Introducere
Sindromul enterocolitei induse de proteine alimentare (SEIPA) este o afecţiune de hipersensibilitate alimentară non-IgE mediată, care apare de obicei la sugari, caracterizată în principal de vărsături, uneori însoțite de diaree. În forma acută, atunci când alimentele sunt ingerate în mod intermitent sau ca urmare a unei perioade de evitare, SEIPA se prezintă în mod tipic cu vărsături profuze, diaree, deshidratare și letargie, simptome ce apar la 1-3 ore după ingestia de alimente. Analizele de laborator pot evidenţia neutrofilie, trombocitoză şi uneori și methemoglobulinemie. În forma cronică, atunci când alimentele sunt ingerate în mod frecvent, SEIPA se prezintă cu vărsături intermitente, diaree, pierdere în greutate, deficit staturo-ponderal.
SEIPA se caracterizează printr-un răspuns imun anormal la un aliment ingerat, având ca rezultat inflamaţie gastrointestinală și creșterea permeabilității mucoasei intestinale. Deși sensibilizarea prealabilă este în majoritatea cazurilor prezentă, în unele cazuri se pare că reacţia a avut loc după prima expunere, ceea ar putea indica faptul că expunerea prealabilă ar putea să nu fie esenţială. Cantitatea de alimente necesară pentru a provoca simptome variază considerabil, reflectând gradul de hipersensibilitate la diferiţi pacienți. Doza-prag ar putea fi o porţie normală sau o cantitate minusculă. Cu toate că, de obicei, calea de expunere este în primul rând reprezentată de ingestie, la unii pacienți contactul alimentelor cu mucoasa bucală poate fi suficient pentru a provoca reacţia.
SEIPA este diagnosticat pe baza istoricului şi a prezenţei simptomelor tipice, care se ameliorează odată cu evitarea alimentelor trigger, precum și pe excluderea altor etiologii. Testul de provocare orală rămâne standardul de aur pentru diagnosticul SEIPA. Majoritatea pacienților cu SEIPA cauzat de lapte de vacă și de soia se vindecă în primii ani de viață; SEIPA produs de alimentele solide sau SEIPA asociat cu IgE specifice faţă de alimente poate avea un curs mai îndelungat.
Epidemiologie
Alergiile alimentare non-IgE mediate nu sunt la fel de comune precum alergiile alimentare IgE mediate. Cât de frecvent este SEIPA rămâne încă în mare parte necunoscut. Studiile mai vechi raportează o medie anuală de 1-15 cazuri care se prezintă în centre terţiare (clinici specializate de alergologie), în timp ce datele recente sugerează că tulburarea este mai frecventă decât se credea anterior, cu centre care au raportat o medie de 90 de cazuri pe an.
În timp ce studiile anterioare s-au concentrat asupra SEIPA cronic, majoritatea seriilor publicate recent descriu acum fenotipul acut. SEIPA cronic pare să fi devenit o entitate mai puțin frecventă, datorită recunoașterii îmbunătățite și mai precoce de către medicii pediatri şi alergologi că laptele de vacă/soia poate induce reacții alergice gastrointestinale la nou-născuţi şi disponibilităţii mai mari a formulelor hidrolizate ce pot fi utilizate în tratamentul acestor afecţiuni.
Prevalența exactă a SEIPA nu este aşadar cunoscută; în general, reacțiile imunologice gastrointestinale la laptele de vacă mediate de limfocitele T, cu sau fără implicarea anticorpilor IgE specifici, sunt estimate la până la 40% din reacţiile de hipersensibilitate la laptele de vacă la sugari și copii mici. Într-un studiu populaţional pe un număr mare de pacienţi, bazat pe cohorte de naştere, efectuat în Israel, SEIPA la laptele de vacă a fost raportat la 0,34%, în timp ce alergiile alimentare IgE mediate au fost raportate la 0,5% dintre copiii sub vârsta de 12 luni. Istoricul familial de atopie este prezent la 40-80% din pacienți; istoricul familial pentru alergii alimentare este pozitiv la aproximativ 20% din cazuri. Aproximativ 30% din copiii cu SEIPA dezvoltă boli atopice mai târziu în viaţă, cum ar fi dermatita atopică (23-57%), astmul sau rinita (20%), sau reacţii de hipersensibilitate la medicamente, date similare cu cele din populația generală. Până la 40% din pacienţii cu SEIPA pot avea IgE specifice la diverse alimente. SEIPA familial a fost raportat la aproximativ 6% din cazuri.
Fiziopatologie
Mecanismul imunologic de la baza sindromului enterocolitei induse de proteinele alimentare nu este încă pe deplin înţeles. Se presupune că SEIPA este cauzat de componenta proteică a alimentelor (în special laptele de vacă), similar cu alergiile alimentare IgE-mediate. Acest fapt este sprijinit de studii în care s-au efectuat teste de provocare orală cu lapte purificat, la care reacţiile au survenit ca urmare a expunerii la proteine, precum şi de studiile în care dietele restrictive au obţinut rezoluţia simptomelor. Spre deosebire de reacţiile IgE-mediate (unde majoritatea copiilor cu alergie IgE-mediată pot tolera laptele extensiv încălzit), prelucrarea termică de lungă durată a laptelui nu previne apariţia reacţiei din cadrul SEIPA, indicând faptul că denaturarea proteinei nu reduce imunogenitatea sa. Acest lucru sugerează că recunoașterea de către sistemul imunitar a epitopilor conformaționali nu joacă un rol în SEIPA. Dozele-prag de alimente care provoacă simptome în SEIPA sunt, în general, de ordinul gramelor, comparativ cu alergiile alimentare mediate de IgE, în care doza-prag este de ordinul microgramelor sau miligramelor.
Cu toate că laptele de vacă este cea mai frecventă cauză de SEIPA, acest sindrom poate fi declanşat şi de alte alimente. Multe dintre alimentele care declanşează reacţii SEIPA sunt, de asemenea, responsabile pentru alergii alimentare IgE-mediate, cum ar fi soia, pește, grâu și ouă şi, la adulţi în special, crustacee. Pe de altă parte, alte alimente incriminate în patogenia SEIPA nu reprezintă alergene alimentare ce pot provoca în mod frecvent reacţii specifice IgE-mediate, cum ar fi orezul, ovăzul, bananele, cartofii dulci, mazărea, carnea (de pui și de vită). Această listă indică faptul că multe alimente comune au potențialul de a induce SEIPA atunci când sunt introduse la sugari susceptibili.
În timp ce SEIPA poate fi indus de un spectru foarte larg de alimente, există o recunoaștere alimentară selectivă pe bază individuală, și copiii pot fi reactivi la unul, două sau mai multe alimente. Astfel, există o specificitate clară în răspunsul imun la alimente. Această caracteristică a recunoașterii, combinată cu evoluţia naturală a bolii către rezoluție, sugerează că SEIPA, ca şi alergiile alimentare IgE-mediate, reprezintă un răspuns imun adaptativ inadecvat la alimente. De asemenea, momentul debutului reacțiilor adverse este în concordanță cu timpul necesar pentru a genera un răspuns imun adaptativ. Simptomele la laptele de vacă încep de obicei în decurs de două săptămâni de la introducerea acestuia. Schimbarea formulei pe bază de lapte de vacă cu o formulă pe bază de soia poate fi inițial bine tolerată, dar poate duce din nou la simptome în termen de aproximativ două săptămâni de la expunere. Deși se presupune că aceste reacții adverse sunt mediate imunologic, nu s-a putut încă identifica un mecanism imun cauzal al SEIPA care să fie în concordanță cu natura simptomelor.
Baza histopatologică a reacţiilor din SEIPA este atrofia viloasă intestinală, iar majoritatea datelor provin din studii care au folosit teste de provocare orală pentru confirmarea diagnosticului. O constatare constantă a studiilor morfopatologice în SEIPA este scurtarea vilozităților la nivelul jejunului (atrofie viloasă parţială), ceea ce rezultă în malabsorbție; excluderea alimentului cauzal din dietă conduce la normalizarea arhitecturii intestinale, iar testele de provocare duc la reapariția atrofiei viloase parțiale. Această constatare histologică a dus la comparații cu boala celiacă, dar există mai multe deosebiri importante între cele două boli care sugerează mecanisme fiziopatologice diferite.
În plus faţă de estomparea vilozităților, în tractul gastrointestinal au fost documentate o serie de modificări inflamatorii declanşate de testele de provocare cu alimente. Expunerea la lapte duce la creșterea numărului de limfocite intraepiteliale, inclusiv o creștere a numărului limfocitelor care exprimă TIA1, un marker de granule citotoxice. Există, de asemenea, o creștere a celulelor T CD4 + în lamina propria, care au markerul de activare HLA-DR 25. De asemenea, după testele de provocare, creşte numărul de plasmocite producătoare de IgM și IgA la nivel intestinal, precum şi numărul eozinofilelor. În plus, la nivelul epiteliului intestinal a fost descrisă o reducere a expresiei receptorului 1 pentru TGF-b şi o creştere a expresiei TNFa.
În plus față de modificările inflamatorii locale în tractul gastrointestinal, reacţiile din cadrul SEIPA duc la modificări acute ale leucocitelor circulante, în primul rând o creștere a numărului de neutrofile, care este de altfel unul dintre criteriile de diagnostic pentru un test de provocare pozitiv. Au fost, de asemenea, descrise creșterea numărului de trombocite și scăderea numărului de eozinofile în circulație după un test de provocare alimentară pozitiv. Neutrofilele circulante ating nivelul maxim la 6 ore după provocare, respectiv după debutul simptomelor, dar rolul acestor modificări în fiziopatologia SEIPA rămâne neclar.
Cu toate că SEIPA reprezintă o alergie alimentară non-IgE mediată, mulți pacienți pot avea un nivel scăzut de IgE specifice la alimente. S-a speculat că ar putea exista o producție locală de IgE în mucoasa intestinală, care nu ajung în sânge, dar participă în reacțiile imunologice la alimente.
După cum am menţionat mai sus, pe lângă atrofia viloasă, a fost constatată o creştere la nivelul laminei propria intestinale a numărului de plasmocite producătoare de IgM şi IgA. Având în vedere că IgM și IgA sunt în principal anticorpi neutralizanți la nivelul mucoaselor, această creștere ar putea reprezenta un răspuns adaptativ la perturbarea barierei epiteliale asociată cu inflamația indusă de alergen și ar putea funcționa ca barieră imunologică pentru a preveni afluxul de antigene din lumenul gastrointestinal. Lipsa de asociere consecventă a nivelurilor de anticorpi aliment-specifici cu simptomele clinice indică faptul că reacţiile umorale sunt puțin probabil să joace un rol-cheie în patogeneza SEIPA, iar răspunsul imun celular, mediat de limfocitele T, este mai important în generarea reacţiilor.
Tablou clinic
SEIPA se manifestă de obicei la sugari ca vărsături profuze repetitive (cu debut la 1-3 ore de la ingestie) și diaree (cu debut la 5-10 ore de la ingestie), care pot fi însoțite de letargie. Manifestările respiratorii și cutanate sunt absente în enterocolita indusă de proteinele alimentare. SEIPA este cel mai frecvent cauzat de laptele de vacă sau soia. Simptomele pot începe în perioada de nou-născut sau până la vârsta de un an. Debutul mai tardiv rezultă de obicei din introducerea întârziată a laptelui de vacă, a celui de soia sau a alimentelor solide la sugarii alăptați la sân. În cele mai multe studii, SEIPA la laptele de vacă și/sau soia la sugarii alăptați exclusiv la sân este foarte rar, sugerând un rol protector important al alăptării. Cu toate acestea, într-un studiu japonez care a inclus copii cu enterocolită indusă de proteinele laptelui de vacă, 10% din copii au dezvoltat simptome în timpul alăptării la sân, sugerând că pot exista mai multe fenotipuri diferite de SEIPA la diverse grupuri etnice. Au fost descrise şi reacţii de enterocolită indusă de proteine ale alimentelor solide, cum ar fi cereale (orez, ovăz), carne, pește, ouă și legume. SEIPA la peşte sau crustacee debutează de obicei la copiii mai mari și la adulți.
-
Sindromul enterocolitei induse de proteine alimentare - forma acută
Reacţiile acute din cadrul sindromului enterocolitei induse de proteinele alimentare apar în mod tipic la sugari cu vârsta între 4 şi 6 luni, iar în aproximativ 75% din cazuri reacțiile apar după prima sau a doua ingestie a alimentelor cauzale. Primul episod al SEIPA survine de obicei brusc și progresează rapid, într-un mod alarmant. Simptomele apar atunci când alimentele cauzale sunt ingerate intermitent, ceea ce facilitează adesea identificarea factorilor declanşatori. Cursul tipic al unui eveniment acut este cu vărsături persistente în jet şi paloare, urmate de diaree, care poate duce la deshidratare și letargie. Rezoluția simptomelor apare de obicei în termen de 24-48 de ore. Pacientul apare normal între expuneri şi nu rămân sechele pe termen lung odată ce alimentele trigger sunt eliminate din dietă.
Vărsăturile sunt cel mai evident simptom, fiind raportate la mai mult de 95% din cazuri. Acestea survin de obicei la 0,5-6 ore după ingestie (media: 2 ore) și se caracterizează prin episoade frecvente de vărsătură în jet, la fiecare 10-15 minute; în unele cazuri, se poate ajunge la mai mult de 20 de episoade de astfel de vărsături, în cadrul unui episod acut de SEIPA. Letargia și paloarea au fost raportate la majoritatea cazurilor. Diareea, cu scaune moi sau apoase, apare la 20-50% dintre pacienți, de obicei la aproximativ 6 ore de la ingestia alimentului cauzal, dar poate fi mult întârziată, cu până la 16 ore. Diareea cu sânge a fost raportată la 4-11% din cazuri. Diareea este mai frecventă la sugari și în cadrul reacțiilor severe; ea pot fi absentă în reacțiile acute mai puțin severe (cum ar fi în timpul testelor de provocare la alimente) și la copiii mai mari.
Forma acută a SEIPA se poate prezenta cu simptome severe la până la un sfert din pacienţi, cu vărsături prelungite greu de rezolvat, letargie, paloare, hipotensiune, deshidratare, hipotermie (cu o temperatură mai mică de 36°C). Unii pacienți devin hipotensivi și pot dezvolta șoc hipovolemic. O astfel de prezentare este adesea diagnosticată greșit ca anafilaxie IgE-mediată. În cazurile extreme, distensia abdominală severă poate ridica suspiciunea de ileus și conduce la o laparotomie exploratorie. Managementul prompt al simptomelor, în primul rând prin reechilibrare volemică, conduce la recuperare, dar rezoluția clinică completă poate apărea abia după 2-3 zile. Simptomele acute se repetă la expunerea la alimentele cauzale.
-
Sindromul enterocolitei induse de proteine alimentare - forma cronică
În cazurile ușoare până la moderate, expunerea zilnică sau frecventă la alimentele cauzale duce la simptome cronice, caracterizate prin vărsături intermitente, distensie abdominală, diaree cronică, cu scaune care pot conține mucus sau sânge, iritabilitate, deficit staturo-ponderal și creștere în greutate insuficientă (<10 g/zi la sugari). Diagnosticul formei cronice de SEIPA este dificil, bazându-se în special pe excluderea altor afecţiuni. Cauzele cel mai frecvent implicate în etiopatogenia SEIPA cronice la sugari și copii de vârstă mică sunt laptele de soia și lapte de vacă. Odată ce produsele alimentare trigger sunt identificate și eliminate din dietă, simptomele se ameliorează în câteva zile. Episoadele acute pot reapărea, ca urmare a reexpunerii la alimentele cauzale, iar acestea pot fi severe în cazul în care cantitatea ingerată este substanțială.
Diagnostic
Ghidurile actuale recomandă folosirea istoricului medical și a testelor de provocare orală pentru stabilirea diagnosticului de SEIPA. Cu toate acestea, atunci când istoricul indică faptul că sugarii sau copiii au prezentat episoade hipotensive sau reacții multiple la același aliment, un diagnostic se poate baza doar pe un istoric convingător și pe absența simptomelor atunci când alimentul cauzal este eliminat din dietă.
Criteriile de diagnostic au fost propuse iniţial în 1986 de către Powell şi au fost următoarele:
-
expunerea la alimentul incriminat provoacă vărsături repetitive și/sau diaree în decurs de 4 ore, fără nici o altă cauză pentru aceste simptome;
-
simptomele sunt limitate la nivelul tractului gastrointestinal;
-
eliminarea proteinei incriminate din dietă duce la rezolvarea simptomelor;
-
un test de provocare orală standardizat sau reexpunerea izolată provoacă simptomele tipice.
Recent, a fost propusă reformularea criteriilor de diagnostic pentru a ajuta clinicianul în diagnostic, astfel:
-
vârsta sub 2 ani la prima prezentare (nu este obligatoriu);
-
expunerea la alimentul trigger provoacă vărsături repetate, paloare și letargie în decurs de 2-4 ore și de obicei durează mai puțin de 6 ore;
-
absența simptomelor care sugerează o reacție mediată de IgE;
-
eliminarea proteinei incriminate din dietă duce la rezoluția simptomelor;
-
reapariția simptomelor tipice în decurs de 2-4 ore de la reexpunere.
Cu toate că nu există nici un test de laborator patognomonic sau constatări radiologice specifice pentru SEIPA, punerea în evidenţă a leucocitozei cu deviere la stânga a formulei leucocitare și a methemoglobinemiei după ingestia de alimente poate fi înalt sugestivă pentru diagnosticul de SEIPA.
Dozarea IgE specifice la alimente și testarea cutanată prick trebuie efectuate pentru a asigura evaluarea completă în ceea ce priveşte sensibilizarea alergică, în special atunci când se efectuează un test de provocare. Cu toate că majoritatea pacienților cu SEIPA au IgE specifice serice nedetectabile la momentul diagnosticului, 18-30% dintre pacienți pot dezvolta sensibilitate alimentară IgE-mediată la aceleași alimente la un moment dat în timpul cursului vieţii. A fost investigată posibila utilitate a efectuării testelor patch pentru atopie (atopy patch test - APT) în cadrul evaluării pentru SEIPA, însă, în acest moment, APT nu este recomandat ca test diagnostic de rutină.
-
Testul de provocare orală
Testul de provocare orală rămâne standardul de aur pentru diagnosticul iniţial al sindromului enterocolitei induse de proteine alimentare, precum și pentru monitorizarea rezoluției. Testul de provocare orală se face de obicei într-o manieră deschisă, sub supravegherea medicului într-o unitate medicală echipată pentru gestionarea reacțiilor alergice severe. Trebuie asigurată o linie intravenoasă periferică înainte de provocare pentru a asigura accesul imediat pentru rehidratare rapidă intravenoasă. Înainte de efectuarea testului de provocare se recoltează o hemoleucogramă completă pentru a o putea compara cu rezultatele obţinute după ingestia de alimente.
Cantitatea de alimente pentru testul de provocare se bazează pe conținutul de proteine și este administrată în trei părți egale, la interval de 30 de minute, urmată de minimum 4 ore de supraveghere. Pacienţii care au tolerat testul de provocare fără nici un simptom nu mai necesită supraveghere mai mult de 4 ore de la terminarea ingerării produsului alimentar; se recoltează o hemoleucogramă completă post-test pentru comparaţie. Pacienții care au reacționat la testul de provocare necesită supraveghere de minimum 6 ore după rezoluţia simptomelor; se recomandă, de asemenea, recoltarea unei hemoleucograme pentru a putea pune în evidenţă neutrofilia, care reprezintă un important criteriu de pozitivitate.
Criteriile de pozitivitate ale testului de provocare orală sunt următoarele:
1. Vărsături (debut la 1-3 ore)
2. Diaree (debut la 2-10 ore, în medie 5 ore)
3. Neutrofilie (>3.500 celule/ml, vârf la 6 ore)
4. Leucocite fecale
5. Eozinofile fecale.
Testul de provocare orală se consideră echivoc dacă sunt prezente două criterii din cinci şi pozitiv dacă sunt prezente cel puţin trei criterii.
Strategii terapeutice
Managementul unui episod acut de SEIPA trebuie să se bazeze pe măsuri suportive, astfel:
-
fluide pentru rehidratarea orală, dacă deshidratarea este ușoară;
-
administrare de fluide intravenos, dacă deshidratarea este moderată până la severă: 20 ml/kg ser fiziologic în bolus;
-
corticosteroizi intravenos: metilprednisolon 1 mg/kg (maximum 60-80 mg);
-
vasopresoare pentru hipotensiune arterială severă sau în cazul în care pacientul nu răspunde la reechilibrarea volemică;
-
bicarbonat pentru acidoză;
-
albastru de metilen pentru methemoglobulinemie.
Rolul adrenalinei în tratamentul unui episod acut de SEIPA este controversat, utilitatea ei nu este similară cu cea din managementul reacţiilor IgE-mediate, unde administrarea de adrenalină este crucială. Ondansetronul, un antagonist al receptorilor de serotonină, a fost utilizat cu succes pentru tratarea emezei din cadrul SEIPA, în doze de 0,2 mg/kg, fiind bine tolerat.
Cea mai importantă măsură terapeutică în SEIPA este evitarea strictă a alimentelor cauzale, după ce acestea au fost identificate, de preferat prin teste de provocare orală. La copiii care reacţionează la laptele de vacă se vor prefera formulele de lapte extensiv hidrolizate sau de aminoacizi şi se vor evita formulele pe bază de soia, din cauza riscului de a dezvolta reacţii ulterioare la soia. Având în vedere că evoluţia naturală a bolii este către rezoluţie (majoritatea copiilor nu mai au reacţii până la vârsta de 5 ani), dietele restrictive nu se vor recomanda pe termen nedefinit şi se va încerca reintroducerea alimentelor de îndată ce acest lucru este posibil. Reintroducerea alimentelor trigger trebuie să fie precedată de efectuarea de teste de provocare sub supraveghere medicală, care să nu rezulte în reacţii la alimente.
Concluzii
Sindromul enterocolitei induse de proteine alimentare este o afecţiune alergică non-IgE mediată, potenţial severă, adeseori subestimată în practica clinică. Orice aliment poate provoca SEIPA, dar cel mai frecvent implicate sunt laptele de vacă, soia şi orezul. Mecanismele imunopatologice care stau la baza acestei afecţiuni sunt încă incomplet înţelese, fiind necesare mai multe studii care să valideze criteriile de diagnostic. Diagnosticul poate fi dificil, trebuie să includă evaluare alergologică, iar standardul de aur este reprezentat de testele de provocare orală. Recunoaşterea SEIPA trebuie să fie cât mai precoce pentru a putea evita reacţii acute severe ce pot merge până la şoc hipovolemic şi reacţiile cronice ce duc la deficit de creştere. Măsurile dietetice cu eliminarea alimentului cauzal sunt cruciale în managementul SEIPA, prevenind recurenţa şi facilitând rezoluţia completă.