt următoarele:

  • Ca monoterapie la copii şi adulţi, antihistaminicele nu au eficacitate clinică pentru tratamentul simptomatic al congestiei nazale, al rinoreei sau al strănutului.
  • Combinaţia antihistaminic - decongestiv este ineficientă la copiii mici, dar prezintă efecte benefice asupra stării generale şi asupra simptomelor nazale la copiii mari şi la adulţi.

Nu este clar stabilit dacă efectele sunt semnificative clinic(11). Decongestionantele sunt substanțe care se utilizează pentru ameliorarea temporară a congestiei nazale și a durerii/presiunii sinuzale cauzate de diferite infecții și alergii. Acestea nu tratează cauza și nu reduc durata bolii. Majoritatea prezintă mecanism simpatomimetic, fiind agoniști selectivi sau neselectivi ai receptorilor adrenergici. Stimularea receptorilor αduce la vasoconstricția vaselor de sânge de la nivelul nasului, gâtului și sinusurilor paranazale, cu scăderea inflamației și a formării de mucus la acest nivel.

Aceste medicamente se pot folosi sistemic sub formă de comprimate, siropuri, soluții orale sau topic, sub formă de picături sau spray-uri nazale.

Decongestionante nazale sistemice

Cele mai utilizate decongestionante nazale sistemice sunt pseudoefedrina și fenilefrina. Aceste substanțe se găsesc frecvent în asocieri fixe, utilizate pentru tratamentul afecțiunilor respiratorii alături de analgezice antipiretice (paracetamol, ibuprofen, acid acetilsalicilic), antihistaminice H1 (clorfeniramină, feniramină, loratadină), expectorante (guaifenezină, terpinhidrat) şi cafeină.

Pseudoefedrina(9) este un stereoizomer al efedrinei, cu efecte simpatomimetice mai slabe. Este un agonist neselectiv al receptorilor adrenergici α și β, cu profil farmacotoxicologic similar efedrinei, dar cu o intensitate a efectelor stimulante SNC (agitaţie, tremor, insomnie) şi cardiovasculare (tahicardie, HTA) mai redusă.

Se administrează în doze de 15 mg la 4-6 ore, maximum 60 mg/zi (copii de 2-5 ani); 30 mg la 4-6 ore, maximum 120 mg/zi (copii de 6-12 ani) și 60 mg la 4-6 ore, maximum 240 mg/zi (adulți și copii de peste 12 ani).

Este contraindicată în afecțiuni cardiace precum HTA și boală coronariană, hipertiroidism, diabet, hipertrofie de prostate și glaucom. Nu se administrează concomitent cu IMAO (inhibitori de monoamin oxidază), precum selegilina și moclobemida, sau dacă tratamentul cu această clasă de medicamente a fost oprit de mai puțin de 2 săptămâni. De asemenea, nu trebuie utilizată de sportivi, fiind considerată substanță de dopaj(9,14,22).

În timpul sarcinii, acest medicament poate fi utilizat începând cu trimestrul al doilea, deoarece numai atunci beneficiul depășește riscul. De asemenea, trebuie utilizat cu precauție în timpul alăptării, deoarece trece în laptele matern.

Se utilizează în asociere cu paracetamol, acid acetilsalicilic, ibuprofen şi clorfeniramină, pentru combaterea congestiei, durerii, febrei, rinoreei şi strănutului din răceală şi gripă (tabelul 5).
 

Asocieri fixe între pseudoefedrină, analgezice antipiretice şi antihistaminice H1(14, 32, 39)
Asocieri fixe între pseudoefedrină, analgezice antipiretice şi antihistaminice H1(14, 32, 39)

Fenilefrina(9,14) este un adrenomimetic selectiv α-1, cu structură similară adrenalinei. Prezintă durată medie de acţiune și poate fi administrată ca decongestionant nazal atât sistemic (tabelul 1), cât și topic. Se administrează oral, în doze de 2,5 mg la 4 ore (copii de 2-5 ani);  5 mg la 4 ore (copii de 6-12 ani) și 10 mg la 4 ore (adulți și copii de peste 12 ani).

Profilul farmacotoxicologic și farmacoepidemiologic este similar cu cel al pseudoefedrinei.

Decongestionante nazale topice

Dintre decongestionantele nazale topice utilizate în terapie amintim efedrina și derivaţii imidazolici: oximetazolina, xilometazolina, nafazolina și tramazolina (tabelul 6).
 

Decongestionante nazale topice utilizate în răceală și gripă(14,22)
Decongestionante nazale topice utilizate în răceală și gripă(14,22)

Cel mai des utilizate sunt oximetazolina și xilometazolina, deoarece prezintă o durată de acțiune mai mare și se administrează la 8-12 ore(9).

Decongestionantele topice se aplică local, în soluții cu concentrație scăzută (0,025-0,1%) și acționează asupra receptorilor α-1 de la nivelul mucoasei nazale, producând vasoconstricție. Pentru copii se folosesc, în general, soluții care au jumătate din concentrația folosită de adulți, pentru a preveni apariția reacțiilor adverse.

Se pot găsi în preparate topice în asocieri fixe alături de corticosteroizi (hidrocortizon), antihistaminice H1 (dimetinden), anticolinergice (ipratropium), substanțe care cresc permeabilitatea mucoasei (acid hialuronic), substanțe cicatrizante și emoliente (dexpantenol).

Nu trebuie utilizate timp îndelungat, deoarece vasoconstricția poate accentua congestia mucoasei şi favorizează dezvoltarea unei rinite cronice. În plus, aplicarea repetată, la intervale prea scurte, duce la diminuarea efectului (tahifilaxie).

Dozele mari pot duce la apariția efectelor alfa-adrenergice sistemice, fiind necesară prudenţă la pacienții cărora le sunt contraindicate decongestionantele sistemice(14,22).

Răceala comună și gripa includ simptome asemănătoare cauzate de infecții virale ale căilor respiratorii superioare şi beneficiază de o gamă largă de medicamente pentru tratarea fiecărui simptom. Siguranța și eficacitatea tratamentului sunt dependente de complianţă şi de modul corect de administrare a substanţelor active, evitând supradozarea sau ineficienţa terapiei.

În acest context a devenit firească dezvoltarea de noi asocieri fixe de medicamente care pot trata mai multe simptome şi a crescut considerabil complianţa la tratament.

Nu există dovezi clinice că siguranţa substanţelor active utilizate în asocieri este mai redusă comparativ cu aceleaşi medicamente administrate separat. În cazul produselor farmaceutice cu asocieri fixe utilizate pentru tratamentul răcelii şi gripei, cele mai multe substanţe active sunt medicamente OTC care au întocmit pentru acest statut următoarele particularităţi:

  • au fost prescrise pe reţetă mai mult de 5 ani, având dovada certă a eficacităţii;
  • au dovedit siguranţă pentru pacient în condiţiile administrării conform instrucţiunilor din prospect sau conform recomandărilor medicului sau farmacistului;
  • numărul mare de utilizatori ar fi evidenţiat imediat reacţiile adverse nou apărute în populaţie.

Două studii clinice care au vizat eficacitatea şi siguranţa produselor farmaceutice care conţin asocieri fixe de paracetamol, fenilefrină și guaifenezină sau paracetamol, clorfeniramină și fenilefrină au raportat un bun profil de siguranță și o bună toleranță.

Concluzii

Răceala comună și gripa prezintă o varietate de simptome asemănătoare şi raportate simultan în primele șase zile ale bolii.

Produsele farmaceutice care conţin asocieri fixe de substanţe active pentru tratarea simptomelor multiple sunt formulate pe baza cunoaşterii proprietăţilor lor farmacologice şi toxicologice, astfel că motivația pentru alegerea formulărilor conținând mai multe componente pentru răceala comună și gripă este de natură practică, logică și rațională.

Utilizarea acestora, dar şi a medicamentelor administrate ca atare necesită întotdeauna informații speciale pentru pacient furnizate de către medic sau farmacist, cu scopul limitării apariţiei interacţiunilor medicamentoase sau a supradozării uneia sau mai multor substanţe active.  

Bibliografie

  1. Beers MH, Berkow R (eds). Manualul Merck de Diagnostic şi Tratament, ediţia a XVII-a, Editura All Medical, Bucureşti, 2002.
  2. Benea EO, Popescu C, Popescu G. Ghidul Angelescu de terapie antimicrobiană, Editura MedicArt, Bucureşti, 2005.
  3. Borazan H,  Furst D. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, Disease-Modifying Antirheumatic Drugs, Nonopioid Analgesics, & Drugs Used in Gout. In B. Katzung, & A. Trevor (Eds.), Basic and Clinical Pharmacology, 13th Edition. Mc Graw Hill Lange, 2014.
  4. Bower WA, Johns M, Margolis HS, Williams IT, Bell BP. Population-based surveillance for acute liver failure. Am J Gastroenterol. 2007 Nov; 102(11):2459-63.
  5. Bowles S, Strang R. Chapter 97 Influenza, Therapeutic Choices, 5th edition, Canadian Pharmacists Association, 2007, 1229.
  6. Bradley CP, Carey B. Guidelines For Antimicrobial Prescribing in Primary Care in Ireland, 2011, disponibil la http://www.hpsc.ie/hpsc/A-Z/MicrobiologyAntimicrobialResistance/InfectionControlandHAI/Guidelines/File,3334,en.pdf, accesat 28 mai 2017.
  7. Chang AB, Peake J, McElrea MS. Anti-histamines for prolonged non-specific cough in children. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Apr 16;(2):CD005604. 
  8. Cooper NJ, Sutton AJ, Abrams KR, Wailoo A, Turner D, Nicholson KG. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ. 2003 Jun 7;326(7401):1235.
  9. Cristea AN (sub redacţia), Negreş S, Chiriţă C, Marineci CD, Brezina A, Turculeţ IL, Vari C, Mogoşan  C, Popescu F, Popescu FD, Cristescu C, Ţarălungă G, Pavelescu M, Hrişcu A, Dogaru T, Tratat de Farmacologie, Ediţia I, Editura Medicală, Bucureşti, 2005.
  10. Davies RA, Maher CG, Hancock MJ. A systematic review of paracetamol for non-specific low back pain. Eur Spine J. 2008 Nov; 17(11):1423-30. 
  11. De Sutter AI, Lemiengre M, Campbell H. WITHDRAWN: Antihistamines for the common cold. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7; (4):CD001267.
  12. De Sutter AI, Saraswat A, van Driel ML. Antihistamines for the common cold. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Nov 29; (11):CD009345.
  13. Dipiro JT, Talbert R. Pharmacotherapy - A Pathophysiologic Approach, Seventh Edition, Ed. McGraw-Hill Companies, 2008.
  14. Dobrescu D, Negreş S, Dobrescu L, McKinnon R. MEMOMED 2014, Editura Universitară, Bucureşti, 2016.
  15. Fauci AS, Braunwald E (eds). Harrison, Principiile Medicinei Interne, ediţia a II-a în limba română, Ed. Teora, 2002.
  16. Ghendon YZ, Kaira AN, Elshina GA. The effect of mass influenza immunization in children on the morbidity of the unvaccinated elderly. Epidemiol Infect. 2006; 134(1): 71.
  17. Gong YN, Yang SL, Chen GW, Chen YW, Huang YC, Ning HC, Tsao KC. A metagenomics study for the identification of respiratory viruses in mixed clinical specimens: an application of the iterative mapping approach. Arch Virol. 2017 Jul;162(7):2003-2012. doi: 10.1007/s00705-017-3367-4. 
  18. Grijalva CG, Craig AS. Estimating influenza hospitalizations among children, Emerg Infect Dis, 2006; 12(1):103.
  19. Kim SY, Chang YJ, Cho HM, Hwang YW, Moon YS. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for the common cold. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Sep 21;(9):CD006362. 
  20. Li S, Yue J, Dong BR, Yang M, Lin X, Wu T. Acetaminophen (paracetamol) for the common cold in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jul 1; (7):CD008800.
  21. Naleway AL, Smith WJ, Mullooly JP Delivering Influenza Vaccine to Pregnant Women, Epidemiologic Reviews, 2006; 28(1):47-53.
  22. Negreş S (sub redacţia), Chiriţă C, Zbârcea CE, Velescu BŞ, Buzescu A, Şeremet O, Ştefănescu E. Farmacoterapie, volumul I, Editura Printech, Bucureşti, 2013.
  23. Pawełczyk M, Kowalski ML. The Role of Human Parainfluenza Virus Infections in the Immunopathology of the Respiratory Tract. Allergy Asthma Rep. 2017 Mar;17(3):16. 
  24. Purushothama VD, Chien L. Infections of the Respiratory System (Chapter 93), Medical Microbiology, 4th edition, University of Texas Medical Branch at Galveston; Galveston (TX),1996.
  25. Raina MacIntyre C, Chughtai AA, Zhang Y, Seale H, Yang P, Chen J, Pan Y, Zhang D, Wang Q. Viral and bacterial upper respiratory tract infection in hospital health care workers over time and association with symptoms. BMC Infect Dis. 2017 Aug 9;17(1):553. doi: 10.1186/s12879-017-2649-5.
  26. Sweetman S (ed.). Martindale. The Complete Drug Reference (36th ed.), 2009.
  27. Shen H, Sprott H, Aeschlimann A, Gay RE, Michel BA, Gay S, Sprott H. Analgesic action of acetaminophen in symptomatic osteoarthritis of the knee. Rheumatology (Oxford). 2006 Jun;45(6):765-70.
  28. Smyth E, Fitzgerald G. The Eicosanoids: Prostaglandins, Thromboxanes, Leukotrienes & Related Compounds. In B. Katzung, & A. Trevor (Eds.), Basic and Clinical Pharmacology, 13th Edition. Mc Graw Hill Lange, 2014.
  29. Tolan RW, Nguyen MN. Rhinovirus infection, 2007, disponibil la http://emedicine.medscape.com/article/971592-overview#a0199, accesat 4 mai 2017.
  30. *** ACC 200 mg capsule, Rezumatul Caracteristicilor Produsului actualizat iulie 2011, http://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_4606_09.08.04.pdf, accesat 9 septembrie 2017.
  31. ***Ambroxol AL 30 mg comprimate, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, actualizat aprilie 2016, http://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_1643_08.05.09.pdf, accesat 7 septembrie 2017.
  32. ***Bioflu/Bioflu Plus, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, actualizat septembrie 2014,  http://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_1409_19.02.09.pdf, accesat 30 august 2017.
  33. ***Bromhexin comprimate, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, actualizat decembrie 2009, http://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_2296_29.12.09.pdf, accesat 7 septembrie 2017.
  34. ***Codeină fosfat MCC, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, actualizat noiembrie 2013, http://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_2296_29.12.09.pdf, accesat 29 august 2017.
  35. ***Coldrex Maxgrip Lemon. Rezumatul Caractersticilor Produsului, actualizat mai 2016, http://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_3868_24.10.03.pdf, accesat 20 septembrie 2017.
  36. ***Erdomed 300 mg capsule, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, actualizat ianuarie 2017, http://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_1120_29.10.08.pdf, accesat 24 iulie, 2017.
  37. ***Fervex. Rezumatul Caractersticilor Produsului,  actualizat martie 2008, http://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_4818_05.11.04.pdf, accesat 11 septembrie 2017.
  38. ***Fluimucil 200 mg, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, actualizat februarie 2011, http://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_2275_28.12.09.pdf, accesat 5 septembrie 2017.
  39. ***Humex expectorant pentru copii, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, actualizat octombrie 2011, http://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_337_29.11.07.pdf, accesat 15 septembrie 2017.
  40. ***Nurofen Express Forte,  Rezumatul Caracteristicilor Produsului, actualizat octombrie 2015, http://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_4515_09.04.12.pdf, accesat 11 septembrie 2017.
  41. ***Paxeladine, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, actualizat aprilie 2014, http://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_4540_20.07.04.pdf, accesat 6 septembrie 2017.
  42. ***Robitussin Antitussicum, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, actualizat  octombrie 2015, http://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_7841_29.12.06.pdf, accesat 17 septembrie 2017.
  43. ***Sinecod, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, actualizat februarie 2017, http://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_5314_29.04.05.pdf, accesat 7 septembrie 2017.
  44. ***Tamiflu. Rezumatul Caracteristicilor Produsului, actualizat ianuarie 2017, https://ec.europa.eu/health/documents/community, accesat 10 iunie 2017.
  45. ***Teraflu Sinus Răceală şi Gripă, Rezumatul Caractersticilor Produsului, actualizat  martie 2016, http://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_166_19.07.07.pdf, accesat 20 septembrie 2017.
  46. ***Theraflu Extra. Rezumatul caracteristicilor produsului, actualizat aprilie 2015, http://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_167_19.07.07.pdf, accesat 7 septembrie 2017.
  47. ***WHO Acute Respiratory Infections, updated september 2009, disponibil la http://www.who.int/vaccine_research/diseases/ari/en/index1.html, accesat 20 septembrie 2017.

Articole din ediţiile anterioare

PREVENŢIE | Ediţia 186 (1) / 2019

Eficacitatea vaccinării antigripale

Elena Hristu, Laura Bucur

Scopul acestui studiu este de a evidenţia eficacitatea vac­ci­nă­rii antigripale, în special la grupele cu risc: copii, femei în­săr­ci­­nate şi pe...

22 martie 2019
SUPLIMENT TRATAMENTUL ÎN ALERGII | Ediţia 3 / 2017

Tratamentul bolilor alergice în timpul sarcinii

Andreea Ioana Popescu

Bolile alergice, incluzând rinita/rinoconjunctivita alergică, astmul și urticaria, sunt afecţiuni frecvente care apar la adulţii tineri, prin urmar...

26 mai 2017
SUPLIMENT TRATAMENTUL ÎN ALERGII | Ediţia 3 / 2017

Managementul farmacoterapeutic al afecţiunilor alergice și al altor reacţii de hipersensibilitate

As. Univ Cristina Daniela Marineci

Reacțiile de hipersensibilitate sunt răspunsuri imune exagerate la antigeni străini. Simptomele reacțiilor alergice sunt combătute cu ajutorul anti...

26 mai 2017