INTERDISCIPLINARE

Streptococul beta-hemolitic de grup A şi portajul faringian

 Group A beta-haemolytic streptococcus and pharyngeal carriage

Vasilica Ungureanu

First published: 20 martie 2019

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/MED.127.1.2019.2235

Abstract

Group A beta-haemolytic streptococcus (Streptococcus pyogenes; SGA), the most frequent cause of bacterial pharyngitis, can determine a wide range of infections, from minor clinical forms to severe infections, some­times fatal. Some people are diagnosed as Streptococcus pyogenes carriers, when the presence of the bacterium is detected by culture or by a rapid test from pharyngeal exudate, in the absence of the characteristic symp­to­ma­to­logy of acute pharyngitis and of the immunological response of the host. The prevalence of the carrier state varies from very small percentages (< 0.49%) to 25%, according to age (most frequent at school age), geographic and populational area, the epidemiological context etc. The SGA transmission risk from a carrier is very low; children have the greatest risk for Streptococcus pyogenes colonization, especially after a close contact for more than four hours with another colonized person. Although the complications’ risk is low, carriage can be an important source for invasive infections caused by SGA in immunosuppressed persons by various reasons, especially children. In children with persistent positive cultures for Streptococcus pyogenes, there have been noticed higher rates of neurological symptoms (ex.: choreiform movements, behavioral modifications). The identification of streptococcal carrier state is a challenge for clinicians, due to the difficulty to distinguish between a carrier and a child with acute pharyngitis, especially when the patient presents a viral pharyngitis at the same time with the streptococcal carrier state – in this situation, the detection of the host’s immunological response has an important role in diagnosis. Most experts don’t recommend antibiotherapy for eradicating the streptococcal carrier state, but a careful attention must be paid for assessing the situation and for identifying the high-risk individuals, for whom adequate and effective treatment strategies must be realised, in this time of increasing antimicrobial resistance.

Keywords
group A beta-haemolytic streptococcus, Streptococcus pyogenes, pharyngeal carriage, children

Rezumat

Streptococul beta-hemolitic de grup A (SGA; Streptococcus pyogenes), cauza cea mai frecventă a faringitei bacteriene, poate determina o varietate mare de infecţii, de la forme clinice minore până la infecţii severe, unele chiar fatale. Unele persoane sunt diagnosticate ca purtători de S. pyo­genes atunci când este confirmată prezenţa acestei bac­te­rii prin cultură sau detectare printr-un test rapid din exsudatul faringian, în absenţa simptomatologiei ca­rac­teristice faringitei acute şi a răspunsului imun al or­ga­nis­mului-gazdă. Prevalenţa stării de purtător variază de la procente foarte mici (&0,49%) până la 25%, în funcţie de vârstă (cel mai frecvent la vârsta şcolară), de regiunea geografică şi populaţională, de situaţia epidemiologică existentă etc. Riscul de transmitere al bacteriei de la un purtător este foarte redus; cel mai mare risc de a fi co­lo­nizat cu SGA îl prezintă de obicei copiii, şi în special după un contact strâns de mai mult de 4 ore cu o altă persoană colonizată. Cu toate că riscul complicaţiilor este redus, portajul ar putea fi o sursă importantă pentru infecţiile invazive cauzate de SGA la persoane, în special copii, cu sistemul imunitar deprimat din diferite cauze. La copiii cu culturi pozitive persistente pentru S. pyogenes s-au observat rate mai înalte de simptome neurologice (ex.: mişcări coreiforme, modificări comportamentale). Identificarea stării de portaj streptococic reprezintă o provocare pentru clinicieni, din cauza dificultăţii de a face distincţia între un purtător şi un copil cu faringită acută, mai ales în situaţia în care pacientul prezintă o faringită virală concomitent cu starea de portaj streptococic – în această situaţie, detectarea răspunsului imun al gazdei având rol important în diagnostic. Cei mai mulţi experţi nu recomandă antibioterapia pentru eradicarea stării de purtător streptococic, însă se impune o atenţie deosebită pentru evaluarea situaţiei şi identificarea persoanelor cu risc crescut, pentru care trebuie realizate strategii corecte şi eficiente de tratament, în această epocă de creştere a rezistenţei antimicrobiene.

Introducere

Streptococul beta-hemolitic de grup A (SGA) poate provoca o multitudine de infecţii ce variază de la maladii minore, multe autolimitante, până la boli foarte grave şi chiar mortale. SGA este cea mai frecventă cauză bacteriană a faringitei, responsabil pentru aproximativ 15-30% din cazurile de faringită, în timp ce 40-80% din faringite sunt cauzate de infecţii virale autolimitante(1). Un procent mic al pacienţilor cu faringită cu SGA netratată (0,3-3%) poate dezvolta complicaţii severe supurative sau complicaţii tardive nesupurative, precum reumatismul articular acut (RAA) sau glomerulonefrita acută post-streptococică (GNA). RAA şi sechelele sale, alături de cardita reumatismală (CR) rămân probleme importante de sănătate publică în ţările cu venituri mici şi mijlocii(2-4) şi în anumite grupuri (predominant minorităţile indigene) din ţările cu venituri ridicate(5). Indigenii australieni şi populaţiile Māori din Noua Zeelandă şi Pacific au printre cele mai ridicate rate de RAA din lume(1). Diag­nosticarea corectă a faringitei streptococice reprezintă o importanţă majoră în prevenirea eficientă a RAA.

Unele persoane poartă SGA în gât şi, în cele mai multe cazuri, nu prezintă simptome de infecţie şi nici un răspuns imun al organismului-gazdă (răspunsul în anticorpi antistreptococici)(6,7).

Definiţia portajului faringian streptococic

O persoană (de obicei, copii de vârstă şcolară) este considerată purtător de streptococ beta-hemolitic de grup A atunci când este confirmată prezenţa acestei bacterii prin cultură sau detectare printr-un test rapid din exsudatul faringian, în absenţa simptomatologiei caracteristice faringitei acute şi a răspunsului imun al organismului-gazdă. În această situaţie, faringele este colonizat cu S. pyogenes, dar nu prezintă inflamaţia amigdalelor sau a faringelui şi nu pare să fie cauza unei îmbolnăviri.

De cele mai multe ori, prezumţia de purtător de SGA se face numai pe baza lipsei semnelor şi simptomelor clinice, observată în momentul confirmării prezenţei S. pyogenes, întrucât nu întotdeauna se pot obţine mai multe probe de sânge de la copii pentru evidenţierea creşterii în dinamică a anticorpilor antistreptococici(8).

Analiza secvenţială a întregului genom streptococic, care compară tulpinile izolate din stările de portaj cu cele asociate cu boli, a identificat mutaţii specifice care pot contribui la portaj – de exemplu, variaţii la nivelul genei emm, care codifică proteina M de suprafaţă, mutaţii ce elimină producţia capsulei SGA (proteina M din peretele celulei streptococice şi capsula fiind cei mai importanţi factori de virulenţă ai SGA). Prin aceste mutaţii, streptococul îşi pierde capacitatea de a cauza infecţii(9,10).

Prevalenţa stării de purtător SGA

O lucrare anterioară a estimat prevalenţa portajului streptococic faringian asimptomatic la 12% dintre copiii de vârstă şcolară(11). Unele studii susţin faptul că 15-20% dintre copiii de vârstă şcolară, asimptomatici, sunt colonizaţi cu S. pyogenes şi, de asemenea, la 25% din contactele strânse ale copiilor cu faringită streptococică s-a evidenţiat prezenţa S. pyogenes la nivelul faringelui, cu absenţa simptomatologiei clinice(12). Alţi autori remarcă o rată ridicată de portaj (aproximativ 5% până la 15% dintre copiii de vârstă şcolară sunt colonizaţi) şi nu există un mod de a face diferenţa a priori între purtători şi cei care sunt infectaţi acut. Astfel, mulţi copii sunt diagnosticaţi cu faringită streptococică, de fapt fiind purtători cronici de SGA concomitent cu o infecţie virală(13).

Un studiu recent observaţional(14) a investigat portajul faringian cu SGA şi incidenţa infecţiilor ţesuturilor moi la recruţi marini. S-a descoperit o rată de portaj foarte scăzută (mai mică de 0,49%) în rândul adulţilor tineri clinic sănătoşi de sex masculin (fără să existe un focar epidemic) şi nu s-a evidenţiat o asociere între portajul SGA şi dezvoltarea infecţiilor cutanate şi ale ţesuturilor moi. Aceste date nu evidenţiază în mod clar posibilitatea transmiterii SGA de către purtător şi justifică atenţia continuă asupra acestui aspect, precum şi controversele privind interesul de eradicare a portajului în focarele epidemice(15).

Transmiterea SGA de la purtători

Transmiterea SGA se poate realiza, de cele mai multe ori, de la un copil la alt copil prin picături respiratorii Flügge, în timpul tusei sau strănutului. Copilul colonizat cu SGA prezintă un risc foarte mic de a transmite bacteria la alt copil. Există mai multe motive ce susţin această ipoteză. Pacienţii care sunt purtători prezintă, de obicei, o densitate mai mică de germeni în faringe, comparativ cu cei cu o faringită cauzată de S. pyogenes(16). Astfel, atât prin densitatea mică a bacteriilor, cât şi prin lipsa simptomelor respiratorii se poate reduce riscul de răspândire a bacteriilor la alte persoane şi în mediul înconjurător(14,17). Pe de altă parte, bacteriile se pot schimba în timp, devenind mai puţin virulente şi pierzând capacitatea de a provoca infecţii. Riscul cel mai mare de a fi colonizat cu SGA îl prezintă de obicei copiii şi, în special, după un contact strâns de mai mult de 4 ore cu o altă persoană colonizată sau infectată(18).

Există dovezi în literatura de specialitate care susţin faptul că purtătorii prezintă un risc scăzut de transmitere a SGA, precum şi un risc redus sau absent de a dezvolta complicaţii (inclusiv RAA)(8,19).

Complicaţii ale portajului streptococic

Deoarece purtătorii de SGA nu prezintă semne de boală cauzată de această bacterie şi nici prezenţa unui răspuns imun, nu se crede că aceştia prezintă risc pentru complicaţii nonsupurative; există dovezi epidemiologice şi imunologice semnificative pentru a susţine teoria că răspunsul imun în cadrul unei infecţii cu S. pyogenes este un factor critic în patogeneza complicaţiilor post-streptococice(17). Cu toate acestea, copiii care sunt purtători de S. pyogenes pot fi în pericol. Murphy şi col. au realizat un studiu şcolar longitudinal, care a urmărit 693 de copii, cu vârsta cuprinsă între 3 şi 12 ani. Numai 4,6% din aceşti copii au avut culturi pozitive persistente pentru S. pyogenes, însă au prezentat rate mai înalte de simptome neurologice, cum ar fi mişcări coreiforme şi modificări comportamentale(20). Aceste date ridică problema unei relaţii potenţiale a stării de portaj cu simptomele neuropsihiatrice.

Cu toate că riscul complicaţiilor este redus, portajul ar putea fi o sursă importantă pentru infecţiile invazive cauzate de SGA la persoane, în special copii, cu sistemul imunitar deprimat din diferite cauze(21-23).

Identificarea stării de portaj streptococic

Provocarea clinicienilor în faţa unui copil cu o cultură pozitivă pentru SGA din exsudatul faringian rezultă din dificultatea de a face distincţia între un purtător (cel care adăposteşte organismul fără răspunsul gazdei) şi copilul cu faringită acută (unul care are dovezi ale inflamaţiei şi răspunsului imun al organismului-gazdă). Acest lucru ar putea fi susţinut de absenţa sau prezenţa unei simptomatologii clinice, precum şi de absenţa sau prezenţa creşterii în dinamică a anticorpilor la testarea în serul sangvin al pacienţilor(17,24,25). Purtătorii sunt deseori identificaţi atunci când continuă să adăpostească bacteria în faringe în mod asimptomatic, după o cură adecvată de 10 zile de antibioterapie(26).

Pentru diagnosticul stării de portaj SGA sunt necesare: i) identificarea în cultură a streptococului la un pacient, de obicei asimptomatic; ii) evidenţierea absenţei răspunsului imun al organismului-gazdă din două probe de sânge recoltate în serie (absenţa creşterii în dinamică a anticorpilor antistreptococici). În acest mod se face şi diagnosticul diferenţial între faringita streptococică, unde vom observa creşterea în dinamică a titrurilor de anticorpi antistreptococici (care vizează antigene streptococice conservate – streptolizina O şi deoxiribonucleaza B), şi faringita virală, concomitentă cu un portaj streptococic(17,25,27,28). O caracteristică clinică importantă care diferenţiază faringita streptococică de cea de etiologie virală este absenţa tusei şi a fenomenelor de congestie/inflamaţie nazală şi conjunctivală în cazul faringitei streptococice(29).

În practica medicală primară, de multe ori întâmpinăm situaţii ce pot crea confuzii şi, în consecinţă, se poate pune un diagnostic greşit şi, implicit, se poate stabili o atitudine terapeutică greşită. Astfel, sunt situaţiile în care o faringită virală se suprapune unui portaj cronic de SGA(13,30); în aceste cazuri, dacă este utilizată numai cultura exsudatului faringian (recoltarea mai multor probe de sânge pentru investigarea răspunsului imun fiind mai dificilă în asistenţa primară), pacienţii pot primi antibiotice inutil. Pe de altă parte, mai poate apărea o confuzie creată de faptul că terapia instituită prompt poate anula răspunsul imun al organismului-gazdă, important în stabilirea diagnosticului corect al faringitei streptococice. Aceste situaţii au dus la un decalaj major de date în ceea ce priveşte prevalenţa faringitei SGA adevărate, precum şi a portajului faringian, dar cel mai grav este că poate implica un tratament antibiotic inutil în condiţiile actuale, deosebit de grave, ale emergenţei rezistenţei antibacteriene. Pentru o atitudine cât mai corectă este esenţial să se obţină un istoric atent al simptomelor prezente la fiecare episod de boală şi răspunsul clinic al copilului la terapia cu antibiotice(31).

Mai există un aspect cu care mulţi experţi sunt de acord, şi anume: deşi nu s-a evidenţiat până acum nicio tulpină de streptococ beta-hemolitic rezistentă la penicilină, uneori se observă faptul că unii pacienţi (copii) suferă un eşec bacteriologic după antibioterapia pentru faringita streptococică (copiii la care se confirmă, prin cultură, prezenţa S. pyogenes la nivelul faringelui la sfârşitul unui tratament corect), aceştia devenind purtători – faringele rămâne colonizat cu S. pyogenes, fără a se evidenţia existenţa unei boli sau inflamaţii continue(25,26,32,33). Există mai multe explicaţii potenţiale pentru eşecul bacteriologic: 1) prezenţa florei orale producătoare de beta-lactamază, care inactivează penicilinele şi împiedică uciderea S. pyogenes; 2) toleranţa S. pyogenes la penicilină (unele tulpini de SGA, ± mutante, sunt inhibate, dar nu lizate de concentraţii de antibiotice, care în mod obişnuit sunt bactericide; concentraţia minimă inhibitorie [CMI] este neschimbată, în timp ce concentraţia minimă bactericidă [CMB] este mult mai mare, astfel că raportul CMB/CMI≥32); 3) prezenţa streptococilor în criptele amigdaliene sau în alte compartimente în care terapia antimicrobiană nu este eficientă(34,35).

Tratamentul stării de portaj SGA

Dacă tratarea cu antibiotice a faringitei cauzate de SGA este importantă pentru prevenirea RAA, în cazul copiilor purtători de SGA nu se recomandă antibioterapie. Însă, dacă distincţia între adevărata faringită streptococică şi portajul de SGA nu se face corect, în cazul din urmă se poate institui antibioterapia inutil.

Există o presiune conflictuală printre medicii clini­cieni – fie să prescrie antibiotice la pacienţii cu faringită pentru a reduce riscul de RAA, fie să refuze prescripţiile de antibiotice pentru a minimiza efectele negative ale acestora, în special fenomenul de rezistenţă antibacteriană, care este în continuă creştere(36-39).

Societatea de boli infecţioase din America face o recomandare fermă împotriva tratamentului obişnuit cu antibiotice al purtătorilor. Această recomandare se bazează pe dovezi din literatură, care indică faptul că este puţin probabil ca purtătorii să transmită SGA cu potenţial patogen şi, de asemenea, există un risc foarte scăzut sau deloc de apariţie a complicaţiilor (inclusiv RAA)(8).

Majoritatea ţărilor dezvoltate au ghiduri clinice naţionale privind tratamentul cu antibiotice al faringitei cu SGA, însă recomandările lor diferă semnificativ(40). De exemplu, în America de Nord, Finlanda şi Franţa, se recomandă efectuarea exsudatului faringian şi prescrierea antibioticelor la pacienţii diagnosticaţi cu faringită cu SGA pozitiv(40-42). În schimb, tratamentul antibiotic este descurajat în alte ţări cu venituri mari, în special în Anglia, Belgia şi Olanda(40,43). În Noua Zeelandă şi Australia, ghidurile clinice limitează tratamentul la pacienţii cu risc crescut de RAA(41,42). În mod deosebit, în Noua Zeelandă se recomandă ca tratamentul cu antibiotice să înceapă imediat după prezentarea la medicul de familie a pacientului cu simptomatologie clinică de faringită, dar să fie întreruptă dacă SGA nu este izolat în cultură. În acest caz însă, pacienţii pot fi expuşi la mai multe zile de tratament inutil până la obţinerea rezultatelor de laborator(44,45). În ciuda ghidurilor clinice, medicii de familie prescriu uneori antibiotice pentru ameliorarea duratei simptomelor, indiferent de riscul pentru complicaţii al pacientului. Academia Americană de Pediatrie, prin Comitetul pentru boli infecţioase, sugerează mai multe situaţii în care poate fi avantajoasă eradicarea colonizării cu S. pyogenes: i) când există un istoric familial de RAA sau CR; ii) când familia este extrem de anxioasă sau doreşte amigdalectomie doar din cauza stării de portaj streptococic; iii) când există focare comunitare de faringită cauzată de S. pyogenes(46).

Eradicarea portajului SGA ar trebui să fie realizată şi în cazul copiilor care au avut cel puţin trei episoade simptomatice de faringită acută cu culturi pozitive pentru SGA în ultimele şase luni. Dacă aceste strategii nu reuşesc, ar trebui consultat un expert în boli infecţioase.

Au fost realizate câteva studii pentru determinarea eficacităţii antibioticelor în eliminarea portajului de SGA la copii, în tabelul 1 fiind redate antibioticele, calea de administrare, doza şi durata tratamentului care au fost stabilite de experţi(47-49).
 

Tabelul 1. Regimuri antibiotice pentru tratamentul portajului SGA la copii
Tabelul 1. Regimuri antibiotice pentru tratamentul portajului SGA la copii

În concluzie, sunt necesare estimări corecte ale prevalenţei faringitei SGA, confirmate serologic, precum şi ale portajului streptococic în diferitele regiuni geografice şi populaţionale, pentru o mai bună strategie în practica şi politica clinică. De asemenea, în această epocă de creştere a rezistenţei antimicrobiene, este foarte important ca medicii să identifice persoanele cu risc crescut, pentru care trebuie realizate strategii corecte şi eficiente de tratament, bazate pe dovezi.  

Conflict of interests: The author declares no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Carapetis JR, Steer AC, Mulholland EK, Weber M. The global burden of group A streptococcal diseases. The Lancet Infectious Diseases. 2005;5(11):685-94.
  2. Ralph AP, Carapetis JR. Group A streptococcal diseases and their global burden. Host-Pathogen Interactions in Streptococcal Diseases. Springer. 2013; pp. 1-27. 
  3. Carapetis JR, McDonald M, Wilson NJ. Acute rheumatic fever. Lancet. 2005; 366(9480):155-68. 
  4. Marijon E, Mirabel M, Celermajer DS, Jouven X. Rheumatic heart disease. Lancet. 2012;379(9819):953-64. 
  5. Webb RH, Grant C, Harnden A. Acute rheumatic fever. Bmj. 2015;351:h3443. 
  6. Gerber MA, Randolph MF, Mayo DR. The group A streptococcal carrier state. A reexamination. Am J Dis Child. 1988; 142(5):562-5.  
  7. McCarthy M. Most sore throats in US are still treated with antibiotics. Bmj. 2013;347:f6056.
  8. Shulman ST, Bisno AL, Clegg HW, Gerber MA, Kaplan EL, Lee G, et al. Clinical practice guideline for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis: 2012 update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases. 2012;55(10):e86-e102.
  9. Flores AR, Olsen RJ, Wunsche A, et al. Natural variation in the promoter of the gene encoding the Mga regulator alters host-pathogen interactions in group a streptococcus carrier strains. Infect Immun. 2013;81:4128-4138. 
  10. Flores AR, Jewell BE, Olsen RJ, et al. Asymptomatic carriage of group A streptococcus is associated with elimination of capsule production. Infect Immun. 2014;82:3958-3967.
  11. Shaikh N, Leonard E, Martin JM. Prevalence of streptococcal pharyngitis and streptococcal carriage in children: a meta-analysis. Pediatrics. 2010;126(3):e557-64.  
  12. Shulman ST. Streptococcal pharyngitis: diagnostic considerations. The Pediatric Infectious Disease Journal. 1994;13(6):567-571.  
  13. Speert DP. Group A streptococcal carriage: Can the troll be tamed? Paediatr Child Health. 1998; vol. 3, no 4:229-230.
  14. Pearson M, Fallowfield JL, Davey T et al. Asociative group A of Streptococcal throat carriage in Royal Marines recruits and Young Officers. J Infect. 2017; 74(6):585-589.
  15. de Almeida Torres RS, dos Santos TZ, Torres RA, et al. Management of contacts of patients with severe invasive group A streptococcal infection. J Pediatric Infect Dis Soc. 2016;5:47-52. 
  16. Krause RM, Rammelkamp CH, Denny FW, Wannamaker LW. Studies of the carrier state following infection with group A streptococci. 1. Efect of climate. The Journal of Clinical Investigation. 1962;41(3):568-574. 
  17. Johnson DR, Kurlan R, Leckman J, Kaplan EL. The human immune response to streptococcal extracellular antigens: clinical, diagnostic, and potential pathogenetic implications. Clinical Infectious Diseases. 2010;50(4):481-490. 
  18. Davies HD, McGeer A, Schwartz B, Green K, Cann D, Simor AE, et al. Invasive group A streptococcal infections in Ontario, Canada. The New England Journal of Medicine. 1996;335:547-554.
  19. Shaikh N, Leonard E, Martin JM. Prevalence of streptococcal pharyngitis and streptococcal carriage in children: a meta-analysis. Pediatrics. 2010;126(3):e557-64. 
  20. Murphy TK, Snider LA, Mutch PJ, Harden E, Zaytoun A, Edge PJ, et al. Relationship of movements and behaviors to Group A Streptococcus infections in elementary school children. Biological Psychiatry. 2007;61(3):279-284. 
  21. Cockerill FR, MacDonald KL, Thompson RL, et al. An outbreak of invasive group A streptococcal disease associated with high carriage rates of the invasive clone among school-aged children. JAMA. 1997;277:38-43. 
  22. Weiss K, Laverdière M, Lovgren M, et al. Group A streptococcus carriage among close contacts of patients with invasive infections. Am J Epidemiol. 1999;149:863-868. 
  23. Factor SH, Levine OS, Harrison LH, et al. Risk factors for pediatric invasive group A streptococcal disease. Emerg Infect Dis. 2005;11:1062-1066.
  24. Kaplan EL. The group A streptococcal upper respiratory tract carrier state: an enigma. The Journal of Pediatrics. 1980;97(3):337-345. 
  25. Kaplan EL, Gastanaduy AS, Huwe BB. The role of the carrier in treatment failures after antibiotic for group A streptococci in the upper respiratory tract. The Journal of Laboratory and Clinical Medicine. 1981;98(3):326-335. 
  26. Infectious Diseases and Immunization Committee. Treatment of group A streptococcal pharyngitis. Can J Infect Dis.1997;8:17-18.
  27. DeMuri GP, Wald ER. The Group A Streptococcal Carrier State Reviewed: Still an Enigma. J Pediatric Infect Dis Soc. 2014;3(4):336-42.
  28. Parks T, Smeesters PR, Curtis N, Steer AC. ASO titer or not? When to use streptococcal serology: a guide for clinicians. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2015;34(5):845-849.
  29. Ungureanu V. Streptococcus pyogenes şi infecţiile streptococice. Medic.ro. 2015; Anul XII, nr. 108 (6/2015).
  30. Merlini AB, Stocco CS, Schafranski MD, Arruda P, Bail L, Borges CL, et al. Prevalence of group A beta-hemolytic Streptococcus oropharyngeal colonization in children and therapeutic regimen based on antistreptolysin levels: Data from a city from Southern Brazil. Open Rheumatol J. 2014;8(1):13-7.
  31. Oliver J, Wadu EM, Pierse N, Moreland NJ, Williamson DA, Baker MG. Group A Streptococcus pharyngitis and pharyngeal carriage: A meta-analysis. PLOS Neglected Tropical Diseases. March 19, 2018. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006335.
  32. Shulman ST, Gerber MA. So what’s wrong with penicillin for strep throat? Pediatrics. 2004;113(6):1816-1819. 
  33. Gerber MA. Treatment failures and carriers: perception or problems? The Pediatric Infectious Disease Journal. 1994;13(6):576-579. 
  34. Roos K, Grahn E, Holm SE. Evaluation of beta-lactamase activity and microbial interference in treatment failures of acute streptococcal tonsillitis. Scandinavian Journal of Infectious Diseases. 1986;18(4):313-319. 
  35. Smith TD, Huskins WC, Kim KS, Kaplan EL. Efficacy of beta-lactamase-resistant penicillin and influence of penicillin tolerance in eradicating streptococci from the pharynx after failure of penicillin therapy for group A streptococcal pharyngitis. The Journal of Pediatrics. 1987;110(5):777-782; Roos, Grahn, & Holm, 1986.
  36. McCarthy M. Most sore throats in US are still treated with antibiotics. Bmj. 2013;347:f6056. 
  37. Butler CC, Rollnick S, Pill R, Maggs-Rapport F, Stott N. Understanding the culture of prescribing: qualitative study of general practitioners’ and patients’ perceptions of antibiotics for sore throats. BMJ. 1998;317(7159):637-42. 
  38. Kumar S, Little P, Britten N. Why do general practitioners prescribe antibiotics for sore throat? Grounded theory interview study. BMJ. 2003;326(7381):138. 
  39. Fleetcroft R. Length of penicillin treatment of streptococcal infections. Antibiotics should not be used for self limiting illnesses. BMJ. 2000;320(7250):1665.
  40. Chiappini E, Regoli M, Bonsignori F, Sollai S, Parretti A, Galli L, et al. Analysis of different recommendations from international guidelines for the management of acute pharyngitis in adults and children. Clin Ther. 2011;33(1):48-58. 
  41. Danchin MH, Curtis N, Nolan TM, Carapetis JR. Treatment of sore throat in light of the Cochrane verdict: Is the jury still out? Med J Aust. 2002;177(9):512-5. 
  42. Kerdemelidis M, Lennon D, Arroll B, Peat B. Guidelines for sore throat management in New Zealand. N Z Med J. 2009;122(1301):10-8.  
  43. Matthys J, De Meyere M, van Driel ML, De Sutter A. Differences among international pharyngitis guidelines: not just academic. The Annals of Family Medicine. 2007;5(5):436-4. 
  44. Heart Foundation of New Zealand. Group A Streptococcal Sore Throat Management Guideline. 2014 Update. Auckland, Heart Foundation of New Zealand 2014. 20.
  45. De Meyere M, Bogaert M, Verschraegen G, Mervielde I. Trial of prescribing strategies in managing sore throat. Penicillin had no effect in patients negative for group A beta haemolytic streptococci. BMJ. 1997;314(7098):1904-5.
  46. Kimberlin DW, Brady MT, Jackson M, Long SS. (Eds.). Red Book, 30th edition. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics. 2015.
  47. Tanz RR, Shulman ST, Barthel MJ, Willert C, Yogev R. Penicillin plus rifampin eradicates pharyngeal carriage of group A streptococci. The Journal of Pediatrics. 1985 Jun; 106(6):876-80.
  48. Tanz RR, Poncher JR, Corydon KE, Kabat K, Yogev R, Shulman ST. Clindamycin treatment of chronic pharyngeal carriage of group A streptococci. The Journal of Pediatrics. 1991;119(1 Pt 1):123-128. 
  49. Martin J. The Streptococcus pyogenes Carrier State, in Ferretti JJ, Stevens DL, Fischetti VA, editors. Streptococcus pyogenes: Basic Biology to Clinical Manifestations [Internet]. Oklahoma City (OK): University of Oklahoma Health Sciences Center; Last Updated: April 3, 2017.