MEDICINĂ DE FAMILIE

Antibioticele şi sarcina

 Use of antibiotics during pregnancy

First published: 18 septembrie 2017

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/MED.118.4.2017.1037

Abstract

Family doctors and particularly obstetricians often have to prescribe antibiotics to pregnant women. While some antibiotics are considered to be safe during pregnancy, others have serious side effects, like miscarriage and/or teratogenesis with different degrees of severity that endanger the life of the child and mother alike. To avoid this unnecessary risk and in order to know which antibiotics are safe in pregnancy, there are a lot of therapeutic protocols and lists of dangerous or safe antibiotics, based on clinical and experimental studies. Yet there is a fundamental dilemma that persists regarding the cause of the side effects: was it the infection or the antibiotic? Most researchers recognize that they don’t know whether the side effects were caused by the infection or by the antibiotic, and almost all studies were limited by the small number of samples. Deeper and larger studies are necessary to clear this. Until then, apart from some rules of thumb (avoid any unnecessary antibiotic treatment, educate patients, or discourage under-the-counter antibiotic use), studies provided a complete list of safe antibiotics during pregnancy, and of antibiotics that should be carefully prescribed and only when the risks of infection outweigh the risk of administering the antibiotic during pregnancy. 

Keywords
pregnancy, antibiotics, miscarriage, teratogenesis

Rezumat

Medicul de familie și, în principal, specialiștii în obstetrică-gine­co­logie se confruntă în permanență cu utilizarea antibioticelor în tim­pul sarcinii. În timp ce mai multe antibiotice au fost considerate sigure pentru femeile însărcinate, unele antibiotice administrate în timpul sarcinii pot avea consecințe negative, precum avort spontan sau malformații congenitale cu diferite grade de severitate, ce pot pune în pericol viața copilului, dar și a mamei. Pentru a ști care antibiotice pot fi utilizate în timpul sarcinii, a fost realizată o serie de studii și au fost lansate liste de antibiotice ce pot fi utilizate sau evitate. Majoritatea cercetătorilor au recunoscut că nu știu dacă efectele negative asupra sarcinii au fost cauzate de antibiotice sau de infecție și aproape toate studiile au fost limitate de numărul mic al eșantioanelor, ceea ce necesită noi cercetări. Dintre concluziile acestor studii se evidențiază, pe lângă cele arhicunoscute și de bun-simț (ex.: utilizarea antibioticelor numai dacă este absolut necesară, educația pacienților pentru descurajarea utilizării antibioticelor fără prescripție medicală etc.) și o listă cu antibioticele care pot fi utilizate în timpul sarcinii și antibioticele care trebuie prescrise cu foarte mare precauție și numai dacă riscurile prezentate de infecție sunt mai mari decât cele ale administrării antibioticului. 

Introducere

Unul dintre cele mai mari progrese medicale ale secolului XX îl reprezintă antibioticele, care au salvat sute de milioane de vieți prin tratarea și vindecarea multor infecții, prevenind, în foarte multe cazuri, complicații deosebit de severe și chiar decesul. Dar, ca și alte medicamente, antibioticele pot cauza efecte adverse nedorite (diaree, candidoze, alergii etc.) sau, atunci când sunt folosite în mod necorespunzător, pot avea unele consecințe negative. Astfel, un efect destul de îngrijorător ca urmare a utilizării excesive și eronate a antibioticelor este apariția pe o scară tot mai largă a rezistenței bacteriilor la antibiotice, fiind necesară în aceste cazuri utilizarea altor antibiotice mai costisitoare și mai toxice, ajungându-se chiar în imposibilitatea de a trata o infecție.

Un aspect cu care se confruntă în permanență specialiștii în obstetrică-ginecologie, dar și medicul de familie, este acela al utilizării antibioticelor în perioada sarcinii, unele estimări indicând faptul că la una din patru femei gravide i se va prescrie un antibiotic. În perioada sarcinii există o anumită depresie a sistemului imunitar, acest lucru fiind explicabil (pentru ca mama să nu respingă fătul), dar poate cauza o creștere a severității infecției apărute în timpul sarcinii. Deși se recomandă evitarea utilizării antibioticelor în perioada sarcinii, din cauza acestui potențial de agravare a infecțiilor la femeile gravide, unii autori susțin faptul că antibioterapia adecvată a infecțiilor bacteriene este esențială pentru menținerea sănătății materne și fetale. Însă beneficiile potențiale ale utilizării antibioticelor trebuie să fie bine cântărite, în funcție de riscurile pe care le-ar prezenta pentru evoluția sarcinii și, implicit, a fătului.

În timp ce mai multe antibiotice au fost considerate sigure pentru femeile însărcinate, unele antibiotice, administrate în timpul sarcinii, pot avea consecințe negative, precum avort spontan sau malformații congenitale cu diferite grade de severitate, ce pot pune în pericol atât viața copilului, cât și a mamei. Acestea sunt antibiotice cunoscute de-a lungul timpului a fi teratogene și trebuie evitate pe tot parcursul sarcinii, cum ar fi streptomicina și kanamicina (pot provoca pierderea auzului) și tetraciclina (poate duce la slăbire, hipoplazie și modificări de culoare a oaselor lungi și a dinților).

Studii realizate pe plan internațional

Există o preocupare continuă pentru a ști dacă și care antibiotice pot fi utilizate fără a periclita sănătatea copilului și a mamei. În acest scop a fost realizată o serie de studii și au fost lansate liste de antibiotice ce pot fi utilizate sau evitate în timpul sarcinii.

Un studiu realizat în Ungaria, în perioada 1980-1996(1), a investigat efectul teratogen al antibioticelor aminoglicozidice, cum ar fi gentamicina, streptomicina, tobramicina și neomicina, fiind analizate cazurile cu malformații congenitale în paralel cu un grup de martori sănătoși. Numai 38 (0,16%) de femei gravide din grupul cu malformații congenitale și 42 (0,11%) din grupul martor au fost tratate cu aminoglicozidele amintite mai sus. Concluzia acestui studiu este că tratamentul, în timpul sarcinii, cu gentamicină administrată parenteral și neomicină pe cale orală nu prezintă niciun risc teratogen detectabil pentru făt.

Alte studii, efectuate de US Centers for Disease Control and Prevention și de National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, în 2009(2), și de Colegiul American de Obstetrică și Ginecologie(3), au constatat că două tipuri de antibiotice au fost asociate cu un risc mai mare pentru mai multe defecte congenitale: nitrofurantoinele și sulfonamidele, care sunt prescrise în special pentru infecții ale tractului urinar. Astfel, sulfonamidele au fost legate de un risc crescut pentru anencefalie, hernie diafragmatică, defecte cardiace cum ar fi sindromul inimii stângi hipoplazice și coarctația de aortă etc. Nitrofurantoinele au fost, de asemenea, asociate cu defecte multiple la naștere, inclusiv anoftalmie și microftalmie, câteva defecte cardiace congenitale, cheiloschizis („buza de iepure”) cu sau fără palatoschizis. Nu s-a stabilit însă o relație de cauzalitate între utilizarea antibioticelor și malformațiile congenitale. Aceste două antibiotice sunt în continuare considerate adecvate atunci când nu există o alternativă satisfăcătoare. Cercetătorii au descoperit că aproximativ 30% dintre femei au luat un antibiotic în perioada studiată, și anume cu trei luni înainte de concepție și până la sfârșitul sarcinii. Deși chiar și antibioticele care în general prezentau siguranță s-au dovedit a fi asociate cu câteva defecte congenitale, autorii au concluzionat că penicilina, antibioticul cel mai frecvent utilizat în timpul sarcinii, precum și eritromicina și cefalosporinele nu au fost asociate cu un risc crescut de apariție a aproximativ 30 de defecte congenitale diferite. De asemenea, cercetătorii au recunoscut că nu știu dacă defectele congenitale au fost cauzate de antibiotice sau de infecția de bază.

Asocierea între utilizarea claritromicinei în primul trimestru de sarcină și riscul crescut pentru avort spontan, dar fără creșterea prevalenței malformațiilor congenitale, a fost evidențiată de un alt studiu, ale cărui rezultate au fost publicate în 2013(4). Aceste aspecte sunt susținute și de alte studii anterioare realizate atât pe animale, cât și pe oameni. Autorii susțin necesitatea unor cercetări suplimentare pentru a explora posibilele efecte ale utilizării tratamentului cu claritromicină.

Noi cercetări(5-8) confirmă faptul că acei copii ale căror mame au folosit antibiotice în primul și al treilea trimestru de sarcină au șanse mai mari să dezvolte astm bronșic. Autorii recunosc că nu este clar dacă riscul crescut pentru astm este cauzat de infecție sau de antibiotice, însă aceste studii sugerează faptul că utilizarea oricărui antibiotic în timpul sarcinii poate modifica microflora maternă și, astfel, poate schimba microbiota sugarilor, cu alterarea dezvoltării sistemului imunitar al acestora și, implicit, sensibilitate sporită la infecții și predispoziție pentru astm bronșic și alte boli alergice (rinită alergică, dermatită atopică), ceea ce necesită noi cercetări pentru evaluarea siguranței utilizării antibioticelor în timpul sarcinii.

Flory T. Muanda și colegii săi de la Facultatea de Farmacie din cadrul Universității din Montreal, Quebec, Canada(9), au efectuat un studiu în perioada 1998-2009 pe un număr de peste 182000 de gravide, pentru a analiza asocierea dintre expunerea la antibiotice în timpul sarcinii și riscul de avort spontan (avortul spontan a fost definit ca o întrerupere spontană a sarcinii înainte de săptămâna a 20-a). A fost urmărită utilizarea antibioticelor între prima zi de gestație și data avortului spontan, fiind luate în considerare următoarele clase de antibiotice: cefalosporine, macrolide, peniciline, chinolone, sulfonamide, tetracicline, alte antibacteriene și antiinfecțioase urinare. Un risc crescut pentru avortul spontan (la vârsta medie a sarcinii de 14,1 săptămâni) a fost asociat cu utilizarea macrolidelor (cu excepția eritromicinei), metronidazolului, sulfonamidelor, tetraciclinelor și chinolonelor. Nu s-a constatat un risc crescut pentru avort spontan în cazul administrării de eritromicină, peniciline, cefalosporine sau nitrofurantoin (această observație ar trebui salutată, deoarece până recent siguranța sa fusese îndoielnică, și ar susține administrarea nitrofurantoinei ca o alternativă la trimetoprim-sulfametoxazol pentru tratamentul infecției tractului urinar, una dintre cele mai frecvente infecții în timpul sarcinii)(10). Autorii recunosc că pot exista factori de confuzie în interpretarea riscului de avort spontan; de exemplu, gravitatea infecției reprezintă o limitare potențială a studiului. Cu alte cuvinte, severitatea infecției, mai mult decât antibioticul folosit, ar fi putut fi un factor favorizant pentru avortul spontan. În plus, acest studiu nu include date privind consumul de tutun, de alcool, utilizarea acidului folic și factorii indicatori ai masei corporale, care ar putea juca un rol în avortul spontan. Singurul mod prin care se poate clarifica implicarea acestor factori este un studiu amplu, randomizat. Deși studiul a stabilit doar o asociere, şi nu un efect cauzal, nefiind clar cum antibioticele cresc riscul de avort spontan, autorii sugerează că rezultatele ar putea modifica liniile directoare de tratament(9,10).

Alte patru studii care au utilizat date din serviciile de informare teratologică nu au găsit o asociere între utilizarea macrolidelor și avortul spontan(11-14).

În schimb, un studiu danez bazat pe informațiile dintr-o bază de date a prescripțiilor de medicamente a constatat un risc crescut de avort spontan asociat utilizării claritromicinei(15).

Alte studii care au utilizat date din serviciile de informare teratologică nu au demonstrat o legătură între utilizarea chinolonelor și riscul de avort spontan(16-18), iar un alt studiu a arătat o asociere cu utilizarea metronidazolului(19). Toate aceste studii au fost însă limitate de numărul mic al eșantioanelor.

Concluzii

Deși studiile efectuate nu au avut toate aceleași rezultate, totuși se desprind niște concluzii comune, considerate valabile în acest moment. Aproape toate studiile au fost limitate de numărul mic al eșantioanelor, ceea ce necesită noi cercetări.

Nu s-a stabilit o relație de cauzalitate între utilizarea antibioticelor și malformațiile congenitale, majoritatea cercetătorilor recunoscând că nu știu sigur dacă antibioticele sau infecțiile pot fi cauza efectelor nedorite ce pot apărea în timpul sarcinii. De aceea, se recomandă protecția femeii gravide față de infecții și evitarea pe cât posibil a antibioterapiei în special în primul trimestru de sarcină.

Mulți dintre autori susțin utilizarea antibioticelor în timpul sarcinii numai dacă există dovezi științifice convingătoare potrivit cărora raportul risc-beneficiu este favorabil, de exemplu, în tratamentul unei infecții confirmate (infecție a tractului urinar, pielonefrită, apendicită, colecistită, corioamnionită); pentru prevenirea infecțiilor ascendente (în bacteriuria asimptomatică) și pentru prevenirea septicemiei nou-născutului, cauzată de streptococul beta-hemolitic de grup B(20).

Este de preferat alegerea unui antibiotic sigur, cel mai adesea un medicament mai vechi, cu rezultate deja dovedite în timpul sarcinii și, pe cât este posibil, trebuie utilizată terapia cu un singur antibiotic, față de terapia cu mai multe antibiotice. De asemenea, pentru tratamentul unei infecții confirmate se recomandă administrarea antibioticelor cu spectru îngust, față de cele cu un spectru larg.

Dozajul antibioticului trebuie menținut la minimum, deci trebuie utilizată cea mai mică doză eficientă de antibiotic.

Este foarte importantă educația pacientelor pentru descurajarea utilizării antibioticelor fără prescripție medicală.

Antibioticele de elecție pentru perioada sarcinii sunt penicilinele și cefalosporinele(21).

Până la proba contrarie, trebuie evitate: streptomicina, kanamicina, chinolonele, tetraciclinele, aminoglicozidele (cu excepția cazului în care există o infecție severă care pune viața în pericol), macrolidele (cu excepția eritromicinei), metronidazolul în doze mari, trimetoprim (în primul trimestru - este antagonist al acidului folic) și nitrofurantoina (administrată la termen - prezintă risc de hemoliză neonatală)(22).

Ca o concluzie generală: atunci când este absolut necesară administrarea unui antibiotic în timpul sarcinii, numai medicul va prescrie cel mai adecvat medicament, fiind conștient de posibilele riscuri asociate cu utilizarea antibioticelor și de faptul că încă nu se cunoaște prea mult despre efectele antibioticelor în prima parte a sarcinii, acestea trebuind prescrise doar dacă beneficiile depășesc în mod clar riscurile. 

Bibliografie

1. Czeizel A.E., Rockenbauer M, Olsen J, Sørensen HT. Teratological Study of Aminoglycoside Antibiotic Treatment during Pregnancy. Scand J Infect Dis. 2000; 32(3):309-313.
2. CDC Study Links 2 Antibiotics to Birth Defects - Consumer HealthDay. Available at: https://consumer.healthday.com/infectious-disease-information-21/antibiotics-news-30/cdc-study-links-2-antibiotics-to-birth-defects-632682.html.
3. Sulfonamides, nitrofurantoin, and risk of birth defects. Committee Opinion No. 494. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2011; 117: 1484-5.Reafirmed 2017.
4. Andersen J.T., Petersen M., et al. Clarithromycin in Early Pregnancy and the Risk of Miscarriage and Malformation: A Register Based Nationwide Cohort Study. 2013. PLoS ONE 8(1): e53327. doi:10.1371/journal.pone.0053327.
5. Azad M.B., Kozyrskyj A.L. Perinatal programming of asthma: the role of gut microbiota. Clin Dev Immunol 2012; 2012: 932072. 
6. Lamont H.F., Blogg H.J., Lamont R.F. Safety of antimicrobial treatment during pregnancy: a current review of resistance, immunomodulation and teratogenicity. Expert Opinion on Drug Safety. Volume 13, 2014; pages 1569-1581.
7. Maja Popovic, Franca Rusconi, Daniela Zugna, et al. Prenatal exposure to antibiotics and wheezing in infancy: a birth cohort study. Eur Respir J 2015; DOI: 10.1183/13993003.00315-2015.
8. American College of Allergy, Asthma and Immunology. Antibiotics Use in Pregnancy Linked to Child's Asthma, Study Confirms – Medscape – Nov 17, 2016.
9. Muanda F.T., Sheehy O., Bérard A., et al. Use of antibiotics during pregnancy and risk of spontaneous abortion. Canadian Medical Association Journal.  May 2017. doi: 10.1503/cmaj.161020.
10. Macejko A.M., Schaeffer A.J. Asymptomatic bacteriuria and symptomatic urinary tract infections during pregnancy. Urol Clin North Am 2007; 34:35-42.
11. Bar-Oz B., Diav-Citrin O., Shechtman S., et al. Pregnancy outcome after gestational exposure to the new macrolides: a prospective multi-center observational study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008; 141:31-4.  
12. Bar-Oz B., Weber-Schoendorfer C., Berlin M., et al. The outcomes of pregnancy in women exposed to the new macrolides in the first trimester: a prospective, multicentre, observational study. Drug Saf 2012; 35:589-98.  
13. Sarkar M., Woodland C., Koren G., et al. Pregnancy outcome following gestational exposure to azithromycin. BMC Pregnancy Childbirth 2006; 6:18.  
14. Einarson A., Phillips E., Mawji F., et al. A prospective controlled multicentre study of clarithromycin in pregnancy. Am J Perinatol 1998; 15:523-525.
15. Andersen J.T., Petersen M., Jimenez-Solem E., et al. Clarithromycin in early pregnancy and the risk of miscarriage and malformation: a register based nationwide cohort study. PLoS One 2013; 8:e53327.
16. Loebstein R., Addis A., Ho E., et al. Pregnancy outcome following gestational exposure to fluoroquinolones: a multicenter prospective controlled study. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:1336-9.  
17. Padberg S., Wacker E., Meister R., et al. Observational cohort study of pregnancy outcome after first-trimester exposure to fluoroquinolones. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58:4392-8. 
18. Schaefer C., Amoura-Elefant E., Vial T., et al. Pregnancy outcome after prenatal quinolone exposure. Evaluation of a case registry of the European Network of Teratology Information Services (ENTIS). Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996; 69:83-9). 
19. Rosa F.W., Baum C., Shaw M. Pregnancy outcomes after first-trimester vaginitis drug therapy. Obstet Gynecol 1987; 69:751-5.
20. Errol R. Norwitz, and James A. Greenberg. Antibiotics in Pregnancy: Are They Safe? Rev Obstet Gynecol. 2009;2(3):135-136 doi: 10.3909/riog0092.
21. NHS Forth Valley. Empirical Antimicrobial Guidelines for Forth Valley Hospitals 2013-2015.
22. British National Formulary. Appendix 4: Pregnancy. March 2009.

Articole din ediţiile anterioare

SUPLIMENT UROLOGIE | Ediţia 1 / 2016

Sarcina și ureterohidronefroza. Avem sau nu motive să ne speriem?

Bogdan Novac

Sarcina este o condiție fiziologică ce determină anumite modificări unice în organismul feminin. O parte din aceste modificări se referă la afectar...

06 ianuarie 2016
SUPLIMENT HTA | Ediţia 4 124 / 2018

Hipertensiunea arterială în sarcină

Loredana Piloff

Hipertensiunea arterială în sarcină este o patologie cu incidenţă în creştere. Prin complexitatea manifestărilor şi severitatea com­pli­caţiilor ma...

14 septembrie 2018
SUPLIMENT HTA | Ediţia 1 115 / 2017

Hipertensiunea arterială la gravide

Şef lucrări dr. Mihaela Daniela Baltă

Hipertensiunea arterială (HTA) din timpul sarcinii constituie una dintre cauzele comune de morbiditate și mortalitate maternă și fetală. De aceea s...

22 martie 2017
SUPLIMENT VACCINOLOGIE | Ediţia 2 116 / 2017

De la un caz clinic la actualităţi din 2017 în vaccinarea gravidei

Dorica Sănduţu

Pacientele tinere necesită în perioada preconcepțională o aten­ție deosebită din partea medicului de familie. În cazul celor care au antecedente va...

20 aprilie 2017