FARMACOLOGIE SI FARMACOTERAPIE

Tuberculoza, o boală veche, dar încă prezentă în România

 Tuberculosis, an old disease, still present in Romania

First published: 16 martie 2020

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/FARM.192.1.2020.2898

Abstract

Tuberculosis is a chronic infection, most often affecting the lungs, which usually manifests after a latency period from primary infection with Mycobacterium tuberculosis. Symptoms are generally nonspecific, with fever, cough, weight loss and malaise. The diagnosis is based on microscopic examination of sputum smear and rapid diagnostic molecular tests, which are increasingly used today. Genotypic tests for establishing the strain involved and phenotypic antibiograms for early detection of drug resistance should guide the initiation of treatment but are still expensive. Treatment of active tuberculosis is done with combination of antimycobacterial drugs, administered for at least 6 months. The antituberculosis treatment has several purposes: to cure the patient, to reduce the risk of recurrence, to prevent the installation of chemo-resistance, to prevent complications and to reduce mortality, as well as to limit the spread of the infection. Drug combinations are used to prevent the development of resistance. The administration is long-lasting in order to achieve the sterilization of foci that are difficult to access by medicines, ensuring healing and relapse prevention. Generally, standard pharmacological protocols are used. In order to increase the adherence to the treatment and its completion, often the anti-tuberculosis treatment is done under direct observation, in what is called directly observed therapy. Undesirable effects of anti-tuberculosis drugs should be detected early and managed appropriately. Recently, many cases of tuberculosis are resistant to the first-line drugs isoniazid and rifampicin (multidrug-resistant tuberculosis), or to these drugs, fluoroquinolones and at least one injectable antimycobacterial drugs (extensively drug-resistant tuberculosis). Especially the treatment of the latter is difficult to do, because there are not currently too many therapeutic options. That is why it is important to detect the resistance early and to establish the appropriate treatment. Treatment of latent tuberculosis usually involves the administration of isoniazid for 9 months. BCG vaccination is an active immunization method used in countries with high incidence of tuberculosis (Romania being the country of the European Union with the highest incidence of tuberculosis), protecting mainly against miliary tuberculosis, a spread form of tuberculosis, severe especially in children.
 

Keywords
consumption, Mycobacterium tuberculosis, anti-tuberculosis, directly observed therapy

Rezumat

Tuberculoza este o infecţie cronică, localizată cel mai adesea la nivelul plămânilor, care se manifestă de obicei după o perioadă de latenţă de la infecţia primară cu Mycobacterium tuberculosis. Simptomele sunt în general nespecifice, apărând febră, tuse, scădere în greutate şi stare generală de rău. Diagnosticul se pune pe baza examenului microscopic al frotiului de spută şi a testelor moleculare de diagnostic rapid, din ce în ce mai folosite în prezent. Testele genotipice pentru stabilirea tulpinii implicate şi antibiogramele fenotipice pentru detectarea precoce a rezistenţei la medicament ar trebui să ghideze instituirea tratamentului, dar sunt încă scumpe. Tratamentul tuberculozei active se face cu ajutorul asocierilor de antituberculoase, administrate pentru cel puţin 6 luni. Tratamentul antituberculos are mai multe scopuri: vindecarea pacientului, reducerea riscului de recidive, prevenirea instalării chimiorezistenţei, prevenirea complicaţiilor şi scăderea mortalităţii, precum şi limitarea răspândirii infecţiei. Se folosesc asocieri de medicamente pentru a împiedica dezvoltarea rezistenţei. Administrarea este de lungă durată, pentru a realiza sterilizarea focarelor greu accesibile medicamentelor, cu asigurarea vindecării şi prevenirea recidivelor. În general, se folosesc scheme standard. Pentru creşterea aderenţei la tratament şi ducerea acestuia la bun sfârşit, de multe ori tratamentul antituberculos se face sub observare directă. Reacţiile adverse ale medicamentelor antituberculoase trebuie detectate precoce şi gestionate adecvat. Din ce în ce mai multe cazuri de tuberculoză sunt rezistente la medicamentele de primă intenţie izoniazidă şi rifampicină, fiind vorba despre tuberculoză multidrog rezistentă, sau la aceste medicamente, la fluorochinolone şi la cel puţin un antituberculos injectabil, cu instalarea tuberculozei cu rezistenţă extinsă. Mai ales tratamentul tuberculozei cu rezistenţă extinsă este dificil de făcut, deoarece nu există în prezent prea multe opţiuni terapeutice. De aceea este importantă detectarea precoce a rezistenţei şi instituirea tratamentului adecvat. Tratamentul tuberculozei latente presupune de cele mai multe ori administrarea izoniazidei timp de 9 luni. Vaccinarea BCG este o metodă de imunizare activă folosită în ţările cu incidenţă mare a tuberculozei (România este ţara din Uniunea Europeană cu cea mai mare incidenţă a tuberculozei), protejând mai ales împotriva tuberculozei miliare, o formă diseminată de tuberculoză, severă mai ales la copii. 
 

Tuberculoza (TB) este în România o problemă de sănătate publică. În ultimii ani s-au făcut progrese, rata mortalităţii TB a scăzut de la 10,8 la 100000 de locuitori (2002) la 5,3 cazuri la 100000 de locuitori (2013), iar incidenţa TB a scăzut de la un maxim de 142,2 cazuri la 100000 de locuitori (2002) la 79,9 cazuri la 100000 de locuitori (2012)(2). Deşi TB este o boală vindecabilă, provocările tratării ei rezidă în lungimea şi complexitatea tratamentului. În România, tratamentul TB este gratuit şi există strategii şi programe care urmăresc reducerea incidenţei TB. TB afectează de multe ori pacienţi defavorizaţi socioeconomic, care necesită, pe lângă tratament medicamentos şi îngrijire medicală, intervenţii de susţinere socială şi suport psihologic, de aceea este necesar ca resursele existente să fie adecvat folosite.

Vaccinarea BCG şi tratamentul tuberculozei latente sunt cele mai importante măsuri care împiedică apariţia tuberculozei active.

Epidemiologie

Organizaţia Mondială a Sănătăţii estimează că aproximativ un sfert din populaţia Globului este infectată cu Mycobacterium tuberculosis (MT) şi are astfel risc de a dezvolta forma activă de tuberculoză(3). În 2016, 1,7 milioane de oameni au murit ca urmare a tuberculozei, majoritatea în ţări cu venituri mici şi medii(41).

În România se raportează anual un sfert din toate cazurile de tuberculoză din UE; în 2016, România a avut cea mai ridicată rată de notificare a tuberculozei active dintre toate ţările UE/SEE (68,9/100000 de locuitori, de 6 ori mai mult decât media UE de 11,4/100000 de locuitori)(5).

Etiologie şi fiziopatologie

MT este un bacil aerob, acid-rezistent (engl. acid fast). Peretele celular al MT conţine cantităţi mari de acid micolic, un acid gras cu lanţ lung, şi alte lipide. Acest înveliş cu aspect de ceară face ca bacteria să nu răspundă la coloraţia Gram şi să nu se decoloreze cu acid-alcool la aplicarea coloraţiei Ziehl-Neelsen (de unde caracteristica de acid-rezistenţă). Tot acest înveliş face ca MT să fie în general rezistent la antibioticele convenţionale(6).

MT produce iniţial o infecţie primară, care în 95% dintre cazuri e asimptomatică. Infecţia primară este urmată de o infecţie latentă, care se poate reactiva, cu apariţia semnelor şi simptomelor bolii(4).

Tuberculoza e contagioasă în timpul bolii active. De cele mai multe ori, bacilul nu se transmite pe perioada infecţiei primare, iar tuberculoza latentă nu e niciodată contagioasă(4).

Tuberculoza apare aproape exclusiv prin inhalarea aerosolilor care conţin nuclei de picătură (engl. droplet nuclei) în care se află unu până la trei bacili MT. Aceste particule au dimensiuni mici (1-5 microni), se produc când o persoană care are tuberculoză activă pulmonară sau laringeală tuşeşte, strănută, vorbeşte sau cântă, rămân dispersate în aer o perioadă destul de lungă şi ajung la nivelul alveolelor pulmonare după inhalare. Tuberculoza nu se transmite prin intermediul obiectelor şi bacilul nu străbate pielea sau mucoasele intacte(6).

Probabilitatea transmiterii MT depinde de numărul de microorganisme inhalate din aer (bolnavii cu cavităţi pulmonare sunt în mod special infecţioşi, pentru că aceste leziuni conţin cantităţi mare de bacili) şi de concentraţia bacililor în aer (care depinde de gradul de ventilaţie şi de volumul spaţiilor), de durata în care o persoană este expusă la aerul contaminat, de virulenţa bacililor şi de răspunsul imun mediat celular al gazdei. De aceea sunt predispuşi la a fi infectaţi contacţii apropiaţi ai bolnavului (cei care trăiesc în aceeaşi casă, colegii, rezidenţii din diferite facilităţi, închisori etc.); persoanele infectate cu HIV şi pacienţii în tratament cu imunosupresoare sunt şi ei la risc mai mare de a fi infectaţi, comparativ cu cei cu imunitatea normală(6).

Dacă după inhalare macrofagele pulmonare inhibă sau omoară bacilii tuberculoşi, infecţia nu se instalează. Dacă nu, bacilii se localizează cel mai frecvent în regiunea apicală a plămânului şi se diseminează sangvin, putând ajunge la toate nivelurile organismului. Limfocitele T se activează în prima lună de la infectare şi produc interferon-gamma şi alte citokine. Acestea stimulează macrofagele să înconjoare zonele pulmonare unde sunt localizaţi bacili tuberculoşi şi să formeze granuloame care să împiedice continuarea extinderii infecţiei. Replicarea MT în interiorul granuloamelor scade mult şi infecţia este ţinută sub control. După 1-3 luni de la infectare, se instalează hipersensibilitatea tisulară, iar testul cutanat la tuberculină se pozitivează. Aproximativ 95% dintre persoanele infectate intră în această fază latentă. Ceilalţi 5%, de regulă copii, bătrâni sau imunocompromişi, dezvoltă infecţie primară progresivă, manifestată cu pneumonie şi alte localizări ale infecţiei, potenţial severe (meningită); acestea apar încă înaintea pozitivării testului tuberculinic cutanat şi a testului la interferon-gamma(6).

La aproximativ 10% dintre pacienţii infectaţi tuberculoza se reactivează; bacilii tuberculoşi care erau în stare dormantă ies din starea latentă şi produc boala manifestă. Ca urmare a răspunsului imun semnificativ, se formează leziunile cazeoase (zone de la nivel pulmonar care au aspect brânzos şi unde s-a produs moartea celulară). Apare proliferarea locală la nivel pulmonar a infecţiei, cu formarea cavităţilor pulmonare, unde condiţiile aerobe favorizează dezvoltarea bacililor, care se vor afla în număr mare în lichidul cavitar, de unde se pot elimina prin mişcări expiratorii şi infecta alte persoane(6).

Tuberculoza pulmonară, în lipsa tratamentului chimioterapic adecvat, duce la hipoxie, acidoză respiratorie şi moarte prin asfixie(6).Granuloamele cazeoase pot disemina şi răspândi bacili în restul corpului, cu apariţia simptomelor bolii cu diferite localizări. De exemplu, la pacienţii imunocompromişi purtători de HIV apare numai tuberculoza extrapulmonară, rară la pacienţii HIV-negativ, şi dificil de diagnosticat, deoarece simptomele pot fi modificate (la aceşti pacienţi screeningul pentru diagnosticarea tuberculozei trebuie să se facă atent)(7). Astfel, tuberculoza extrapulmonară se poate localiza genitourinar, ocular, meningeal, gastrointestinal, osos, cutanat(8).

Tuberculoza miliară reprezintă o formă severă de tuberculoză, larg diseminată sistemic, care apare mai ales la copii şi la imunocompromişi şi care necesită tratament imediat, pentru că progresează rapid spre exitus(6).

Simptomatologie

Cel mai frecvent, TB activă afectează plămânii, simptomele fiind în general nespecifice: tuse, febră, scădere în greutate şi stare de rău, care se dezvoltă gradat, câteva săptămâni. Tusea este la început puţin productivă, cu spută galben-verzuie, mai frecventă dimineaţa; pe măsură ce boala progresează, tusea devine mai productivă. Hemoptizia apare doar în TB cavitară, din cauza afectării vasculare produse de granuloame. Febra scăzută este frecventă, dar nu obligatorie. Transpiraţiile nocturne sunt un simptom clasic, dar de asemenea nespecific şi care poate fi absent. Dispneea apare ca urmare a distrugerii parenchimului pulmonar sau pneumotoraxului spontan(4).

Diagnostic

Diagnosticul se pune prin examen microscopic al frotiului de spută, prin cultură microbiologică şi din ce în ce mai mult pe teste rapide moleculare. Radiografia pulmonară prezintă infiltrate multinodulare în spatele sau deasupra claviculei(4).

Tratament

La pacienţii imunocompetenţi cu tuberculoză pulmonară susceptibilă de medicamente, chiar în cazuri severe, terapia adecvată vindecă de obicei afecţiunea, dacă pacientul este aderent la tratament, finalizându-l. Totuşi TB provoacă sau contribuie la deces în aproximativ 10% dintre cazuri, de obicei la pacienţi care prezintă diferite comorbidităţi. TB diseminată şi cea cu localizare meningeală pot fi letale în 25% dintre cazuri, în ciuda tratamentului optim(4).

Majoritatea pacienţilor pot fi trataţi în ambulatoriu, aşa asigurându-se o mai bună utilizare a resurselor, care ar putea fi mai bine utilizate investind în personal medical care să participe la DOT. Pacienţii trebuie să respecte instrucţiunile pentru minimizarea transmiterii bolii (repaus la domiciliu, limitarea numărului vizitatorilor, igiena tusei). Pacienţii contagioşi trebuie izolaţi, prin spitalizare în spaţii special amenajate(4,2).

Orice tratament antituberculos, indiferent de localizarea bolii şi de existenţa sau nu a coinfecţiei HIV/SIDA, trebuie instituit numai cu avizul medicului pneumolog(1).

DOT este importantă mai ales în cazul copiilor şi adolescenţilor, a pacienţilor coinfectaţi cu HIV, a celor afectaţi de boli psihiatrice sau care folosesc ilicit psihotrope, precum şi în cazul eşecului terapeutic, recăderii sau dezvoltării rezistenţei. DOT devine parte a tratamentului optim al TB, crescând probabilitatea ca un tratament să fie terminat de la 61% la 86%(4).

În prezent, actul normativ care reglementează Programul Naţional de Prevenire, Supraveghere şi Control al Tuberculozei este Ghidul Metodologic 15424/2015 de implementare a acestui program(1). Acesta reprezintă o revizuire a Normelor Metodologice din 2007, aprobate prin Ordinul Ministrului Sănătăţii nr. 1.577/16.09.2008, în conformitate cu recomandările OMS/ECDC.

În 2017, Standardele Uniunii Europene de îngrijire a tuberculozei (European Union Standards for Tuberculosis Care) au fost actualizate pentru a încorpora noutăţile din progresele tehnologice şi recomandările internaţionale pentru diagnosticarea, tratarea şi prevenirea TB. Astfel, deoarece se consideră că Uniunea Europeană are resurse superioare altor zone pentru a aborda TB, şi pentru că incidenţa acestei patologii nu este aşa de ridicată precum în alte zone ale globului, tratamentul de care beneficiază pacienţii cu TB din Europa trebuie să fie centrat pe pacient şi să urmeze standardele recomandate de ECDC şi ERS(9). Aceste standarde sunt recomandările cele mai actuale de tratament şi vom face referire la ele, deşi vom prezenta şi reglementările Ghidului metodologic din 2015; între aceste recomandări există oarecare diferenţe, dar nu trebuie să uităm că România este mult peste EU ca incidenţă a TB, iar resursele materiale sunt sub cele ale UE, deci toate aceste standarde mai noi sunt dificil de implementat. De remarcat flexibilitatea mai mare a schemelor de tratament actuale; standardizarea tratamentelor face însă necesară alegerea unora dintre acestea. Mai ales în cazul administrării doar în unele zile ale săptămânii ale unor doze mai mari, este necesar ca tratamentul să se facă sub observaţie directă, adică pacientul să îşi administreze medicamentele în prezenţa unui cadru medical, pentru a se şti sigur că medicamentele au fost administrate şi tratamentul corect condus. Orice doze sărite prelungesc tratamentul până la administrarea numărului necesar de doze, cel despre care este acceptat că vindecă TB.

Conform terminologiei actuale, se consideră tratament administrarea medicaţiei antituberculoase oricărui caz nou diagnosticat; retratamentul este administrarea medicamentelor antituberculoase în următoarele situaţii:

recidivă – un nou episod de TB la un pacient evaluat drept vindecat în urma unui tratament antituberculos complet;

retratament pentru eşec – administrarea unei noi scheme de medicaţie antituberculoasă, în urma constatării eşecului terapeutic al schemei anterioare;

retratament pentru abandon – reluarea tratamentului în cazul unui pacient care nu a completat tratamentul antituberculos;

cronic – începerea unui nou retratament după eşecul unui retratament anterior(1).

Se consideră eşec cazul de TB care rămâne pozitiv la examen bacteriologic în cultură sau redevine pozitiv la acest examen în luna a cincea de tratament corect administrat(1).

TB activă

În tuberculoza activă, scopul general al tratamentului este să vindece pacientul şi să minimizeze transmiterea TB. Se administrează pe termen lung asocieri de antibiotice şi chimioterapice, cu scopul de a omorî rapid bacilii tuberculoşi, de a împiedica apariţia rezistenţei şi de a elimina bacilii persistenţi, în ideea de a preveni recăderile(7). Ghidurile de tratament recomandă scheme de tratament, care se aplică ţinând cont de circumstanţele clinice şi sociale, pentru a asigura aderenţa la tratament şi ducerea acestuia la bun sfârşit (terapie centrată pe pacient)(9).

Tratamentul tuberculozei active se începe de regulă cu patru medicamente; rifampicina şi izoniazida sunt antituberculoasele cele mai eficiente în împiedicarea apariţiei rezistenţei, de aceea ele trebuie să fie incluse în schema iniţială, în absenţa contraindicaţiilor(6).

Sensibilitatea la medicamente a bacililor tuberculoşi care determină fiecare caz în parte de TB trebuie să se determine pe izolatele bacteriene iniţiale ale tuturor pacienţilor. Dacă culturile pacienţilor rămân pozitive după 8 săptămâni de tratament, testele de susceptibilitate trebuie repetate(6).

Standardele Uniunii Europene de îngrijire a tuberculozei, actualizate în 2017, susţin această abordare, recomandând ca toţi pacienţii care nu au fost trataţi anterior şi care nu prezintă rezistenţă la antituberculoase să primească o schemă de tratament de linia întâi, acceptată internaţional (tabel 1), cu medicamente cu biodisponibilitate corespunzătoare, folosite în doze conforme cu recomandările internaţionale (tabel 2)(9).

Tabel 1.Regimuri terapeutice folosite în tuberculoza pulmonară sensibilă la medicamente(6,4)
Tabel 1.Regimuri terapeutice folosite în tuberculoza pulmonară sensibilă la medicamente(6,4)
Tabel 2. Posologia antituberculoaselor de primă linie(4,7,10)
Tabel 2. Posologia antituberculoaselor de primă linie(4,7,10)

Pentru uniformitatea raportărilor şi facilitarea comunicării, se folosesc abrevierile schemelor de tratament. Regimul terapeutic are două faze: o fază iniţială (intensivă) şi o fază de continuare. Cifra plasată înaintea fazei reprezintă durata în luni a fazei, iar literele reprezintă medicamentele combinate în doze fixe utilizate. Numărul care apare după litere indică numărul de doze pe săptămână. Dacă nu există niciun număr, tratamentul se administrează zilnic. De exemplu: 2HRZE/4HR3 se interpretează ca tratament cu faza iniţială care durează 2 luni, administrându-se zilnic izoniazidă (H) şi rifampicină (R) în forma combinată şi doză fixă (Sinerdol Iso), asociate cu pirazinamida (Z) şi etambutol (E) administrate separat, urmat de faza de continuare care durează 4 luni în care se continuă administrarea H şi R, cu un ritm de administrare de 3 ori pe săptămână(1).

Tratamentul standard pentru TB sensibilă la medicamente constă în administrarea 2 luni a izoniazidei (H), rifampicinei (R), pirazinamidei (Z) şi etambutolului (E), urmat de administrarea 4 luni a izoniazidei şi rifampicinei. Această schemă de tratament este abreviată ca 2HRZE/4HR(6,7,9).

Programul Naţional de Prevenire, Supraveghere şi Control al Tuberculozei recomandă scheme de tratament prezentate în tabelul 3. Remarcăm că, deşi standardele UE şi ghidurile actuale internaţionale nu mai consideră streptomicina un antituberculos de primă linie, în România încă se mai foloseşte, mai ales în formele severe.

Tabel 3. Categorii de tratament în funcţie de forma de boală, conform Ghidului metodologic de implementare a Programului Naţional de Prevenire, Supraveghere şi Control al Tuberculozei din 2015(1)
Tabel 3. Categorii de tratament în funcţie de forma de boală, conform Ghidului metodologic de implementare a Programului Naţional de Prevenire, Supraveghere şi Control al Tuberculozei din 2015(1)

TB latentă

Schema cea mai frecventă de tratament a tuberculozei latente constă în administrarea de izoniazidă 300 mg/zi (5-10 mg/kg corp), timp de 9 luni(6).

Antituberculoase de primă linie

Izoniazida

Izoniazida inhibă sinteza acizilor graşi, precursori ai acidului micolic, constituent major al peretelui bacterian(8).

Izoniazida are efecte adverse toxice la nivelul ficatului, cu creşterea asimptomatică a aminotransferazelor sau cu producerea unei hepatite clinice. Hepatitele sunt mai frecvente cu înaintarea în vârstă şi la alcoolici. Neuropatia periferică poate fi prevenită prin administrarea de 10-25 mg/zi de piridoxină. Alte reacţii adverse sunt efectele asupra SNC, sindromul asemănător lupusului, hipersensibilitatea şi tulburările digestive (diaree) (6,10). Pe parcursul tratamentului se monitorizează lunar funcţia hepatică la pacienţii cu boală hepatică preexistentă sau la cei care dezvoltă creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice pe parcursul tratamentului. Izoniazida este un inhibitor puternic al unor izoforme CYP intens implicate în metabolizarea altor medicamente (CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1), de aceea poate fi necesară ajustarea dozelor de anticonvulsivante sau de anticoagulante cumarinice(7).

Tabel 4. Caracteristici farmacocinetice ale antituberculoaselor de primă linie. Observaţii practice în utilizarea antituberculoaselor(8,11)
Tabel 4. Caracteristici farmacocinetice ale antituberculoaselor de primă linie. Observaţii practice în utilizarea antituberculoaselor(8,11)

Rifampicina

Rifampicina este un bactericid care elimină şi organismele latente din macrofage sau leziuni cazeoase care pot provoca recidivă târzie. Rifampicina inhibă sinteza proteică la nivelul microorganismelor, prin complexarea ARN polimerazei la nivelul subunităţii b, cu scăderea formării ARN(4,8).

Efectele adverse ale rifampicinei includ icter colestatic (rar), febră, trombocitopenie şi insuficienţă renală. Rifampicina are o rată mai mică de hepatotoxicitate comparativ cu izoniazida(4).

Rifampicina accelerează metabolismul anticoagulantelor, contraceptivelor orale, corticosteroizilor, digitoxinei, medicamentelor antihiperglicemiante orale, metadonei şi multor altor medicamente. Interacţiunile dintre rifampicină şi unele antiretrovirale sunt deosebit de complexe; utilizarea combinată necesită analizarea fiecărui caz. Rifampicina este sigură în timpul sarcinii(4).

Există rifamicine mai noi, cu avantaje în utilizare, dar acestea nu sunt, în prezent, disponibile în România. Rifabutina prezintă mai puţine interacţiuni medicamentoase. Se poate utiliza la pacienţii care iau medicamente (în special medicamente antiretrovirale) care au interacţiuni inacceptabile cu rifampicina. Rifabutina folosită concomitent cu claritromicină sau fluconazol a fost asociată cu cazuri de uveită(4). Rifapentina are durată lungă de acţiune şi se administrează în doză unică săptămânală, dar nu se utilizează la copii sau la pacienţi cu HIV sau TB extrapulmonar. De asemenea, poate fi utilizată într-un regim DOT cu 12 doze, o dată/săptămână, împreună cu izoniazida, pentru profilaxia TBC. Această asociere profilactică nu este recomandată copiilor < 2 ani, pacienţilor infectaţi cu HIV cărora li se administrează tratament antiretroviral sau femeilor gravide, deoarece siguranţa în aceste grupuri nu este cunoscută(4).

Etambutolul

Etambutol se administrează oral şi este cel mai bine tolerat dintre antituberculoasele de primă linie. Reacţia sa adversă principală este nevrita optică, care este mai frecventă la doze mai mari (de regulă, peste 25 mg/kg) şi la pacienţii cu insuficienţă renală. Pacienţii cu nevrită optică prezintă iniţial incapacitatea de a distinge albastru de verde, urmat de afectarea acuităţii vizuale. Deoarece ambele simptome sunt reversibile dacă sunt detectate precoce, acuitatea vizuală a pacienţilor trebuie testată la începutul tratamentului şi apoi monitorizaţi lunar, mai ales la doze mari. Etambutol poate fi utilizat în condiţii de siguranţă în timpul sarcinii. Rezistenţa la etambutol este mai puţin frecventă decât cea la alte medicamente de prima linie(4).

Pirazinamida

Pirazinamida este preluată de macrofage şi îşi exercită acţiunea bactericidă asupra MT care rezidă în mediul acid lizozomal(11).

Efectele adverse majore ale pirazinamidei sunt tulburările gastrointestinale şi hepatita. Pirazinamida provoacă hiperuricemie, în general, uşoară şi doar rareori induce guta. Pirazinamida este frecvent utilizată în timpul sarcinii, dar siguranţa sa nu a fost confirmată(4).

Antituberculoase de linia a doua

Antituberculoasele de linia a doua se folosesc în cazuri de rezistenţă la medicamentele de primă linie sau dacă acestea nu se pot folosi din cauza contraindicaţiilor. Cele mai importante clase sunt aminoglicozidele (şi polipeptidul înrudit capreomicină) şi fluorochinolonele.

Rezistenţa la antituberculoase se dezvoltă prin mutaţie genetică spontană a MT. Terapia incompletă, neregulată sau cu un singur medicament favorizează apariţia acestor organisme rezistente. Odată ce o tulpină rezistentă la medicamente s-a dezvoltat şi proliferează, poate dobândi rezistenţă suplimentară la medicamente prin acelaşi proces. În acest fel, organismul poate deveni multiplu rezistent la antibiotice în etape(4).

TB rezistentă la rifampicină este infecţia produsă de tulpini de MT considerate eligibile pentru a fi tratate cu regimuri medicamentoase indicate pentru TB MDR (tabelul 5). Tulpinile rezistente la rifampicină pot fi sensibile la izoniazidă sau pot fi rezistente la izoniazidă (caz în care vorbim despre cazuri tipice de TB MDR); unele dintre aceste tulpini pot fi rezistente şi la alt medicament din antituberculoasele de primă linie (TB poli-rezistentă) sau din cele de a doua linie (TB XDR)(16).

Tabel 5. Medicamente folosite în tratamentul TB MDR(16)
Tabel 5. Medicamente folosite în tratamentul TB MDR(16)

Pacienţii care au sau este foarte probabil să aibă tuberculoză cauzată de organisme rezistente la medicamente (forme multirezistente sau extensiv rezistente) trebuie să primească scheme de tratament individualizate, cu medicamente antituberculoase de linia a doua şi medicamente adjuvante. De regulă, trebuie să se administreze tratament cu cel puţin cinci medicamente antituberculoase eficace, timp de minimum 20 de luni. Uneori se poate utiliza o schemă standard de tratament pentru TB MDR cu durată mai scurtă, de 9-11 luni(9).

Schema individualizată de tratament trebuie să conţină în faza intensivă cel puţin 5 medicamente eficace: pirazinamidă şi 4 medicamente de linia a doua, la care tulpina pacientului să se fi dovedit sensibilă. Acestea 4 sunt alese astfel: unul din grupa A, unul din grupa B şi cel puţin două din grupa C (tabel 5). Dacă nu se poate obţine un minimum de cinci medicamente eficace pentru tuberculoză din medicamentele incluse în grupele A-C, se pot adăuga un agent din grupa D2 şi alţi agenţi din grupa D3, pentru a se ajunge la un total de cinci. În cazul în care nu se poate utiliza pirazinamida (de exemplu, din motive de rezistenţă sau de toxicitate), se poate adăuga un agent suplimentar din grupa C sau D, pentru o schemă de tratament mai puternică. Durata totală a tratamentului este de 20-24 de luni, recomandându-se ca faza intensivă să dureze 8 luni(9).

Aminoglicozide

Streptomicina a fost odată cel mai frecvent utilizat aminoglicozid folosit în tratamentul TB, fiind un bactericid foarte eficient. Rezistenţa este relativ frecventă la nivel global.

Efectele adverse asociate streptomicinei includ leziuni tubulare renale, leziuni vestibulare şi ototoxicitate. La pacienţii cu insuficienţă renală, frecvenţa de dozare trebuie redusă (de exemplu, 12 până la 15 mg/kg/ doză de 2 sau 3 ori/săptămână). Pacienţilor le vor fi monitorizate tulburările de echilibru, de auz şi creatininemia. Alte efecte adverse ale streptomicinei includ erupţii cutanate, febră, agranulocitoză şi boala serului. Înroşirea feţei şi parestezii în jurul gurii însoţesc frecvent injectarea, dar dispar rapid. Streptomicina este contraindicată în timpul sarcinii, deoarece poate provoca toxicitate vestibulară şi ototoxicitate la făt(6).

Dacă se dezvoltă rezistenţa la streptomicină se pot folosi amikacina sau kanamicina. Toxicităţile lor renale şi neuronale sunt similare cu cele ale streptomicinei. Kanamicina este cel mai utilizat injectabil pentru MDR-TB(4).

Capreomicina

Capreomcina este un medicament bactericid parenteral asemănător aminoglicozidelor. Tulpini rezistente la streptomicină sunt adesea susceptibile la capreomicină şi este oarecum mai bine tolerată decât aminoglicozidele atunci când este necesară administrarea prelungită(4).

Fluorochinolone

Se folosesc levofloxacina şi moxifloxacina, care sunt cele mai active şi mai sigure medicamente TB după izoniazidă şi rifampicină, dar nu sunt medicamente de primă linie pentru TBC susceptibile de izoniazidă şi rifampicină(4).

Reacţiile adverse ale fluorochinolonelor sunt greaţă, diaree, dureri abdominale, anorexie, durere de cap, ameţeli, prelungirea intervalului QT, durere sau rupturi de tendon(7).

Bedaquilina

Bedaquilina (Sirturo, compr. 100 mg) inhibă sinteza ATP-ului micobacterian, component esenţial pentru metabolismul energetic al MT. Are astfel efecte bactericide atât asupra bacililor replicanţi, cât şi a celor nonreplicanţi, acţionând inclusiv asupra tulpinilor rezistente la medicamente. Efectele bactericide intracelulare asupra MT din macrofage sunt superioare efectelor bactericide extracelulare. Rezistenţa la bedaquilină poate să apară prin mutaţii genetice la nivelul genei care codifică ATP-sintaza (enzima asupra căreia acţionează medicamentul) sau la nivelul unei gene care reglează activitatea unei pompe de eflux (caz în care se instalează şi rezistenţa la clofazimină, un alt antituberculos de a doua linie)(10,17).

Bedaquilina este indicată ca parte a unor regimuri polichimioterapeutice în tratamentul tuberculozei pulmonare multidrog rezistentă (TB MDR), administrarea recomandându-se a se face prin terapie direct observată(17).

Dozele folosite sunt de 400 mg (4 cpr. o dată pe zi) în primele 2 săptămâni, apoi în săptămânile 3-24, 200 mg (2 cpr. odată) de 3 ori pe săptămână. Durata tratamentului cu bedaquilină este de 24 de săptămâni. Tratamentul cu celelalte antituberculoase poate continua după terminarea celor 24 de săptămâni în care se administrează bedaquilină, dacă este necesar.

Cele mai frecvente RA ale bedaquilinei sunt greaţa, artralgiile, cefaleea, vărsăturile şi ameţelile. Poate să prelungească intervalul electrocardiografic QT, cu risc aritmogen, şi poate creşte transaminazele, fenomen reversibil la întreruperea tratamentului(17).

Delamanid

Delamanid (Deltyba, compr. film. 50 mg) inhibă sinteza componentelor din peretele celular al micobacteriilor, acidul metoxi-micolic şi acidul keto-micolic. Se foloseşte în TB MDR la adulţi, în asociere cu alte medicamente antituberculoase(18).

Alte antituberculoase de linia a doua

Etionamida, cicloserina şi acidul para-aminosalicilic sunt mai puţin eficace decât celelalte antituberculoase şi adesea mai toxice(4).

Cicloserina poate exacerba tulburările convulsive sau bolile psihice; toxicitatea SNC poate fi prevenită cu piridoxină (100–200 mg/d). Se monitorizează concentraţiile serice (cu obţinerea unui pick plasmatic de 20–35 mcg/ml) (7).

La folosirea acidului para-aminosalicilic enzimele hepatice şi funcţia tiroidiană trebuie monitorizate. Cele mai frecvente reacţii adverse ale acestuia sunt perturbările gastrointestinale, sindromul de malabsorbţie, hepatotoxicitatea, hipotiroidismul(7).

Încheiere

Tratamentul tuberculozei în România înregistrează progrese, dar boala încă este mult mai prezentă comparativ cu ceea ce se întâmplă în Europa. Diagnosticarea şi medicaţia adecvate, împreună cu măsuri sociale de destigmatizare a bolii sunt esenţiale pentru succesul tratamentului acestei boli.

Bibliografie

  1. Ministerul Sănătăţii, Institutul de Pneumoftiziologie Marius Nasta. Ghid de implementare a Programului Naţional de Prevenire, Supraveghere şi Control al Tuberculozei. 2015 https://www.srp.ro/ghiduri/Ghid_pt BT.pdf [accesat 9 februarie 2020].
  2. Grup de lucru al Ministerului Sănătăţii. Strategia Naţională de Control al Tuberculozei în România 2015-2020 . 2015. http://raa.ro/wp-content/uploads/2015/02/Strategia-Nationala-de-Control-al-TB-2015-2020.pdf [accesat 3 februarie 2020].
  3. WHO. Global Tuberculosis Report. Executive Summary 2019. 2019. 
  4. Tierney D, Nardell EA. Tuberculosis (TB). 2018. https://www.merckmanuals.com/professional/infectious-diseases/mycobacteria/tuberculosis-tb?query=tuberculosis [accesat 15 februarie 2020].
  5. Ministerul Sănătăţii. Memorandum pentru aprobarea desemnării Ministerului Sănătăţii ca instituţie responsabilă cu încheierea în numele Guvernului României a Acordului de finanţare nerambursabil cu Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria. https://sgg.gov.ro/new/wp-content/uploads/2019/01/MEMO-5.pdf [accesat 4 februarie 2020].
  6. Namdar R, Lauzardo M, Peloquin C. Tuberculosis. In: Chisholm-Burns M, Schwinghammer T, Wells B, Malone P, DiPiro J, Kolesar JM. Pharmacotherapy Principles and Practice. McGraw-Hill; 2016. p. 1123–33. 
  7. Kays MB. Tuberculosis. In: Brian K. Alldredge, Robin L. Corelli, Michael E. Ernst. Koda-Kimble and Young’s Applied Therapeutics The Clinical Use of Drugs Tenth Edition. Wolters Kluwer | Lippincott WIlliams & Wilkins Health; 2013. 
  8. Negreş S. Chimioterapia antimicrobiană activă în tuberculoză, lepră şi infecţii cu micobacterii atipice. In: Cristea AN. Tratat de Farmacologie. Ediţia I. Editura Medicală Bucureşti; 2005. 
  9. Centrul European de Prevenire şi Control al Bolilor şi Societatea Europeană de Bolilor Respiratorii. Standardele Uniunii Europene de îngrijire a tuberculozei - actualizare 2017 . 2017. https://www.ecdc.europa.eu/en/all-topics-ztuberculosisprevention-and-control/european-union-standards-tuberculosis-care [accesat 24 februarie 2020].
  10. Chiriţă C, Marineci CD. Agenda medicală. Ediţia de buzunar. Bucureşti: Editura Medicală; 2020. 
  11. Beauduy CE, Winston LG. Antimycobacterial Drugs. In: Bertram G Katzung - Basic & Clinical Pharmacology. McGraw-Hill Education Medical; 2017. p. 842–53. 
  12. ANMDM. Izoniazidă compr. 100 mg. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare septembrie 2014. 
  13. ANMDM. Sinerdol caps. 300 mg. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare august 2016.
  14. ANMDM. Etambutol compr. film. 400 mg. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare februarie 2013. 
  15. ANMDM. Pirazinamida compr. 500 mg. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare august 2013. 
  16. World Health Organization. WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis OCTOBER 2016 REVISION . 2016. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/250125/9789241549639-eng.pdf [accesat 5 februarie 2020].
  17. EMA. Sirturo, compr. 100 mg. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare mai 2019.
  18. EMA. Deltyba, compr. film. 50 mg. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare august 2019.

Articole din ediţiile anterioare

PREVENŢIE | Ediţia 187 (2) / 2019

Vitaminele şi tuberculoza

Nicolae Bacinschi, Sofia Alexandru, Anna Donica, Ina Guţu

Importanţa vitaminelor în dezvoltarea, evoluţia şi tratamentul tuberculozei este indiscutabilă, ca urmare a prezenţei hipovitaminozelor la persoane...

25 aprilie 2019
CERCETARE | Ediţia 5 190 / 2019

Direcţii de cercetare şi elaborare de preparate antituberculoase

Nicolae Bacinschi, Sofia Alexandru, Anna Donica, Ina Guţu

Creşterea incidenţei cazurilor noi de tuberculoză, a formelor latente şi cu rezistenţă multiplă şi extinsă, a impus accelerarea cercetării şi elabo...

30 octombrie 2019