AUDIOLOGIE

Infecţia congenitală cu CMV şi hipoacuzia

 Congenital CMV infection and hearing loss

Conf. univ. dr. Mădălina Georgescu

First published: 30 noiembrie 2018

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Orl.41.4.2018.2118

Abstract

CMV is the most common congenital viral infection, with a birth prevalence of 0.48-1.3% in recent de­cades. The congenital infection may be asymptomatic or symp­to­ma­tic; the symptomatic disease can be severe and life-threatening. Both asymptomatic and symptomatic new­borns are at risk of developing long-term neuro­develop­mental morbidity, particularly deafness. Recently, the neurological complications caused by congenital CMV infection in affected infants have been successfully treated with antiviral agents, but the early diagnosis of congenital infection is vital for this treatment to be effective. To iden­tify primary CMV infection, maternal blood tests for CMV-specific immunoglobulin (Ig) M antibodies (CMV IgM) are widely used. However, CMV IgM tests can remain po­si­tive for years after the primary infection, so a positive result for CMV IgM does not always indicate primary infection du­ring pregnancy. A CMV IgG avidity test is also used for iden­ti­fy­ing a recent infection. Screening for congenital CMV infection is an issue for debate at this moment, but its severe consequences, similar to Zika infection, should rise more concern and research studies regarding neonatal screening.

Keywords
congenital CMV infection, progressive tretable sensorineural hearing loss, newborn screening

Rezumat

Infecţia cu citomegalovirus (CMV) este cea mai obişnuită in­fec­ţie congenitală, cu o prevalenţă la naştere între 0,48% şi 1,3% în ultimele decenii. Infecţia congenitală poate fi simptomatică sau asimptomatică; cea simptomatică poate fi severă şi ame­nin­ţă­toare de viaţă. Atât nou-născuţii asimptomatici, cât şi cei simptomatici prezintă risc de tulburări de neurodezvoltare pe termen lung, în special surditate. Recent, complicaţiile neu­ro­logice cauzate de infecţia congenitală cu CMV în cazul copiilor afectaţi au fost tratate cu succes utilizând agenţi antivirali, însă diagnosticarea precoce a infecţiei congenitale este esenţială pentru eficacitatea tratamentului. Pentru a identifica infecţia primară, testele materne de sânge pentru anticorpii IgM spe­ci­fici virusului citomegalic (CMV IgM) sunt folosite pe larg. To­tuşi, testele CMV IgM pot rămâne pozitive mulţi ani după in­fec­ţia primară, astfel că un rezultat pozitiv al acestui test nu in­di­că întotdeauna existenţa unei infecţii primare în timpul sarcinii. Un test de aviditate CMV IgG este utilizat, de asemenea, pentru a identifica o infecţie recentă. Screeningul pentru in­fec­ţia congenitală cu CMV este un subiect în dezbatere, însă con­se­cin­ţele severe ale acestei infecţii, similare celei cu vi­ru­sul Zika, ar trebui să reprezinte o preocupare în plus pentru rea­li­za­rea unor studii de screening neonatal.

Infecţia congenitală cu virus citomegalic (CMV) este principala cauză a surdităţii de cauză nongenetică la copii. Este cea mai întâlnită infecţie virală intrauterină: 1 din 150 de nou-născuţi vii prezintă infecţie cu CMV şi, dintre aceştia, 1 din 5 (1 din 750 de nou-născuţi) prezintă deficite permanente, secundare infecţiei cu CMV – hipoacuzie neurosenzorială, pierderea vederii, paralizie cerebrală, tulburări cognitive şi microcefalie.

Expunerea maternă în timpul sarcinii are o prevalenţă ridicată (40-83%), 1-4% dintre viitoarele mame dezvoltând primoinfecţia cu CMV în timpul sarcinii. Aproximativ 58% dintre femeile cu vârsta cuprinsă între 15 şi 44 de ani sunt seropozitive pentru infecţia cu CMV, procent care variază între 50% şi 100%, în funcţie de zona geografică, etnie şi factori socioeconomici. Sunt consideraţi factori predictivi pentru serologie pozitivă:

  • statusul socioeconomic scăzut;

  • contactul cu copiii mici (cu vârsta sub 3 ani), mai ales în colectivităţi;

  • rasa neagră;

  • vârsta peste 25-30 de ani;

  • femei multipare;

  • rezidenţă în ţări în curs de dezvoltare.

  • Rata de seroconversie maternă este de 1-7% în întreaga lume, variind în funcţie de factori sociali, comportamentali şi de mediu:

  • femei însărcinate – 2,3%;

  • furnizori de servicii de sănătate – 2,3%;

  • serviciu în creşe, grădiniţe şi şcoli – 8,5%;

  • părinţi cu copii mici:

    • care nu au CMV în secreţii – 2,1%;

    • care au CMV în secreţii – 24%;

  • aparţinând familiilor cu un membru care elimină CMV în secreţii;

  • adolescente;

  • femei care merg în clinici pentru boli cu transmitere sexuală;

  • femei cu imunitate compromisă.

Infecţia cu CMV este ubicuitară, afectând populaţia de orice vârstă, şi poate fi evitată prin reguli simple, de bază, de igienă – spălarea mâinilor. Majoritatea populaţiei a fost expusă la infecţia cu CMV de-a lungul vieţii, chiar dacă afecţiunea nu s-a manifestat clinic, fiind aşadar purtătoare de virus citomegalic.

CMV – ca şi virusul herpetic şi cel varicelo-zosterian – face parte din familia Herpes viridae, o clasă de virusuri neurotrope, care persistă toată viaţa în organismul infectat. Este o infecţie cronică, aşadar, în care persoana infectată reprezintă de fapt un rezervor viral important. După episodul iniţial, virusul este excretat pentru o perioadă lungă (18 luni, în medie) în lichidele organismului (urină, salivă, sânge, lacrimi, spermă, lapte), perioadă în care contactul cu aceste secreţii favorizează transmiterea infecţiei altor persoane. De asemenea, persistenţa virusului în organism permite reactivări ale infecţiei cronice, simptomatice sau nu pentru persoana infectată, dar cu risc de transmitere către persoanele neinfectate.

Femeile de vârstă fertilă trebuie să îşi cunoască statusul privind infecţia cu CMV, de aceea se recomandă dozarea IgM şi IgG CMV înaintea concepţiei. Viitoarele mame care au lucrat în colectivităţi de copii mici (creşe, grădiniţe, şcoli) cu un an înainte de naştere au un risc crescut de a dezvolta primoinfecţia cu CMV în timpul sarcinii, deoarece cu siguranţă au venit în contact cu secreţiile celor mici, iar copiii din colectivitate contractează infecţia într-un procent ridicat (15-70%) şi elimină virusul pe o perioadă îndelungată – 6-48 luni (18 luni, în medie) după infecţia primară. Cu atât mai mult cu cât relaţia temporală primoinfecţie CMV – vârsta sarcinii influenţează într-un grad înalt riscul transmiterii intrauterine. Riscul de a dezvolta sechele permanente este cu atât mai mare, cu cât sarcina este mai mică. Se consideră că factorii de risc pentru primoinfecţia sau seroconversia maternă în timpul sarcinii sunt şi factori de risc pentru transmiterea intrauterină a primoinfecţiei:

  • mama care are copii mici în colectivitate;

  • mama angajată în creşe/grădiniţe cu un an înainte de naştere;

  • debut recent al vieţii sexuale – nu există timpul necesar formării Ac CMV cu aviditate crescută (seroconversie), care scad riscul transmiterii transplacentare;

  • primul trimestru de sarcină – frecvenţa infecţiei fetale creşte odată cu vârsta sarcinii la femeile cu primoinfecţie cu CMV în timpul sarcinii, dar frecvenţa bolii simptomatice scade pe măsură ce sarcina este mai avansată şi este foarte improbabilă dacă primoinfecţia are loc în apropierea termenului;

  • vârsta mamei sub 20 de ani; riscul este de trei ori mai mare decât la mamele cu vârstă mai mare, deoarece nu a existat timpul necesar formării de anticorpi;

  • statusul seric CMV al mamei;

  • imunitate scăzută a mamei;

  • încărcătură virală mare a mamei.

Testarea anticorpilor CMV permite evaluarea riscului de a transmite fătului infecţia cu CMV. Infecţia congenitală cu CMV este cea mai periculoasă pentru făt, acesta fiind cazul în care infecţia virală determină leziuni neurologice şi senzoriale permanente, severe (auditive, în primul rând, dar şi vizuale). Infecţia contractată în mica copilărie nu determină sechele anatomice şi funcţionale, ci se manifestă ca o răceală obişnuită (febră, durere în gât, oboseală).

În cazul expunerii recente a mamei la infecţia cu CMV (IgM şi IgG pozitive), se recomandă întreruperea sarcinii (dacă este în primul trimestru), administrarea de hiperimunoglobuline specifice CMV şi/sau tratament antiviral specific, dacă sarcina este avansată, sau amânarea concepţiei până când nivelul IgM scade şi devine nedetectabil, iar testul de aviditate pentru IgG creşte la un procent ridicat (6-12 luni, de obicei).

Pentru evaluarea riscului de transmitere intrauterină a infecţiei cu CMV, recomandările diferă, în funcţie de autori (tabelele 1 şi 2).
 

Tabelul 1. Evaluarea riscului transmiterii intrauterine a infecţiei cu CMV
Tabelul 1. Evaluarea riscului transmiterii intrauterine a infecţiei cu CMV
Tabelul 2. Interpretarea serologiei în sarcină
Tabelul 2. Interpretarea serologiei în sarcină

Totuşi, acest algoritm nu are o specificitate bună în depistarea infecţiei cu CMV, deoarece dozarea doar a IgG la femeile însărcinate nu este suficientă pentru a diferenţia infecţiile cu CMV recente de cele vechi. Este nevoie de urmărirea în dinamică a anticorpilor şi testarea avidităţii IgG CMV. Un indice de aviditate mai mic sau egal cu 45% impune dozarea şi a IgM, pentru a stabili stadiul evoluţiei infecţiei cu CMV. Un indice de aviditate sub 35% şi/sau IgM CMV pozitiv indică primoinfecţie maternă, în timp ce un indice de aviditate mai mare de 45% relevă o infecţie cu CMV cronică.

Anticorpii materni trec bariera placentară, conferind o imunitate pasivă la infecţii. Totuşi, anticorpii pot de fapt să faciliteze transmiterea CMV prin bariera placentară prin transcitoză, sub forma complexelor IgG-virion. Aceste complexe traversează bariera feto-placentară prin intermediul receptorilor Fc (FcRn) de pe suprafaţa sinciţiotrofoblaştilor. Complexele IgG-virion formate de anticorpii neutralizanţi cu aviditate crescută pot fi rapid neutralizate de macrofagele din vilozităţile coriale din partea fetală a placentei, în timp ce complexele de anticorpi cu aviditate scăzută permit virusului să treacă de macrofage şi să infecteze fetusul.

Protecţia fătului împotriva infectării cu CMV este influenţată într-un grad ridicat atât de relaţia temporală dintre concepţia fătului şi infecţie, cât şi de aviditatea anticorpilor CMV. Anticorpii cu aviditate scăzută persistă până la 20 de săptămâni de la infecţia primară, fereastră temporală considerată cu cel mai înalt risc de infectare fetală.

Odată infectat fătul, rolul anticorpilor (Ac) în ameliorarea riscului de leziuni determinate de infecţia fetală nu este cunoscut. Un studiu care a evaluat rolul administrării postnatale de Ac CMV a relevat că această strategie nu influenţează apariţia anumitor sechele neurologice, inclusiv hipoacuzia progresivă, la copiii cu infecţie congenitală cu CMV.

Beneficiul de vârf al administrării de Ac este acela de a preveni transmiterea transplacentară a infecţiei. În cazul primoinfecţiilor materne în timpul sarcinii, administrarea în timpul sarcinii a hiperimunoglobulinelor CMV scade riscul transmiterii fetale, ameliorează modificările ecografice observate la făt şi îmbunătăţeşte sănătatea globală a placentei.

Dacă se consideră că mama a dezvoltat primoinfecţie cu CMV în sarcină, în afara ecografiei fetale se recomandă amniocenteza, deoarece transmiterea verticală a infecţiei nu este de 100%, dar şi pentru a pregăti familia pentru un copil posibil infectat şi, posibil, cu leziuni permanente. Rezultatul amniocentezei stabileşte modalitatea de urmărire a sarcinii.

Momentul amniocentezei este un factor critic în sensibilitatea testului – sensibilitatea este mai crescută după săptămâna a 21-a de sarcină şi dacă se efectuează la minimum 6 săptămâni după primoinfecţia maternă, interval de timp necesar infectării şi replicării la nivel placentar, transmiterii către fetus, replicării virale în rinichiul fetal şi excretării în lichidul amniotic.

Dacă nu se respectă aceste două criterii, rezultatele pozitive certifică infecţia fetală, dar cele negative pot fi rezultate fals-negative, iar amniocenteza trebuie repetată ulterior. Arareori, se pot obţine rezultate fals-pozitive din cauza contaminării eşantionului de lichid amniotic cu fluidele materne. De aceea, primul mililitru de lichid amniotic trebuie aruncat, pentru a evita contaminarea. Prezenţa ADN CMV în sângele matern în momentul amniocentezei nu a fost dovedită ca factor de risc pentru transmiterea iatrogenă a infecţiei antepartum.

Riscurile cunoscute ale amniocentezei (ruptura membranelor, infecţii uterine, avort) au determinat studiile privind o alternativă neinvazivă de predicţie a infecţiei cu CMV.

Astfel, o echipă japoneză a demonstrat că anomaliile fetale evidenţiate de ecografie şi rezultatul pozitiv la analiza PCR a secreţiei colului uterin sunt cele mai eficiente două metode de predicţie a infecţiei congenitale cu CMV înaintea naşterii.

În momentul de faţă nu există un consens privind screeningul matern şi/sau fetal pentru infecţia cu CMV. Se recomandă testarea femeii însărcinate:

  • în cadrul testării în scop diagnostic a afecţiunii mononucleoză-like;

  • când ecografia fetală relevă o anomalie sugestivă pentru infecţia cu CMV.

Cum se testează: diagnosticul primoinfecţiei cu CMV materne, suspicionată clinic, se realizează pe baza testelor serologice (tabelul 2). Seroconversia IgG specifice CMV comparativ în serul recoltat în perioada acută şi de convalescenţă (la 3-4 săptămâni distanţă) stabileşte diagnosticul de infecţie nouă, acută. Detectarea IgM CMV nu este utilă în stabilirea momentului primoinfecţiei, deoarece:

  • apar la doar 75-90% dintre femeile cu infecţie acută;

  • pot rămâne pozitive chiar şi un an după infecţia acută:

  • seroconversia de la valori negative la valori pozitive apare în cazul reactivării unei infecţii vechi cu CMV sau în cazul reinfectării mamei cu o altă tulpină CMV;

  • poate avea valori pozitive şi în alte infecţii (de exemplu, cu virusul Epstein-Barr).

Cum se stabileşte diagnosticul pozitiv al infecţiei materne

PRIMOINFECŢIE = testul de aviditate (TA) a IgG anti-CMV pentru antigenele virale are o specificitate de 100% şi o sensibilitate 94,3% în depistarea infecţiei acute, fiind considerat standard de aur pentru diferenţierea infecţiei primare de cea secundară.

Aviditatea = puterea cumulată cu care un amestec de molecule IgG policlonale se leagă de multipli epitopi antigenici de la nivelul proteinelor. Testul frecvent utilizat este ELISA, care foloseşte ureea ca agent disociant.

  • TA<35% = afinitate scăzută a Ac IgG, respectiv infecţie recentă/primoinfecţie. Depistat în primul trimestru de sarcină, impune întreruperea cursului sarcinii;

  • TA>65% = afinitate crescută a Ac IgG, respectiv infecţie veche.

Riscul pe parcursul sarcinii este de reactivare sau de reinfecţie, mai puţin severă şi de obicei asimptomatică pentru mamă şi făt, cu o rată de transmitere materno-fetală de aproximativ 1,5%.

Orice suspiciune de infecţie cu CMV impune evaluarea periodică a fătului prin ecografie fetală şi transvaginală. Prezenţa modificărilor specifice infecţiei cu CMV impune amniocenteza, pentru confirmarea infecţiei transplacentare.

Ecografia transvaginală, în cazul infecţiei fetale cu CMV, relevă:

  • anomalii periventriculare cu hiper-/hipoecogenitate;

  • aderenţe ventriculare;

  • chisturi cerebrale periventriculare (ele se dezvoltă în trimestrul al II-lea);

  • protruzii ependimare;

  • anomalii de şanţuri (leziuni survenite în perioada S18-S24);

  • corp calos hipoplastic (infectarea fătului la mai puţin de 18 săptămâni de sarcină).

Predicţia cu acurateţe a severităţii infecţiei cu CMV este dificilă, totuşi există câteva criterii care pot orienta medicul în acest aspect:

  • Ecografiile fetale sau CT-urile craniene seriate sunt instrumente foarte utile în detectarea modificărilor cerebrale patologice la copiii simptomatici şi sunt considerate criterii fiabile de predicţie a dezvoltării cognitive şi a deficienţelor motorii pe care copilul le va avea. Ultimele studii susţin chiar importanţa ridicată a ecografiei transcraniene în prognosticul severităţii leziunilor sistemului nervos central al copilului cu infecţie cu CMV.

  • Lazzarotto şi colaboratorii au propus o abordare bazată pe trei aspecte pentru diagnosticul şi prognosticul sechelelor infecţiei cu CMV:

    • screeningul serologic matern (dozare de anticorpi, inclusiv indexul de aviditate al IgG CMV), pentru depistarea primoinfecţiei din sarcină;

    • ecografie fetală prenatală pentru depistarea anomaliilor fetale;

    • amniocenteza cu analiza cantitativă PCR a ADN CMV specific în lichidul amniotic.

În momentul de faţă, se consideră că determinarea cantitativă a încărcăturii virale este cel mai bun factor de predicţie a leziunilor neurologice în infecţia cu CMV. Niveluri echivalente cu peste 1000 de copii genomice în lichidul amniotic au o sensibilitate de 100% în predicţia transmisiei fetale a infecţiei cu CMV, iar încărcarea de peste 5000 de copii este factor predictiv pentru infecţia simptomatică. Creşterea genomului viral în lichidul amniotic poate fi expresia nivelului de încărcare virală la făt, manifestată ca replicare virală în rinichii fătului şi excreţia virusului prin urină.

Aspectele ecografice caracteristice infecţiei cu CMV a fătului

Aspectele imagistice şi rolul predictiv al acestora privind sechelele neurologice şi auditive ale infecţiei congenitale cu CMV la copil sunt diferite, în funcţie de statusul infecţios al copilului – infectat sau la risc, infectat asimptomatic sau simptomatic.

I. Copil fără infecţie cu CMV cunoscută

La mamele cu infecţie cu CMV în sarcină (pri­mo­infecţie, reactivarea unei infecţii cronice sau reinfectare cu altă tulpină de CMV), următoarele aspecte ecografice sunt sugestive pentru infecţia fetală, fără a fi criterii de diagnostic pozitiv al infecţiei la făt:

  • Calcificări periventriculare (figura 1) 
     

    Figura 1. Dilatarea ventriculilor laterali şi calcificări periventriculare – secţiuni coronale (anterior-posterior): A-C; dilatarea ventriculilor laterali, plex coroid dismorfic şi calcificări periventriculare – secţiune oblică: D
    Figura 1. Dilatarea ventriculilor laterali şi calcificări periventriculare – secţiuni coronale (anterior-posterior): A-C; dilatarea ventriculilor laterali, plex coroid dismorfic şi calcificări periventriculare – secţiune oblică: D
  • Ventriculomegalie cerebrală (figura 2)
     

    Figura 2. Ventriculomegalie uşoară (plan axial, la nive­lul coarnelor frontale şi cavum sept pellucidi); cursor po­zi­ţionat pe partea internă a pereţilor atriali medial şi, res­pec­tiv, lateral, la nivelul glomusului plexului coroid, pe un ax perpendicular pe axul lung al ventriculului lateral
    Figura 2. Ventriculomegalie uşoară (plan axial, la nive­lul coarnelor frontale şi cavum sept pellucidi); cursor po­zi­ţionat pe partea internă a pereţilor atriali medial şi, res­pec­tiv, lateral, la nivelul glomusului plexului coroid, pe un ax perpendicular pe axul lung al ventriculului lateral
  • Microcefalie

  • Intestin fetal hiperecogen (figura 3)
     

    Figura 3. Intestin fetal hiperecogenic (similar ecoge­ni­tă­ţii osoase=săgeţi); secţiune longitudinală
    Figura 3. Intestin fetal hiperecogenic (similar ecoge­ni­tă­ţii osoase=săgeţi); secţiune longitudinală
  • Restricţie de creştere la făt

  • Ascită/revărsat pleural (figura 4 A-B)
     

    Figura 4. Ascită (A) şi revărsat pleural (B)
    Figura 4. Ascită (A) şi revărsat pleural (B)
  • Hepatosplenomegalie

  • Calcificări hepatice

  • Polimicrogirie

  • Hipoplazie cerebeloasă

  • Pseudochisturi cerebrale, periventriculare sau adiacente cornului occipital ori temporal

  • Ecogenicitate periventriculară

  • Cisterna magna largă

  • Anomalii de lichid amniotic (oligo- sau polihidramnios)

  • Hidrops

  • Placentă mărită (figura 5).
     

    Figura 5. Placentă mărită
    Figura 5. Placentă mărită

II. Copil infectat asimptomatic – aspectele ecografice enumerate mai jos ridică suspiciunea infecţiei cu CMV:

  • Calcificări reduse

  • Ventriculomegalie redusă

  • Leziuni subtile de substanţă albă

  • ± Polimicrogirie

  • Chisturi de lob temporal anterior.

III. Copil infectat simptomatic

Ecografiile fetale şi/sau examinările de CT cranian seriate permit detectarea leziunilor cerebrale la copiii simptomatici, leziuni considerate a fi un factor predictiv fiabil al deficienţelor de dezvoltare cognitivă şi motorie. Repetarea la 2-4 săptămâni permite monitorizarea anomaliilor ecografice. Persistenţa modificărilor (ventriculomegalie, calcificări periventriculare, restricţii de creştere fetală, microcefalie sau hidrops) susţin o infectare severă a fătului şi un risc crescut de leziuni neurologice permanente, influenţând uneori alegerea momentului naşterii.

Ecografia are o valoare predictivă crescută în aprecie­rea leziunilor SNC la sugarii cu infecţie cu CMV, parametrii urmăriţi fiind:

  • îngroşarea placentei;

  • hepatosplenomegalie;

  • pieloectazii – dilatarea pelvisului renal, cu dilataţii tubulare ale ureterului proximal (similare modificărilor din sindromul Down);

  • megaureter;

  • ascită;

  • hidrops fetal;

  • anomalii de lichid amniotic;

  • microcefalie (sub 2 deviaţii standard);

  • ventriculomegalie cerebrală;

  • calcificări intracraniene;

  • artere talamice hiperdense;

  • ecodensităţi periventriculare;

  • ecodensităţi hepatice;

  • ecodensităţi intestinale;

  • chisturi în zona germinală.

Ecografia din prima săptămână de viaţă a nou-născutului cu infecţie cu CMV relevă calcificări intracraniene (periventriculare şi parenchimatoase), ventriculomegalie şi leziuni cerebrale. Toate acestea sunt considerate factori de prognostic pozitiv pentru sechelele neurologice.

Examinarea CT certifică ventriculomegalia, modificările de substanţă albă, polimicrogiria, chisturile cerebrale şi anomaliile structurale cerebrale.

Caracteristice infecţiei cu cCMV sunt calcificările periventriculare bilateral, descoperite la ecografia fetală (figura 1). Aceste focare hiperecogenice pot fi foarte reflectogene şi să nu determine con de umbră. De asemenea, apar ramificaţii liniare ecogenice talamice, corespunzătoare arterelor din ganglionii bazali şi talamus, şi aderenţe fine intraventriculare.

Leziunile cerebrale trebuie diferenţiate de cele determinate de sindromul congenital Zika, caracterizat de microcefalie severă, colaps cerebral fetal şi predispoziţie subcorticală a calcificărilor intracerebrale.

Fiziopatogenie

Mecanismul fiziopatogenic al infecţiei cu cCMV nu este complet cunoscut, mai multe teorii fiind incriminate în explicarea mecanismului şi, mai ales, a sechelelor permanente grave pe care infecţia cu CMV a fătului le produce.

  • cercetările pe culturi celulare umane şi de şoareci au pus în evidenţă o mutaţie genetică ce alterează proteina NOD1 şi care creşte susceptibilitatea infecţiei umane cu CMV;

  • CMV este considerat un factor „teratogen”, având în vedere capacitatea sa de a modifica diferenţierea celulară normală şi căile de morfogeneză – determină leziuni cromozomiale directe sau modularea expresiei genelor de dezvoltare;

  • CMV poate interveni în apoptoză şi mecanismele antiapoptotice, deoarece virusul şi-a dezvoltat mecanisme de întârziere a căii de semnalizare a căii apoptotice intrinseci, probabil pentru a asigura cicluri lente de replicare;

  • procesul inflamator determinat de infecţia virală potenţează leziunile SNC;

  • CMV poate avea un impact patogenic asupra sistemului endovascular.

Înţelegerea mai bună a fiziopatogeniei ar permite crearea vaccinului specific şi protocoale antivirale standardizate.

Studiile actuale au relevat faptul că anticorpii CMV cu aviditate scăzută persistă până la 20 de săptămâni de la primoinfecţie, această perioadă fiind considerată fereastra temporală cu risc maxim pentru făt. De aceea, administrarea în acest interval de timp a anticorpilor specifici limitează deficitele neurologice ale fătului.

Hiperimunoglobulinele CMV par să aibă efect terapeutic asupra fătului infectat in utero, deoarece:

  • scad transmiterea infecţiei la făt;

  • îmbunătăţesc leziunile evaluate ecografic la fătul aflat în dezvoltare;

  • îmbunătăţesc sănătatea placentei.

Diagnosticul clinic pozitiv al infecţiei cu CMV

Nou-născuţii la care se identifică următoarele semne şi simptome sunt suspectaţi de infecţie cu CMV şi sunt testaţi serologic pentru diagnosticarea infecţiei virale şi stabilirea tratamentului adecvat. Analiza cantitativă a încărcării virale este cel mai bun factor de predicţie a leziunilor cerebrale în infecţia cu CMV, deoarece relevă încărcătura virală a fătului, manifestată ca replicare virală în rinichiul fetal şi excreţie prin urina fetală. Un nivel de peste 1000 de copii de genom în lichidul amniotic este considerat factor de predicţie de transmisie fetală de 100%, iar un nivel de peste 5000 de copii de genom, factor de predicţie pentru infecţia simptomatică.

Semne şi simptome clinice ale nou-născutului cu infecţie congenitală cu CMV:

  • microencefalie (retard de creştere intrauterină);

  • anomalii ale sistemului reticuloendotelial, care determină simptome reversibile sub tratament antiviral:

  • anemie

  • purpură

  • trombocitopenie

  • icter;

  • hepatosplenomegalie;

  • hipoacuzie neurosenzorială, care poate fi prezentă de la naştere sau poate avea caracter progresiv, uneori asimetric, cu debut în primii şase ani de viaţă.

Mortalitatea în rândul nou-născuţilor este de aproximativ 5%, iar 50-60% dintre copiii care supravieţuiesc dezvoltă sechele neurologice grave permanente – hipoacuzie neurosenzorială progresivă, retinită, crize comiţiale, paralizie cerebrală, deficienţe neurologice cognitive şi motorii, evidenţiate de examenele imagistice IRM efectuate în copilărie (figura 6).
 

Figura 6. Leziuni cerebrale permanente (examen IRM)
Figura 6. Leziuni cerebrale permanente (examen IRM)
  • calcificări periventriculare (50%) (figura 6A);

  • anomalii de migrare neuronală – polimicrogirie (figura 6B) sau defecte structurale profunde (chisturi porencefalice, cu malformaţii corticale, de tip schizencefalie, encefalopatie extinsă şi lisencefalie (figura 6C);

  • ventriculomegalie;

  • glioza substanţei albe, atrofie cerebrală.

Efecte pe termen lung ale infecţiei cu CMV

Aproximativ 90% dintre copiii cu infecţie cu CMV sunt asimptomatici, dar 10% dintre ei vor dezvolta în prima copilărie sechele permanente, dintre care hipoacuzia neurosenzorială este cea mai frecventă. De aceea, screeningul auditiv al nou-născutului nu este suficient în aceste cazuri, având în vedere debutul întârziat al hipoacuziei. Se recomandă testare audiologică periodică (6-12 luni) în primii şase ani de viaţă, intervalul de timp în care această sechelă senzorială poate apărea.

Tratamentul infecţiei cu CMV

Copiii cu infecţie cu CMV, mai ales cei simptomatici, cu leziuni neurologice evidente la naştere, pot beneficia de tratament antiviral timp de şase luni. Tratamentul de primointenţie este valganciclovir, care are efect pozitiv asupra leziunilor neurologice şi asupra hipoacuziei neurosenzoriale, ameliorându-le, efect demonstrat de studii comparative efectuate la vârsta de 2 ani, între loturi de nou-născuţi cu infecţie cu CMV, care au primit sau nu tratament antiviral specific.

Reacţiile adverse ale acestui tratament (neutropenie, risc teoretic, pe termen lung, de infertilitate şi neoplazii) trebuie cunoscute, pentru aprecierea oportunităţii administrării valganciclovirului, dar în prezent se consideră că tratamentul trebuie instituit în cazul sugarilor cu infecţie cu CMV severă simptomatică.

Screeningul universal la nou-născut pentru detectarea infecţiei congenitale cu CMV este discutabil, deoarece cele 10 puncte care justifică un astfel de program nu sunt îndeplinite în cazul infecţiei cu CMV.

(1) afecţiunea luată în discuţie trebuie să reprezinte o problemă de sănătate importantă;

(2) trebuie să existe un tratament acceptat pentru pacienţii identificaţi cu afecţiunea urmărită prin screening;

(3) metodele de diagnostic şi tratament trebuie să fie accesibile;

(4) afecţiunea pentru care se efectuează screening trebuie să aibă un stadiu latent sau simptomatic precoce;

(5) trebuie să existe un test sau o examinare adecvată;

(6) testul trebuie să fie acceptat de populaţie;

(7) evoluţia naturală a condiţiei luate în discuţie, inclusiv evoluţia de la stadiul latent la cel de afecţiune declarată, trebuie să fie înţeleasă în mod corect;

(8) trebuie să existe un acord privind cine tratează pacienţii;

(9) costurile screeningului (inclusiv costurile legate de diagnosticul şi tratamentul pacienţilor identificaţi) trebuie să fie echilibrate de costurile medicale globale;

(10) screeningul propus trebuie să aibă continuitate, nu să reprezinte un proiect cu durată limitată.

Screeningul universal al infecţiei cu CMV are, momentan, aspecte pozitive şi negative deopotrivă, ceea ce limitează propunerea sa la nivel naţional, în toată lumea:

  • partea pozitivă a unui astfel de screening universal constă în capacitatea de a depista precoce hipoacuzia şi de a depista şi trata sugarii la care tratamentul anti­viral are indicaţie;

  • partea discutabilă este aceea că 80% dintre copiii infectaţi şi 90% dintre copiii asimptomatici nu vor avea sechele pe termen lung, deci prin screeningul infecţiei cu CMV s-ar monitoriza un număr mare de copii, care nu vor beneficia de aceste testări;

  • partea negativă este reprezentată de costurile ridicate ale unui astfel de screening. Se consideră însă că ele pot fi compensate de beneficiile individuale şi ale societăţii determinate de identificarea precoce a copiilor cu infecţie cu CMV la care surditatea şi tulburările de vorbire pot fi prevenite;

  • tot ca aspect negativ este considerată şi îngrijorarea părinţilor ai căror copiii sunt asimptomatici, dar nu trec screeningul pentru infecţia cu CMV. În aceste cazuri, părinţii sunt informaţi despre vulnerabilitatea copilului lor, la care există riscul, improbabil totuşi, de a avea ulterior probleme de dezvoltare neurologică şi surditate. Riscul de a dezvolta sechele neurologice şi surditate permanente, deşi mic, poate induce iniţierea tratamentului antiviral chiar în situaţiile în care nu ştim dacă acel copil asimptomatic ar beneficia de acesta. S-ar putea obţine doar reacţiile adverse, fără niciun beneficiu.

În afara acestui antiviral de ultimă oră, şi alte antivirale CMV au fost recomandate, medicamente care acţionează prin inhibarea polimerazei ADN-ului viral şi care, similar acyclovirului, necesită fosforilare pentru a acţiona:

Ganciclovir, prima opţiune terapeutică la adulţii imunocompromişi, şi care este bine tolerat de nou-născuţi. S-a dovedit eficient în tratamentul pneumoniei şi hepatitei la sugari, fiind recomandat în tratamentul pe termen scurt al infecţiei simptomatice severe. Trebuie menţionat însă că ganciclovirul nu sterilizează secreţiile, sugarul putând transmite infecţia cu CMV.

  • Valganciclovir.

  • Foscarnet.

  • Cidoflovir.

Scopul cercetărilor actuale este de a crea un vaccin care să prevină infecţia cu CMV, fie un vaccin atenuat, fie vaccinuri care ţintesc proteinele CMV individuale (glicoproteina B de la nivelul anvelopei CMV). Acest vaccin este imunogenic şi are riscuri acceptabile, dar încă este în faza de studii clinice.

În mod ideal, vaccinul care trebuie creat trebuie să inducă titruri crescute de anticorpi neutralizanţi încrucişaţi, care să protejeze persoanele şi de infectarea cu alte tulpini de CMV.

Profilaxia infecţiei cu CMV este momentan nespecifică şi include reguli de bază de igienă – spălarea mâinilor.

Hipoacuzia în infecţia cu CMV

Surditatea indusă de infecţia congenitală cu CMV este frecvent întâlnită: între 10% şi 60% dintre copiii cu infecţie cu CMV dezvoltă hipoacuzie (0,2-1,3/1000 de nou-născuţi vii). Aceasta este bilaterală, de tip neurosenzorial, adesea asimetrică şi cu caracter progresiv, cu debut în primii şase ani de viaţă. Mecanismul se presupune că este viral sau inflamator: infecţia cronică endolabirintică rămâne activă în prima copilărie, determinând leziuni cohleare (hidrops, iniţial în turul bazal) şi vestibulare.

Încărcătura virală este corelată cu riscul dezvoltării hipoacuziei:

  • nivelurile crescute şi durata prelungită a excreţiei urinare (sub 5000 PFU/ml virus în urină sau sub 10000 copii genom/ml în sângele periferic) sunt corelate cu un risc scăzut de hipoacuzie;

  • replicarea virală activă continuă şi încărcătura virală crescută au un risc crescut de apariţie a surdităţii (virusul este excretat în urină până la vârsta de 4 ani).

Riscul de surditate este mai mare la copiii cu infecţie cu CMV simptomatică (30-65%), decât la cei asimptomatici (7-15%), hipoacuzia putând fi singura sechelă la copiii asimptomatici.

Rata de apariţie a surdităţii creşte odată cu vârsta, astfel:

  • la naştere: 5,3%

  • la 3 luni: 6,5%

  • la 1 an: 8,4%.

În prezent, surditatea determinată de infecţia congenitală cu virus citomegalic este cea mai frecventă cauză a hipoacuziei infecţioase la copii, având în vedere vaccinarea obligatorie pentru Haemophilus influenzae tip B.

Monitorizarea audiologică a copiilor cu infecţie cu CMV

Hipoacuzia determinată de infecţia congenitală cu CMV este uneori singura sechelă permanentă a acestei infecţii. Această hipoacuzie este bilaterală şi, de obicei, severă sau profundă ca grad de deteriorare a auzului, ceea ce va determina multiple consecinţe negative pentru copil şi familia sa – surditate/tulburări de achiziţie a limbajului articulat sau mutitate, dificultăţi de integrare socială, de progres academic şi de angajări în slujbe bine plătite. De asemenea, este singura formă de hipoacuzie neurosenzorială care poate fi prevenită sau tratată/ameliorată/oprită în progresie de un tratament, tratamentul antiviral specific infecţiei cu CMV.

Aceste aspecte trebuie luate în calcul când vorbim despre oportunitatea unui screening universal al infecţiei cu CMV, fără îndoială, alături de riscurile adverse ale tratamentului antiviral.

În multe cazuri, debutul hipoacuziei nu este la naştere, de aceea aceşti copii vor trece de etapa de screening auditiv neonatal. Cunoaşterea copiilor cu risc de infecţie cu CMV este esenţială pentru programarea monitorizării audiologice a copilului.

Dacă acest risc există, copilul trebuie monitorizat periodic, ideal până la vârsta de 6 ani, perioadă în care poate debuta hipoacuzia.

Pentru copiii cu vârsta sub 1 an sau pentru cei care au sechele neurologice care nu le permit colaborarea în vederea efectuării unei audiograme, testarea audiologică include doar metode obiective – otoemisiuni acustice (OEA), potenţiale precoce evocate auditiv (BERA şi ASSR) şi timpanogramă.

Când copilul colaborează, monitorizarea nivelului de auz se realizează prin audiogramă, adaptată, evident, vârstei copilului (audiogramă observaţională până la vârsta de 2 ani, audiogramă comportamentală între 2 şi 4 ani sau audiogramă tonală liminară prin condiţionare la copilul cu vârsta de peste 4 ani).

Aşa cum am prezentat anterior, riscul apariţiei hipoacuziei depinde de anumiţi factori de risc, precum şi de administrarea sau nu a tratamentului antiviral la copiii cu infecţie cu CMV.

Mai jos este prezentat cazul a doi gemeni diagnosticaţi la naştere cu infecţie cu CMV, simptomatică la băiat şi asimptomatică la fetiţă, la care tratamentul antiviral a fost administrat ambilor copii imediat după diagnosticul infecţiei. Monitorizarea copiilor, care în prezent au vârsta de 2 ani şi auz normal bilateral, a fost efectuată la 6 luni, cu metode audiologice obiective sau subiective, în funcţie de vârsta acestora (figura 7).
 

Figura 7. Testarea audiologică seriată – auz normal bilateral
Figura 7. Testarea audiologică seriată – auz normal bilateral

Într-un alt caz, un copil diagnosticat la naştere cu in­fec­ţie cu CMV, simptomatică, NU a primit tratament an­tiviral, suferind în prezent, la vârsta de 4 ani, sechele neurologice importante şi hipoacuzie.

La vârsta de 6 luni, testele audiologice obiective efectuate au relevat hipoacuzie neurosenzorială severă la urechea dreaptă şi moderată la urechea stângă. În prezent, copilul prezintă hipoacuzie neurosenzorială HNS profundă bilaterală (ASSR), din cauza progresivităţii afectării cohleare (figura 8).
 

Figura 8. ASSR – hipoacuzie neurosenzorială profundă bilaterală
Figura 8. ASSR – hipoacuzie neurosenzorială profundă bilaterală

Pentru copiii care dezvoltă hipoacuzie, diagnosticarea precoce a acesteia este esenţială pentru dezvoltarea ulterioară a copilului, nu numai auditiv-verbală, ci şi globală. Deficitul auditiv permanent necesită reabilitare auditivă prin protezarea auditivă convenţională sau implant cohlear, în funcţie de severitatea hipoacuziei.

Concluzii

Infecţia congenitală cu virus citomegalic este cea mai frecventă cauză de surditate nongenetică, reprezentând o problemă de sănătate publică prin severitatea sechelelor neurologice şi senzoriale permanente care pot apărea la copiii infectaţi în timpul sarcinii, simptomatici sau nu la naştere.

Primoinfecţia cu CMV maternă în sarcină este însoţită de riscul cel mai crescut de transmitere transplacentară a infecţiei la făt, severitatea sechelelor neurologice şi a hipoacuziei fiind mai mare cu cât vârsta gestaţională la momentul primoinfecţiei materne este mai mică.

CMV acţionează ca un agent teratogen, alterând „planul” normal de dezvoltare cerebrală, cu sechele neurologice permanente. Acestea se datorează tropismului virusului spre celulele stem neurale, care sunt cel mai afectate. Prezenţa acestor celule stem neurale în număr mare în creierul fetal explică leziunile neurologice caracteristice infecţiei cu CMV.

Ecografiile fetale seriate reprezintă metoda recomandată în prezent de monitorizare a dezvoltării fătului, iar urmărirea unor aspecte tipice infecţiei cu CMV impune testarea serologică a mamei şi a copilului, precum şi recomandarea tratamentului antiviral specific sau a hiperimunoglobulinelor CMV.

Pentru copiii infectaţi, depistarea activă a hipoacuziei trebuie să fie o prioritate a medicului de familie, având în vedere frecvenţa crescută de apariţie a surdităţii la aceşti copii în primii şase ani de viaţă.

Studiile-pilot epidemiologice de screening universal al infecţiei cu CMV permit cunoaşterea mai aprofundată a acestei afecţiuni. 

Conflict of interests: The author declares no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Tanimura K, Tairaku S, Ebina Y, Morioka I, Nagamata S, Deguchi K, Morizane M, Deguchi M, Minematsu T, Yamada H. Prediction of congenital cytomegalovirus infection in high-risk pregnant women. Clinical Infectious Diseases. 2016; ciw707 DOI: 10.1093/cid/ciw707
  2. Kenneson A, Cannon MJ. Review and meta-analysis of the epidemiology of congenital cytomegalovirus (CMV) infection. Rev Med Virol. 2007; 17:253.
  3. Ornoy A, Diav-Citrin O. Fetal effects of primary and secondary cytomegalovirus infection in pregnancy. Reprod Toxicol. 2006; 21:399.
  4. Staras SA, Dollard SC, Radford KW, et al. Seroprevalence of cytomegalovirus infection in the United States, 1988-1994. Clin Infect Dis. 2006; 43:1143.
  5. Mussi-Pinhata MM, Yamamoto AY, Moura Brito RM, et al. Birth prevalence and natural history of congenital cytomegalovirus infection in a highly seroimmune population. Clin Infect Dis. 2009; 49:522.
  6. Davis NL, King CC, Kourtis AP. Cytomegalovirus infection in pregnancy. Birth Defects Res. 2017; 109:336.
  7. Pass RF, Hutto C, Lyon MD, Cloud G. Increased rate of cytomegalovirus infection among day care center workers. Pediatr Infect Dis J. 1990; 9:465.
  8. Hyde TB, Schmid DS, Cannon MJ. Cytomegalovirus seroconversion rates and risk factors: implications for congenital CMV. Rev Med Virol. 2010; 20:311.
  9. Center for Disease Control. Knowledge and Practices of Obstetricians and Gynecologists Regarding Cytomegalovirus Infection During Pregnancy – United States, 2007 https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5703a2.htm (Accessed on October 21, 2016).
  10. Grangeot-Keros L, Mayaux MJ, Lebon P, et al. Value of cytomegalovirus (CMV) IgG avidity index for the diagnosis of primary CMV infection in pregnant women. J Infect Dis. 1997; 175:944.
  11. Leruez-Ville M, Sellier Y, Salomon LJ, et al. Prediction of fetal infection in cases with cytomegalovirus immunoglobulin M in the first trimester of pregnancy: a retrospective cohort. Clin Infect Dis. 2013; 56:1428.
  12. Kanengisser-Pines B, Hazan Y, Pines G, Appelman Z. High cytomegalovirus IgG avidity is a reliable indicator of past infection in patients with positive IgM detected during the first trimester of pregnancy. J Perinat Med. 2009; 37:15.
  13. Enders G, Daiminger A, Bäder U, et al. The value of CMV IgG avidity and immunoblot for timing the onset of primary CMV infection in pregnancy. J Clin Virol. 2013; 56:102.
  14. Wang C, Zhang X, Bialek S, Cannon MJ. Attribution of congenital cytomegalovirus infection to primary versus non-primary maternal infection. Clin Infect Dis. 2011; 52:e11.
  15. Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM), Hughes BL, Gyamfi-Bannerman C. Diagnosis and antenatal management of congenital cytomegalovirus infection. Am J Obstet Gynecol. 2016; 214:B5.
  16. Townsend CL, Forsgren M, Ahlfors K, et al. Long-term outcomes of congenital cytomegalovirus infection in Sweden and the United Kingdom. Clin Infect Dis. 2013; 56:1232.
  17. Ross SA, Fowler KB, Ashrith G, et al. Hearing loss in children with congenital cytomegalovirus infection born to mothers with preexisting immunity. J Pediatr. 2006; 148:332.
  18. Hamprecht K, Maschmann J, Vochem M, et al. Epidemiology of transmission of cytomegalovirus from mother to preterm infant by breastfeeding. Lancet. 2001; 357:513.
  19. Ross SA, Novak Z, Pati S, et al. Mixed infection and strain diversity in congenital cytomegalovirus infection. J Infect Dis. 2011; 204:1003.
  20. Gaytant MA, Rours GI, Steegers EA, et al. Congenital cytomegalovirus infection after recurrent infection: case reports and review of the literature. Eur J Pediatr. 2003; 162:248.
  21. Lazzarotto T, Guerra B, Gabrielli L, et al. Update on the prevention, diagnosis and management of cytomegalovirus infection during pregnancy. Clin Microbiol Infect. 2011; 17:1285.
  22. Manicklal S, Emery VC, Lazzarotto T, et al. The „silent“ global burden of congenital cytomegalovirus. Clin Microbiol Rev. 2013; 26:86.
  23. Enders G, Daiminger A, Bäder U, et al. Intrauterine transmission and clinical outcome of 248 pregnancies with primary cytomegalovirus infection in relation to gestational age. J Clin Virol. 2011; 52:244.
  24. Fowler KB, McCollister FP, Dahle AJ, et al. Progressive and fluctuating sensorineural hearing loss in children with asymptomatic congenital cytomegalovirus infection. J Pediatr. 1997; 130:624.
  25. Enders M, Daiminger A, Exler S, et al. Prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus infection in 115 cases: a 5 years’ single center experience. Prenat Diagn. 2017; 37:389.
  26. Vauloup-Fellous C, Picone O, Cordier AG, et al. Does hygiene counseling have an impact on the rate of CMV primary infection during pregnancy? Results of a 3-year prospective study in a French hospital. J Clin Virol. 2009; 46 Suppl 4:S49.
  27. Picone O, Teissier N, Cordier AG, et al. Detailed in utero ultrasound description of 30 cases of congenital cytomegalovirus infection. Prenat Diagn. 2014; 34:518.
  28. Fakhry J, Khoury A. Fetal intracranial calcifications. The importance of periventricular hyperechoic foci without shadowing. J Ultrasound Med. 1991; 10:51.
  29. Estroff JA, Parad RB, Teele RL, Benacerraf BR. Echogenic vessels in the fetal thalami and basal ganglia associated with cytomegalovirus infection. J Ultrasound Med. 1992; 11:686.
  30. Teele RL, Hernanz-Schulman M, Sotrel A. Echogenic vasculature in the basal ganglia of neonates: a sonographic sign of vasculopathy. Radiology. 1988; 169:423.
  31. Twickler DM, Perlman J, Maberry MC. Congenital cytomegalovirus infection presenting as cerebral ventriculomegaly on antenatal sonography. Am J Perinatol. 1993; 10:404.
  32. Malinger G, Lev D, Zahalka N, et al. Fetal cytomegalovirus infection of the brain: the spectrum of sonographic findings. AJNR Am J Neuroradiol. 24:128.
  33. Moore CA, Staples JE, Dobyns WB, et al. Characterizing the Pattern of Anomalies in Congenital Zika Syndrome for Pediatric Clinicians. JAMA Pediatr. 2017; 171:288.
  34. Enders G, Bäder U, Lindemann L, et al. Prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus infection in 189 pregnancies with known outcome. Prenat Diagn. 2001; 21:362.
  35. Lipitz S, Hoffmann C, Feldman B, et al. Value of prenatal ultrasound and magnetic resonance imaging in assessment of congenital primary cytomegalovirus infection. Ultrasound Obstet Gynecol. 2010; 36:709.
  36. Guerra B, Simonazzi G, Puccetti C, et al. Ultrasound prediction of symptomatic congenital cytomegalovirus infection. Am J Obstet Gynecol. 2008; 198:380.e1.
  37. Leyder M, Vorsselmans A, Done E, et al. Primary maternal cytomegalovirus infections: accuracy of fetal ultrasound for predicting sequelae in offspring. Am J Obstet Gynecol. 2016; 215:638.e1.
  38. Bilavsky E, Yarden-Bilavsky H, Waisman Y, Marcus N. Bilateral primary spontaneous pneumothorax: buffalo chest. Pediatr Emerg Care. 2009; 25:33.
  39. Lazzarotto T, Varani S, Guerra B, et al. Prenatal indicators of congenital cytomegalovirus infection. J Pediatr. 2000; 137:90.
  40. Leruez-Ville M, Stirnemann J, Sellier Y, et al. Feasibility of predicting the outcome of fetal infection with cytomegalovirus at the time of prenatal diagnosis. Am J Obstet Gynecol. 2016; 215:342.e1.
  41. Fabbri E, Revello MG, Furione M, et al. Prognostic markers of symptomatic congenital human cytomegalovirus infection in fetal blood. BJOG. 2011; 118:448.
  42. Romanelli RM, Magny JF, Jacquemard F. Prognostic markers of symptomatic congenital cytomegalovirus infection. Braz J Infect Dis. 2008; 12:38.
  43. Benoist G, Salomon LJ, Mohlo M, et al. Cytomegalovirus-related fetal brain lesions: comparison between targeted ultrasound examination and magnetic resonance imaging. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008; 32:900.
  44. Picone O, Simon I, Benachi A, et al. Comparison between ultrasound and magnetic resonance imaging in assessment of fetal cytomegalovirus infection. Prenat Diagn. 2008; 28:753.
  45. Doneda C, Parazzini C, Righini A, et al. Early cerebral lesions in cytomegalovirus infection: prenatal MR imaging. Radiology. 2010; 255:613.
  46. Farkas N, Hoffmann C, Ben-Sira L, et al. Does normal fetal brain ultrasound predict normal neurodevelopmental outcome in congenital cytomegalovirus infection? Prenat Diagn. 2011; 31:360.
  47. Cahill AG, Odibo AO, Stamilio DM, Macones GA. Screening and treating for primary cytomegalovirus infection in pregnancy: where do we stand? A decision-analytic and economic analysis. Am J Obstet Gynecol. 2009; 201:466.e1.
  48. Walker SP, Palma-Dias R, Wood EM, et al. Cytomegalovirus in pregnancy: to screen or not to screen. BMC Pregnancy Childbirth. 2013; 13:96.
  49. Tanimura K, Tairaku S, Morioka I, et al. Universal Screening With Use of Immunoglobulin G Avidity for Congenital Cytomegalovirus Infection. Clin Infect Dis. 2017; 65:1652.
  50. Revello MG, Tibaldi C, Masuelli G, et al. Prevention of Primary Cytomegalovirus Infection in Pregnancy. EBioMedicine. 2015; 2:1205.
  51. Revello MG, Zavattoni M, Furione M, et al. Preconceptional primary human cytomegalovirus infection and risk of congenital infection. J Infect Dis. 2006; 193:783.
  52. Leruez-Ville M, Ghout I, Bussières L, et al. In utero treatment of congenital cytomegalovirus infection with valacyclovir in a multicenter, open-label, phase II study. Am J Obstet Gynecol. 2016; 215:462.e1.
  53. Nigro G, Adler SP, La Torre R, et al. Passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection. N Engl J Med. 2005; 353:1350.
  54. Nigro G, Adler SP, Parruti G, et al. Immunoglobulin therapy of fetal cytomegalovirus infection occurring in the first half of pregnancy – a case-control study of the outcome in children. J Infect Dis. 2012; 205:215.
  55. Visentin S, Manara R, Milanese L, et al. Early primary cytomegalovirus infection in pregnancy: maternal hyperimmunoglobulin therapy improves outcomes among infants at 1 year of age. Clin Infect Dis. 2012; 55:497.
  56. Revello MG, Lazzarotto T, Guerra B, et al. A randomized trial of hyperimmune globulin to prevent congenital cytomegalovirus. N Engl J Med. 2014; 370:1316.
  57. Bernstein DI, Munoz FM, Callahan ST, et al. Safety and efficacy of a cytomegalovirus glycoprotein B (gB) vaccine in adolescent girls: A randomized clinical trial. Vaccine. 2016; 34:313.
  58. Griffiths PD, Stanton A, McCarrell E, et al. Cytomegalovirus glycoprotein-B vaccine with MF59 adjuvant in transplant recipients: a phase 2 randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2011; 377:1256.
  59. Dasari V, Smith C, Zhong J, et al. Recombinant glycoprotein B vaccine formulation with Toll-like receptor 9 agonist and immune-stimulating complex induces specific immunity against multiple strains of cytomegalovirus. J Gen Virol. 2011; 92:1021.
  60. Sabbaj S, Pass RF, Goepfert PA, Pichon S. Glycoprotein B vaccine is capable of boosting both antibody and CD4 T-cell responses to cytomegalovirus in chronically infected women. J Infect Dis. 2011; 203:1534.