SUPLIMENT REUMATOLOGIE

Efectele secundare posibile ale tratamentului cu bifosfonaţi la pacientele cu osteoporoză post-menopauză: dereglarea homeostaziei osoase şi osteonecroza de mandibulă

 Secondary effects of treatment with biphosphonates in patients with postmenopausal osteoporosis: impaired bone homeostasis and osteonecrosis of the jaw

Rodica Tănăsescu

First published: 29 aprilie 2018

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/MED.122.2.2018.1669

Abstract

As a result of increased life expectancy, osteoporosis is a more and more frequent condition. The high risk of fractures determined an important interest about this pathology. Bisphosphonates are the mainstay of therapy for postmenopausal osteoporosis. Osteonecrosis of the jaw is a very serious side effect induced by the long-term aminobiphosphonate administration, which is associated with irreversible bone loss due to exposed necrotic bone. The illustration of a suggestive clinical case of a patient with breast cancer and postmenopausal osteoporosis, treated with zoledronic acid, is suggestive for the practitioner, emphasizing the importance of measures to properly monitor bisphos­pho­nate treatment for a favorable prognosis.

Keywords
osteonecrosis of the jaw, postmenopausal osteoporosis, biphosphonates, zoledronic acid

Rezumat

Odată cu creşterea speranţei de viaţă, patologia osteoporotică a devenit extrem de frecventă. Riscul crescut de fractură a de­ter­minat un interes deosebit asupra acestei patologii. Bi­fos­fo­naţii reprezintă terapia de primă intenţie pentru osteoporoza post-menopauză. Osteonecroza de mandibulă este un efect ad­vers foarte grav, indus de administrarea perfuzabilă a ami­no­bifosfonaţilor pe termen îndelungat, care se soldează cu pier­de­rea osoasă ireversibilă prin producerea osului necrotic ex­pus. Exemplificarea printr-un caz clinic sugestiv al unei paciente cu neoplasm mamar şi osteoporoză post-menopauză tratată cu acid zoledronic este sugestivă pentru medicul practician, subliniind importanţa măsurilor de monitorizare corectă a tratamentului cu bifosfonaţi, în vederea unui prognostic favorabil.

Amino-bifosfonaţii (n-BP) sau nitrogen-bifosfonaţii reprezintă clasa terapeutică cel mai frecvent utilizată la pacientele cu osteoporoză post-menopauză(1). Efectele lor farmacologice şi terapeutice la nivel osos se datorează acţiunii inhibitorii de resorbţie asupra activităţii osteoclastelor şi inducerii apoptozei acestora, motiv pentru care sunt administraţi şi în alte afecţiuni, precum: boala osteolitică Paget, osteoliza din cadrul diferitelor neoplasme (în special tumorile maligne ale sânului şi mielomul multiplu), hipercalcemia malignă(2). În cazul intoleranţei digestive, se optează pentru administrarea intravenoasă a agenţilor antiresorbtivi.

Pentru evitarea reacţiilor adverse, uneori foarte grave, numeroase studii de specialitate recomandă ca durata tratamenului cu bifosfonaţi din cadrul acestor afecţiuni să nu depăşească 5 ani, cu excepţia situaţiilor în care scorul T este mai mic de -2,5 DS la nivelul tro­han­terului femural pe examinarea DXA sau în cazurile pacientelor cu istoric de fractură vertebrală şi un scor situat sub -2 DS la nivelul coloanei vertebrale(3).

Primul efect advers descris în literatura de specialitate a fost ulceraţia esofagului, menţionată de Groen în anul 1996, după administrarea de alendronat(4). Alături de manifestările digestive, reacţiile adverse specifice clasei terapeutice sunt reprezentate de fracturile atipice şi de osteonecroza maxilarelor, cu afectarea cea mai frecventă a mandibulei. Frecvenţa osteonecrozei de mandibulă este de 1% din totalul cazurilor tratate cu bifosfonaţi(5).

Osteonecroza de mandibulă a fost descrisă pentru prima dată în anul 2003, iar diagnosticul său de certitudine se bazează pe evidenţierea fragmentului osos necrozat desprins din mandibulă (sechestru), care se menţine nevindecat în cavitatea bucală pentru o perioadă de cel puţin 8 săptămâni, pacienţii în cauză nefiind expuşi anterior radioterapiei capului sau gâtului(6).

Factori favorizanţi:

a. Locali:

  • vascularizaţia intensă a mandibulei;
  • paradontoza, asociată foarte frecvent cu osteoporoza;
  • protezele dentare fixe utilizate pe o perioadă de mai mulţi ani, sub care se dezvoltă hiperplazia osoasă subpontică, factorul declanşator al disconfortului, inflamaţiei şi durerii locale (semn patognomonic descris de Calman în anul 1971)(7);
  • implanturile dentare.

b. Sistemici:

  • pacienţi oncologici trataţi intravenos cu doze mari de bifosfonaţi (paramidronat şi zolendronat) pe perioade îndelungate (peste 2 ani);
  • status imunocompromis (infecţie cu HIV);
  • comorbidităţi: diabet zaharat, corticoterapie.

Simptomatologie clinică

Osteonecroza de mandibulă debutează cu o leziune ul­­ce­ra­tivă şi dureroasă, care persistă perioa­de înde­lun­gate, până la câteva luni.

Examenul histopatologic evi­den­ţiază zone neregulate de resorbţie, inflamaţie in­ten­să şi necroză progresivă.

Stadializare

În anul 2006, Ruggiero şi colaboratorii(8) au realizat o ierarhizare a evoluţiei bolii în trei stadii, bazată pe un studiu clinic extins pe 141 de pacienţi (tabelul 1).
 

Tabelul 1. Stadializarea osteonecrozei de mandibulă
Tabelul 1. Stadializarea osteonecrozei de mandibulă

Atitudine terapeutică

Tratamentul necesar trebuie instituit de urgenţă. El constă în reabilitare orală, prin combaterea infecţiei şi măsuri chirurgicale de îndepărtare a sechestrului osos, urmate de debridarea zonei din jurul acestuia. Decizia de întrerupere a tratamentului cu bifosfonaţi trebuie luată în urma instituirii unui consult interdisciplinar, format dintr-o echipă cu un medic oncolog, un specialist în chirurgie maxilo-facială şi medicul de familie, care cunoaşte cel mai bine istoricul bolii pacientului, comorbidităţile acestuia şi schema terapeutică individualizată fiecărui caz.

Prezentare de caz – osteonecroză de mandibulă

Un caz ilustrativ pentru osteonecroza de mandibulă este cel al pacientei M.D., de 62 de ani, diagnosticată cu osteoporoză post-menopauză de 5 ani. Greutate – 58 kg, talie – 172 cm.

APP: menarha – 13 ani, N=0, alăptat=0 luni, ne­fu­mă­toare.

AHC: mama – cancer de col uterin.

În data de 8.04.2016, pacienta se prezintă la Clinica OncoSurg din Cluj-Napoca pentru un nodul mamar descoperit prin autopalpare, unde se stabileşte diagnosticul de neoplasm mamar drept cT2N1Mx.

Buletinul histopatologic efectuat din biopsia mamară relevă un carcinom invaziv mamar, no special type (NST) grad Nottingham I (formare de tubi=2, număr mitoze=1), în secţiunile examinate.

Imunochimie: CA 15-3 (antigen carbohidrat) = 33,7 U/ml (valori normale <25 U/ml).

Atitudine terapeutică iniţială (16.04.2018): hormonoterapie neoadjuvantă cu tamoxifen şi zoladex până la sosirea rezultatului testării genetice.

Buletinul de interpretare rezonanţă magnetică efectuat în data de 25.04.2018 evidenţiază determinări secundare osoase osteolitice situate la nivelul sternului, arcurilor costale posterioare stângi, corpilor vertebrali toracali, sacrului şi aripilor iliace. Scintigrafia osoasă nu evidenţiază activitate metabolică modificată.

Atitudinea terapeutică a cazului este reconsiderată după efectuarea examenului IRM (3.05.2016) şi se decide introducerea tratamentului cu bifosfonaţi, respectiv acid zoledronic (Zometa®), 4 mg, în perfuzie i.v., timp de 24 de luni.

După efectuarea primului ciclu de trei luni de tratament, conform protocoalelor actuale(9), în data de 25.07.2016, pacienta este îndrumată către Clinica de chirurgie maxilo-facială pentru consult de specialitate în vederea stabilirii riscului pentru osteonecroză de mandibulă.

Imunochimie: CA 15-3 (antigen carbohidrat)=47,2 U/ml (valori normale <25 U/ml).

Consultul stomatologic în vederea tratamentului cu bifosfonaţi (22.06.2016) precizează:

  • Pacienta, purtătoare de proteză dentară semimobilă la nivelul mandibulei, din punct de vedere clinic nu prezintă fenomene inflamatorii locale şi nici pungi parodontale.
  • Radiologic – se evidenţiază un spaţiu periapical, care se poate interpreta ca un granulom periapical, fără fenomene inflamatorii.
  • Se recomandă dispensarizare stomatologică periodică şi continuarea tratamentului cu bifosfonaţi.

După şapte luni de tratament (4.03.2017), pe buletinul de interpretare a tomografiei computerizate s-a remarcat o evoluţie favorabilă a leziunilor osteolitice vizualizate anterior, dar pacienta a prezentat dureri intense la nivelul porţiunii stângi a mandibulei, cu edem marcat, sângerare şi sialoree abundentă, care au necesitat îndepărtarea lucrării protetice.

Evoluţia bolii a fost staţionară timp de patru săptămâni, după care s-a constituit o pierdere osoasă importantă prin eliminarea osului necrotic expus, aspecte ilustrate în figura 1.
 

Figura 1. Radiografie panoramică a pacientei M.D., de 62 de ani, cu neoplasm mamar şi osteoporoză post-menopauză. Osteonecroză de mandibulă stadiul II − după tratament cu bifosfonaţi (acid zoledronic)
Figura 1. Radiografie panoramică a pacientei M.D., de 62 de ani, cu neoplasm mamar şi osteoporoză post-menopauză. Osteonecroză de mandibulă stadiul II − după tratament cu bifosfonaţi (acid zoledronic)

Atitudinea terapeutică finală în acest caz cu osteonecroză de mandibulă a constat în întreruperea tratamentului cu acid zoledronic pe o perioadă de trei luni, în vederea instituirii măsurilor de reabilitare orală care se impun, şi reluarea tratamentului cu acelaşi bifosfonat, dar cu altă schemă de administrare, respectiv trimestrial în loc de perfuzia lunară. Deşi prognosticul imediat este rezervat deoarece osteonecroza de mandibulă constituie o urgenţă medicală şi chirurgicală, prognosticul pe termen lung este favorabil, prin asigurarea măsurilor de monitarizare corectă a tratamentului cu bifosfonaţi.

Concluzii pentru practică

În vederea evitării efectelor adverse induse de terapia cu bifosfonaţi administrată pe termen lung, este necesară monitorizarea în dinamică a acestor cazuri, la interval de timp specific, după cum urmează(10):

  • la o lună se evaluează aderenţa la tratament;
  • la trei luni se efectuează radiografia panoramică iniţială şi se dozează markerii de remodelare osoasă;
  • la şase luni se efectuează radiografia panoramică la pacienţii cu risc şi se dozează din nou markerii de remodelare osoasă;
  • la un an se evaluează densitatea minerală osoasă prin examinare DXA.

Studiul analitic şi comparativ al reprezentanţilor clasei bifosfonaţilor, cu particularităţile lor de administrare la pacientele cu osteoporoză post-menopauză şi comorbidităţi, constituie o provocare pentru medicul practician, contribuind efectiv la progresul procesului de cunoaştere al domeniului cercetat.  

Conflict of interests: The author declares no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Viviano M, Addamo A, Cocca S. A case of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw with a particularly unfavourable course: a case report. Korean Assoc Oral Maxillofac Surg. 2017; Aug. 43(4):272-5.
  2. Tabari E, Sikavi C. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: what we have learned. Alpha Omegan. 2014;107(2):8-15.
  3. Eid A, Atlas J. The role of bisphosphonates in medical oncology and their association with jaw bone necrosis. Oral Maxillofac Surg Clin North Am. 2014; May; 26(2): 231-7.
  4. El-Rabbany M, Sgro A, Lam DK, Shah S, Azarpazhooh A. Effectiveness of treatments for medication-related osteonecrosis of the jaw: A systematic review and meta-analysis. J Am Dent Assoc. 2017; Aug. 46(8):584-94.
  5. Wood J, Bonjean K, Ruetz S, Bellahcene A, Devy L, Foidart JM, Castronovo V, Green JR. Novel antiangiogenic effects of the bisphosphonate compound zoledronic acid. J Pharmacol Exp Ther. 2002;302(3):1055-61.
  6. Fliefel R, Troltzsch M, Kühnisch J, Ehrenfeld M, Otto S. Treatment strategies and outcomes of bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) with characterization of patients: a systematic review. Int J Oral Maxillofac Surg. 2015;44(5):568-85.
  7. Calman HI, Eisenberg M, Grodjesk E, Szerlip I. Shades of white. Interpretation of radiopacities. Dental Radiography and Photography. 1971;44:3-10.
  8. Ruggiero SL, Fantasia J, Carlson E. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: background and guidelines for diagnosis, staging and management. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontology. 2006;102(4):433-41.
  9. Bermudes-Bejarano EB, Serrera-Figallo MA. Analysis of different therapeutic protocols for osteonecrosis of the jaw associated with oral and intravenous bisphpsphonates. Med Oral Patol Cir Bucal. 2017; Jan. 22(1):e43-e57.
  10. Poxleitner P, Engelhardt M, Schmelzeisen R. The Prevention of Medication-related Osteonecrosis of the Jaw. Dtsch Arztebl. 2017; Feb. 114(5):63-9.