OBSTETRICĂ

Tuberculoza şi sarcina

 Tuberculosis during pregnancy

Anca A. Simionescu, Andreea Hetea

First published: 15 octombrie 2016

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

Abstract

Tuberculosis is one of the most common infectious diseases, the 5th cause of death for women at childbearing age. The Mycobacterium tuberculosis pulmonary (MT) infection in pregnancy is considered to be a rare case, the sensitive population being rather of precarious socio-economic condition. The World Health Organization (WHO) reported 9 million cases of tuberculosis in 2013, of which 37% concerning women. In 2011, about 216.500 women were infected during pregnancy. Starting from the case of a pregnant woman diagnosed with tuberculosis, presenting the suggestive symptomatology during pregnancy and post-partum fever, we shall present the tuberculosis management in pregnancy and in immediate post-partum. We shall approach the situation of discovering the disease during pregnancy and post-partum. The positive diagnosis is made by identifying the MT in culture or in sputum, in the bronchoalveolar fluid or other textures; the IDR test at tuberculin may be negative during pregnancy due to the particular immune condition. The WHO guidelines consider the medication used during pregnancy safe for the fetus. Pregnancy tuberculosis is associated with an increased risk of intrauterine fetal death, premature birth, intrauterine growth restriction and oligohydramnios. The vertical transmission is very rare, a few hundreds of cases have been reported. The maternal mortality in untreated cases of tuberculosis associated with pregnancy is 100%. In conclusion, tuberculosis associated with pregnancy increases the morbidity and the maternal-fetal mortality risk.
 

Keywords
pregnancy, pulmonary tuberculosis, isoniazid, rifampicin, ethambutol, streptomicin

Rezumat

Tuberculoza este una dintre cele mai răspândite boli infecţioase, a cincea cauză de mortalitate la femeile la vârsta de procreare. Infecţia cu Mycobacterium tuberculosis (MT) pulmonar în sarcină este o eventualitate considerată rară, populaţia susceptibilă fiind mai degrabă de condiţie socioeconomică precară. Organizaţia Mondială a Sănătăţii a raportat, în 2013, 9 milioane de cazuri de tuberculoză, din care 37% la femei. În 2011, aproximativ 216.500 de femei au fost infectate în timpul sarcinii. Pornind de la cazul unei gravide cu simptomatologie sugestivă în timpul sarcinii şi febră în post-partum, diagnosticată cu tuberculoză pulmonară, vom prezenta managementul tuberculozei în sarcină şi în lăuzia imediată. Vom aborda situaţia descoperirii bolii în sarcină şi post-partum. Diagnosticul pozitiv se efectuează prin identificarea MT în cultură, fie din spută, lichid bronhoalveolar sau alte ţesuturi; testul IDR la tuberculină poate fi negativ în sarcină datorită statusului imunitar particular. Ghidurile Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii consideră sigură pentru făt medicaţia folosită în timpul sarcinii. Tuberculoza asociată sarcinii este cu risc crescut de moarte fetală intrauterină, naştere prematură, restricţie de creştere intrauterină şi oligoamnios. Transmiterea verticală este foarte rară, câteva sute de cazuri fiind raportate. Mortalitatea maternă în caz de TBC asociat sarcinii, netratată, este de 100%. În concluzie, tuberculoza asociată sarcinii creşte riscul de morbiditate şi mortalitate materno-fetală.
 

Tuberculoza (TBC) este o afecţiune cronică, fiind una dintre cele mai răspândite boli infecţioase. Agentul etiologic al bolii este Mycobacterium tuberculosis (bacilul Koch). Tuberculoza pulmonară este o boală infecto-contagioasă, care prezintă manifestări clinice şi radiologice determinate de răspunsul organismului gazdă faţă de multiplicarea bacilului.

Organizaţia Mondială a Sănătăţii consideră tuberculoza pulmonară a cincea cauză de mortalitate la femeile la vârsta de procreare(1). TBC pulmonară în sarcină este o eventualitate considerată rară, populaţia susceptibilă fiind mai degrabă de condiţie socioeconomică precară, adică gravidele cu imunitate compromisă sau cu o alimentaţie deficitară. Există diferenţe epidemiologice ale acestei infecţii la bărbaţi şi femei; deşi mai răspândită la sexul masculin, infecţia tuberculoasă progresează mai lent şi este fatală la femei(2).

Considerată cauză de infertilitate feminină, incidenţa maximă este în perioada fertilă a femeii, între 15 şi 49 de ani, cu aproximativ 80% din totalul deceselor cauzate de TBC care apar în acest grup. Tuberculoza omoară mai multe paciente netratate decât orice altă infecţie(3). Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) a raportat, în 2013, 9 milioane de cazuri de tuberculoză, din care 37% la femei(1). În 2011, aproximativ 216.500 de femei au fost infectate în timpul sarcinii(1).

Gravida reprezintă o categorie particulară, prin evoluţie mai rapidă spre formele grave şi prin dificultăţile de diagnostic şi terapeutice întâmpinate în ceea ce priveşte tratamentul antituberculos, cu potenţialul teratogen şi rezistenţă medicamentoasă.

Infecţia se transmite pe cale aeriană, de la un individ infectat; principala sursă este reprezentată de pacientul cu TBC pulmonară înainte de a fi diagnosticat corect şi tratat corespunzător.

Caz clinic

Prezentăm cazul unei gravide de 25 de ani, din Bucureşti, fără antecedente particulare, care naşte prematur, la 35 de săptămâni, o fetiţă de 2.550 de grame. În post-partum, ziua a 5-a, pacienta prezintă febră de 39 de grade, persistentă şi în zilele următoare, în ciuda tratamentului antibiotic cu ciprofloxacin 800 mg/zi injectabil. Analizele sanguine sunt în limite normale, GA 11.000, trombocite 579.000, Hb, Ht normale, infecţie urinară cu Klebsiella pneumoniae. Serologiile HIV, hepatite - negative. La reluarea anamnezei, pacienta relatează în ultima lună de sarcină un episod febril şi sindrom gripal de peste o lună, pierdere în greutate de 5 kg, cu internarea într-un spital privat din Bucureşti. Analiza din spută a revenit negativă pentru BK, diagnosticul stabilit fiind de bronşită.

În ziua a 6-a de lăuzie, febra de 39 de grade persistă. Pacienta prezintă paloare accentuată, astenie şi tuse neproductivă. Radiografia pulmonară suspicionează TBC pulmonară şi este transferată la Institutul „Marius Nasta”, unde se confirmă diagnosticul de TBC pulmonară, cu diminuarea semnificativă a funcţiei respiratorii. Pacienta este tratată cu schema de 4 antibiotice antituberculoase zilnic: izoniazidă, rifampicină, etambutol şi streptomicină, împreună cu pirazinamidă - evoluţia actuală - la o lună de la tratament, fiind favorabilă. Testele pentru TBC ale soţului pacientei şi colegilor de serviciu au fost negative. Nou-născutul a fost pus preventiv pe izoniazidă. Deoarece pacienta este internată şi separată de nou-născut, aceasta nu alăptează.

Pacienta şi-a dat acordul pentru publicarea cazului medical.

Discuţii

Studiile au arătat că 20-60% dintre gravidele care prezintă tuberculoză pulmonară nu sunt conştiente de boala lor şi nu au simptome semnificative, chiar şi mamele de copii născuţi cu tuberculoză congenitală nu au prezentat simptome(4).

Simptomele tipice de tuberculoză sunt: anorexie, subfebrilitate, astenie, febră, transpiraţii, scădere în greutate, la care se adaugă tuse seacă persistentă de peste trei săptămâni. Utilizarea de rutină a testului de screening pentru tuberculoză pulmonară la gravidele din arealurile cu incidenţă mare a bolii ar fi o soluţie adecvată(5).

Gravidele care sunt considerate cu risc pentru TBC sunt evaluate prin efectuarea testului cutanat la tuberculină, care are o sensibilitate de 90-99%(6), obiectivul fiind acela de a descoperi infecţia latentă, bolile asimptomatice şi pentru a reduce incidenţa tuberculozei congenitale sau infantile. Testul de screening iniţial pentru tuberculoză este un test cutanat intradermic la care se foloseşte un derivat de proteină purificată (PPD). Nu există nici o dovadă că acest test este în detrimentrul fătului sau al mamei, din cauza informaţiilor insuficiente privitoare la efectele teratogene ale soluţiei de PPD, acest test fiind efectuat la gravidele cu indicaţii bine definite. Sarcina este o mare consumatoare a rezervelor metabolice, de vitamine şi proteine, ceea ce o face pe viitoarea mamă vulnerabilă, astfel că receptivitatea unei primo infecţii este mai mare, prin scăderea acestor resurse materne.

Există şi teste rapide de biologie moleculară care detectează MT fie direct, fie prin amplificare genică(3).

Perioadele cele mai expuse sunt considerate primul trimestru de sarcină şi lăuzia, tuberculoza pulmonară având o evoluţie galopantă spre complicaţii sau exitus în absenţa tratamentului.

În trimestrele doi şi trei de sarcină se realizează ascensionarea diafragmului ca urmare a creşterii în volum a uterului gravid, urmat de încetinirea progresiunii leziunilor pulmonare. Organismul matern este adaptat la această vârstă de sarcină cu starea de graviditate, aceasta nemaifiind un factor destabilizator al mijloacelor de apărare ale mamei. Sarcina asociată cu tuberculoza este cu risc crescut de moarte fetală intrauterină, naştere prematură, restricţie de creştere intrauterină şi oligoamnios.

În stabilirea diagnosticului clinic este important să se stabilească prin anchetă epidemiologică dacă gravida a intrat în contact cu persoane care prezintă leziuni active sau care au fost dispensarizaţi pentru tuberculoză şi a căror stare actuală este incertă.

La gravidele cu test pozitiv (dacă gravida este infectată, limfocitele recunosc antigenul PPD şi determină o reacţie locală) sau cu simptomatologie sugestivă se recomandă efectuarea unei radiografii toracice cu protecţie pe câmpul abdominal după primul trimestru de sarcină. Diagnosticul definitiv de tuberculoză pulmonară presupune identificarea Mycobacterium tuberculosis în culturile de spută. Se indică de rutină la gravidele cu această patologie şi testarea HIV.

Riscul major de infectare a nou-născutului survine în momentul naşterii dacă mama prezintă o formă activă de boală, în acest caz fiind de preferat naşterea pe cale vaginală. Se va evita efortul expulziv prin extracţii instrumentale. În caz de operaţie cezariană, se preferă anestezia de conducţie.

Descoperirea bolii în primul trimestru al sarcinii poate impune întreruperea medicală a acesteia la gravidele cu tuberculoază pulmonară activă evolutivă în ultimele 12 luni, în caz de pleurezie tuberculoasă în evoluţie sau incertă şi dacă sarcina actuală a survenit la mai puţin de 18 luni de o naştere anterioară sau dacă femeia prezintă disfuncţii ventilatorii.

Pentru forma activă de tuberculoză: în trimestrele 2 şi 3 de sarcină, schemele de tratament pot fi aceleaşi ca la negravidă sau se utilizează doar două antibiotice, colaborarea cu pneumoftiziologul fiind esenţială. Schema cuprinde antibioticele din clasa C Food and Drug Administration - izoniazida, rifampicina, etambutol, pirazinamida pe o durată de două luni. Această etapă vizează bacilii activi metabolici, în comparaţie cu a doua etapă, care se focalizează pe bacilii inactivi metabolic.

A doua etapă se desfăşoară pe o perioadă de patru luni, în care se asociază două medicamente: izoniazida şi rifampicina, care se administrează de două ori pe săptămână, această terapie fiind necesară pentru combaterea apariţiei rezistenţei bacililor la tuberculostatice.

Gravidele cu formă latentă de boală, asimptomatice, cu radiografie normală, vor beneficia de izoniazidă 300 mg/zi, 6-9 luni.

Izoniazida (INH) poate produce disfuncţii hepatice, care pot fi asimptomatice, sau creşteri moderate ale transaminazelor serice până la hepatită, cu insuficienţă hepatică. Creşterea transaminazelor hepatice de peste 5 ori limita superioară a normalului sau apariţia icterului vor impune oprirea tratamentului. Nu s-au descris malformaţii congenitale asociate izoniazidei. Doza zilnică recomandată este de 10 mg/kg/zi, maximum 300 mg/zi.

INH poate interfera cu metabolismul piridoxinei şi produce neuropatii periferice şi alte reacţii semnificative (episoade psihotice): nevrită periferică (arsuri, furnicături) sau durere în extremităţile membrelor inferioare de tip parestezii „în şosetă” sau sindrom „umăr-cot dureros”. Se va suplimenta cu piridoxină (vitamina B6) 25 mg/zi.

Pentru rifampicină (RMP), efectele secundare sunt mai frecvente la tratamentul intermitent decât la tratamentul zilnic. Doza zilnică este de 10 mg/kg/zi, maximum 600 mg/zi.

Reacţiile adverse majore la RMP includ hepatotoxicitate, toxicitate renală, purpură trombocitopenică şi anemie hemolitică. Printre reacţiile adverse majore se consemnează şi sindromul respirator, constând în dispnee, asociată rar cu colaps sau şoc ce necesită internare, spitalizare de urgenţă şi reanimare. Dacă apar aceste simptome, rifampicina trebuie oprită imediat şi nu se mai administrează din nou. Reacţiile secundare minore la RMP includ rash-ul cutanat, sindromul gripal (atacuri de febră, cefalee, mialgii severe) şi sindromul abdominal (durere şi greaţă, uneori însoţite de vomă şi mai rar de diaree). Toate acestea necesită doar tratament simptomatic, nefiind necesară întreruperea tratamentului. Gravidele care primesc RMP trebuie avertizate că saliva şi urina lor vor dobândi culoarea portocalie/roşie, fără însă a avea semnificaţie clinică.

Există puţine studii despre teratogenitatea antibioticelor antituberculoase. Majoritatea contraindică streptomicina şi nu raportează efecte teratogene(7).

Utilizarea în ultimele săptămâni de sarcină, înainte de naştere, favorizează hemoragiile cerebrale, impunând suplimentarea cu vitamina K la nou-născut(8).

Pirazinamida (PZM) se poate asocia cu hepatotoxicitate. Poate determina creşteri ale nivelului seric de acid uric. În timp ce hiperuricemia se poate dezvolta până la 64% dintre pacienţi, artralgiile apar inconstant, iar guta acută este chiar rară.

PZM se mai poate asocia cu reacţii de hipersensibilitate şi disconfort abdominal. Doza recomandată este de 15-30 mg/kg, maximum 2 grame/zi.

Etambutolul (EMB): cea mai redutabilă reacţie adversă a sa este nevrita optică retrobulbară, manifestată prin scăderea acuităţii vizuale, reducerea câmpului vizual sau absenţa perceperii culorilor, şi apare după utilizare îndelungată. Această reacţie adversă este, de obicei, întâlnită la pacienţii care primesc zilnic doze mai mari de 25 mg/kg, dar poate apărea şi la cei care primesc 15 mg/kg/zi, dar cu funcţie renală modificată. Doza recomandată este de 15 mg/kg/zi, până la 2,5 g/zi.

Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze cu promptitudine orice alterare a acuităţii vizuale, iar înainte de instituirea tratamentului cu EMB trebuie îndrumaţi către un oftalmolog pentru evaluare de specialitate. Se recomandă evaluarea lunară a acuităţii vizuale şi determinarea prezenţei/absenţei daltonismului. Nevrita optică asociată administrării de EMB este reversibilă în câteva săptămâni până la câteva luni de la întreruperea medicamentului. Pot apărea alte reacţii adverse, cum ar fi: reacţii cutanate, dureri abdominale, greţuri, vărsături. Deoarece EMB este excretat prin rinichi, doza trebuie ajustată în insuficienţă renală.

Alăptarea este permisă în condiţiile unui tratament antituberculos corect efectuat, după două săptămâni de la începerea terapiei, perioadă după care se consideră că sputa s-a sterilizat, iar starea generală a lăuzei o permite. Nou-născutul va fi tratat profilactic cu izoniazidă 3 luni şi apoi vaccinat BCG (bacil Calmette-Guerin). TBC congenitală are un risc de mortalitate şi morbiditate perinatală de aproximativ 50%(9).

Semnele şi simptomele sunt nespecifice, dar pot include detresă respiratorie, febră, hematomegalie, letargie, limfadenopatie, iritabilitate şi, mai rar, distensie abdominală, secreţie auriculară, leziuni ale pielii. Izolarea nou-născutului de mamă s-ar impune numai în cazul în care mama prezintă o formă de boală activă în momentul naşterii.

În cazul rezistenţei la aceste antibiotice se vor folosi capreomycina, kanamicina, ethionamida, cycloserina şi p-Aminosalicylic acid(3), în strânsă colaborare cu serviciile de pneumoftizologie.

În concluzie, tuberculoza asociată sarcinii creşte riscul de morbiditate şi mortalitate materno-fetală. Tratarea rapidă, în colaborare cu serviciul de pneumofti­ziologie, duce la vindecarea pacientei şi scade riscul contaminării fetale. Orice simptomatologie respiratorie persistentă peste trei săptămâni trebuie investigată şi pentru tuberculoză.  

Bibliografie

1. WHO 2015 Global tuberculosis report 20th ed www.who.int/tb/publications/global_report/en/
2. Long NH, Diwan VK, Winkvist A. Difference în symptoms suggesting pulmonary tuberculosis among men and women. J Clin Epidemiol. 2002 Feb;55(2):115-20.
3. Whitty JE, Dombrowski MP. Respiratory diseases în pregnancy în Creasy & Resnik”s Maternal-Fetal Medicine Principles and Practice 7th ed. Elsevier Saunders 2014. pp. 973-6. 
4. Nguyen HT, Pandolfini C, Chiodini P, Bonati M. Tuberculosis care for pregnant women: a systematic review. BMC Infect Dis. 2014 Nov 19;14:617.
5. Mathad JS, Bhosale R, Sangar V, Mave V, Gupte N, Kanade S, Nangude A, Chopade K, Suryavanshi N, Deshpande P, Kulkarni V, Glesby MJ, Fitzgerald D, Bharadwaj R, Sambarey P, Gupta A. Pregnancy differentially impacts performance of latent tuberculosis diagnostics în a high-burden setting. PLoS One. 2014 Mar 21;9(3):e92308. doi: 10.1371/journal.pone.0092308. eCollection 2014. 
6. Flaherman VJ, Porco TC, Marseille E, Royce SE. Cost-effectiveness of alternative strategies for tuberculosis screening before kindergarten entry. Pediatrics. 2007 Jul;120(1):90-9. 
7. Scheinhorn DJ, Angelillo VA. Antituberculous therapy în pregnancy. Risks to the fetus. West J Med. 1977 Sep;127(3):195-8. 
8. Chouraqui JP, Bessard G, Favier M, Kolodie L, Rambaud P. [Haemorrhage associated with vitamin K deficiency în pregnant women and newborns. Relationshipwith rifampicin therapy în two cases]. Therapie. 1982 Jul-Aug; 37(4):447-50).  
9. Figueroa-Damián R, Arredondo-García JL. Neonatal outcome of children born to women with tuberculosis. Arch Med Res. 2001 Jan-Feb;32(1):66-9.