STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII

Febra medicamentoasă

 Drug fever

Roxana Mihaela Barbu, Maria Cristina Gavrilescu, Crînguţa Paraschiv, Răducu Ionuţ Popescu, Bogdan A. Stana, Carmen Daniela Ababei

First published: 27 noiembrie 2018

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Pedi.51.3.2018.2072

Abstract

Adverse drug reactions account for 10-15% of undesirable events in hospitalized patients in the US. Out of these, about 3-5% are drug fevers, to be considered as an important differential diagnosis in undetected fever. The frequency is certainly underestimated by not recognizing the diagnosis! It may precede or accompany more severe side effects. Unrecognizing it prolongs hospitalization and increases costs: many unnecessary investigations (in an American study, late diagnosis was accompanied by an increased cost of investigations); cost treatments; the use of antibiotics increases the risk of side effects and selection of resistant germs; its nonrecognition during the treatment of an infection can create the false idea of therapeutic failure.

Keywords
drug fever, medications, side effects, treatment, therapeutic failure

Rezumat

Reacţiile adverse la medicamente reprezintă 10-15% dintre eve­ni­men­tele nedorite la pacienţii spitalizaţi în SUA. Dintre aces­tea, apro­xi­ma­tiv 3-5% sunt febre medicamentoase, de con­si­de­rat ca un important diagnostic diferenţial în fe­bra ne­pre­ci­zată. Frec­ven­ţa este sigur subestimată prin ne­re­cu­noaş­te­­rea diag­nos­ti­cului! Febra medicamentoasă poate preceda sau acompania efecte adverse mai se­ve­re. Ne­re­cu­noaş­terea ei pre­lun­geş­te spitalizarea şi creşte cos­tu­rile prin: nu­me­roa­se in­ves­­ti­ga­ţii inutile (într-un studiu american, în­târ­zierea di­ag­nos­ti­­cu­lui a fost însoţită de o creştere a costului in­ves­ti­ga­ţiilor); costul tra­ta­men­te­lor; utilizarea de antibiotice creşte ris­cul de efecte se­cun­da­re şi de selectare de germeni rezistenţi; ne­re­cu­noaş­­te­rea ei pe parcursul tratării unei infecţii poate crea falsa idee a eşe­cu­lui terapeutic.

Introducere

Febra medicamentoasă este reacţia febrilă la administrarea unui medicament în lipsa unei alte posibile cauze de creştere termică. Fiziopatologic, cuprinde cinci posibile mecanisme: alterarea centrului de termoreglare; reacţie de tip imun; pirogeni exogeni; lezare tisulară directă; interferenţa cu disiparea termică periferică.

Criterii de diagnostic

  • Cronologic: febra apare, în medie, după 7-10 zile de la începutul administrării, cu limite de 1-18 zile.

  • Aspect clinic: orice tip de curbă febrilă (dar mai frecvent febra hectică – tablou indus de folosirea antipireticelor); în general, este bine tolerată; deseori, pacienţii nu sunt conştienţi de prezenţa ei; bradicardie relativă; posibile alte reacţii alergice de însoţire: manifestări cutanate (rash maculopapular), respiratorii, hepatice.

  • Terenul: atopic, polimedicaţia, sexul feminin, vârsta înaintată.

  • Diagnostic diferenţial cu alte cauze de febră: infecţii, neoplazii, boală tromboembolică, accidente vasculare, colagenoze, atac de gută, traumatisme.

  • Diagnostic de excludere – prim diagnostic de considerat când febra apare în evoluţia clinică favorabilă a unei afecţiuni.

  • Diagnostic de certitudine prin dispariţia febrei la sistarea tratamentului: febra trebuie să dispară după 1-14 de zile de la întrerupere, fără orice alt tratament; apirexia să fie durabilă.

  • Reapariţia ei la readministrare (ne­re­co­man­da­tă).

  • Date de laborator – necaracteristice: leucocitoză; eozinofilie; VSH 40-60 mm, rar 100; creştere TGO, TGP (~2N); creştere LDH.

Medicamente incriminate

Antibiotice: a) peniciline: ampicilină, carbenicilină, clo­xa­cilină, mezlocilină, nafcilină, oxacilină, penicilină, pi­per­acilină, Staphcilin-N®, ticarcilină; b) cefalosporine: ce­fa­zolină, cefotaximă, ceftazidimă, cefalexin, cefalotină; c) aci­clovir, amfotericină B, aureomicină, declomicină, eritromicină, furadantină, izoniazidă, minociclină, nitrofurantoi­nă, novobiocină, rifampină, streptomicină, teramicină, tetra­ciclină, trimethoprim-sulfamethoxazole, vancomicină.

Citotoxice şi imunosupresoare: 6-mercaptupurină, bleomicină, clorambucil, cisplatin, cytosine arabinoside, daunorubicină, hidroxiuree, interferon, L-asparaginază, procarbazină, streptozocină, vincristină, azatioprină, everolimus, mycophenolate mofetil, sirolimus.

Medicaţie cardiovasculară: clofibrat, diltiazem, dobutamină, furosemidă, heparină, hidroclorotiazidă, metildopă, oxprenolol, procainamidă, chinidină şi chinină, triamteren.

AINS: ibuprofen, naproxen, tolmetin.

Simpatomimetice şi halucinogene: amfetamină, acid lisergic, 3,4-metilen-dioximetamfetamină.

Anticonvulsivante: carbamazepină, fenitoină.

Antidepresive: doxepin, nomifensin.

Anticoagulante: enoxaparină.

Analgezice utilizate în anestezia epidurală.

Vaccinurile.

Altele: alopurinol, cimetidină, folat, iodide, me­ben­da­zol, metoclopramid, piperazine adipate, pro­pil­tiouracil, prostaglandină E2, ritodrină, sulfasalazină, teofilină, thyroxin.

Raportarea unor episoade febrile apărute în urma administrării unor medicamente din clasele anterior menţionate:

1. Administrarea de enoxaparină poate determina apariţia febrei

Un studiu recent (2018) relatează că administrarea de enoxaparină poate determina apariţia febrei postoperatorii. Acest studiu relatează că o pacientă cu mai multe comorbidităţi, printre care şi o osteoartrită severă la nivelul genunchiului drept, afecţiune care a necesitat intervenţie chirurgicală, a prezentat febră după administrarea de enoxaparină. După operaţie, pacienta a dezvoltat febră (38,5°C), fără a prezenta semne clinice la nivel respirator sau alte simptome de natură infecţioasă.

De menţionat că pacienta, pe lângă medicaţia cronică, a primit postoperator cefazolin şi enoxaparină, valorile febrei fiind de 37,7-38,1°C. După întreruperea cefazolinului, febra a continuat să persiste, iar pacienta a rămas asimptomatică. A fost luată decizia de a fi întreruptă enoxaparina în ziua a opta după operaţie, fiind observată scăderea rapidă a febrei.

S-a emis ipoteza că enoxaparina poate provoca reacţii febrile, ipoteză care poate fi susţinută de alte două rapoarte de caz unic, date care au fost publicate pe PubMed, MEDLINE şi EMBASE.

Deşi există rapoarte care susţin că febra indusă de enoxaparină poate fi însoţită de erupţie cutanată sau eozinofilie, totuşi cazul pacientei prezentat anterior nu a fost însoţit de erupţie cutanată sau eozinofilie, iar mecanismul responsabil pentru apariţia febrei a fost de natură idiosincrazică.

Enoxaparina, o heparină cu greutate moleculară mică, prescrisă pentru profilaxia tromboembolismului venos care ar putea să apară postoperator, fiind un derivat obţinut din intestin sau plămân bovin ori porcin, poate provoca reacţii de hipersensibilitate. Deşi mecanismul idiosincrazic de producere a febrei nu este înţeles, se pare totuşi că ar exista o suprapunere cu fenomene de hipersensibilitate, iar din acest considerent clinicienii ar trebui să fie mult mai vigilenţi la eventualele reacţii adverse precum febra.

2. Febra maternă în timpul analgeziei epidurale

Apariţia febrei materne în urma analgeziei epidurale s-a bazat pe studii care au la bază mecanisme fiziopatologice, iar cele mai bune dovezi pledează pentru implicarea unui răspuns primar inflamator acut în spaţiul placentar sau epidural. În cazul febrei materne, au fost creşteri ale citokinelor inflamatorii serice, iar administrarea profilactică de metilprednisolonă a arătat o reducere semnificativă a febrei.

În determinarea febrei materne, un rol important îl au durata expunerii la anestezic, precum şi tipul de anestezic. În acest sens, administrarea de bupivacaină a fost asociată cu reducerea nivelului de IL-10 antiinflamatoare şi cu creşterea în acelaşi timp a substanţei P, mediator proinflamator. Printre efectele negative ale agenţilor anestezici locali amintim inhibarea mobilităţii neutrofilelor, chemotaxia şi generarea de superoxid.

Febra maternă este asociată cu hipertermia fetală şi cu consecinţele adverse neonatale, precum riscul crescut de convulsii neonatale la nou-născuţii expuşi la temperaturi materne mai mari de 38,3°C.

În concluzie, febra prezentă în timpul anesteziei epidurale poate avea consecinţe negative atât asupra mamei, cât şi asupra nou-născutului. Cercetările viitoare vizează implicarea unor agenţi care ar putea genera răspunsul inflamator matern la anestezia epidurală, fără a creşte riscul pentru mamă sau făt.

3. Vaccinările multiple pot determina riscul apariţiei febrei la copii

Numărul de vaccinări care au fost recomandate pentru sugari în SUA a crescut substanţial. În anii 1990, numărul vaccinurilor recomandate copiilor în primul an de viaţă ajungea până la şapte-opt, iar în anii 2000 un copil putea primi până la cincisprezece vaccinuri.

Febra a fost raportată ca fiind reacţia adversă cu cea mai mare incidenţă, cauzând o stare de panică în rândul părinţilor.

Aceste studii derulate în perioada 1991-2000 au avut ca scop urmărirea şi înregistrarea temperaturii corpului, valoarea de 38°C fiind considerată febră cu frecvenţă medicală, înregistrată timp de şapte zile de la vaccinare, fiind exclusă febra din ziua vaccinării.

Introducerea vaccinului pentru hepatita B pentru toţi sugarii la sfârşitul anului 1991 („politica HB”), cea de-a treia doză de vaccin polio administrat p.o. la copiii cu vârste între 6 şi 18 luni, precum şi alte vaccinuri, cum sunt vaccinul cu rotavirus şi vaccinul pneumococic, au crescut numărul de vaccinări.

Alte studii sugerează că vaccinarea anti-rujeolă-oreion-rubeolă şi anti-rujeolă-rubeolă-varicelă – vaccinurile fiind administrate separat, dar în aceeaşi zi – au dus la creşterea riscului de apariţie a convulsiilor febrile.

Însă rata febrei înregistrate pe parcursul a 7 zile după vaccinare a fost mică, iar episoadele febrile au avut o frecvenţă ridicată doar în cazul în care a fost utilizată o a treia doză de vaccin.

Aceste constatări oferă siguranţa că vaccinurile multiple nu au fost asociate cu creşterea febrei medicale, ci doar administrarea unei noi doze a aceluiaşi vaccin poate duce la episoade febrile.

Discuţii

La pacientul febril care se află pe terapie antimicrobiană pentru o infecţie cunoscută se recomandă întreruperea tratamentului dacă infecţia este vindecată şi nu există suspiciuni de suprainfecţii sau infecţii concomitente.

Dacă pacientul are o stare mulţumitoare, dar infecţia este nerezolvată, agenţii cei mai probabili de a provoca febră medicamentoasă trebuie eliminaţi şi regimul antimicrobian modificat astfel încât să se evite sensibilizarea. Antibioticele cu o asociere mai scăzută cu febra medicamentoasă includ clindamicina, vancomicina (noile formulări nu sunt asociate cu febră), cloramfenicolul, aztreonamul, tetracicline, macrolide, imipenem, fluoroquinolone şi aminoglicozide. După întreruperea medicamentului incriminat, defervescenţa ar trebui să aibă loc în decurs de 72 de ore.

Reintroducerea medicamentului suspectat este foarte controversată şi trebuie efectuată numai dacă beneficiul depăşeşte riscul de hipersensibilitate. În plus, testarea prin anticorpi antidrog specifici sau prin anticorpi antihistone nu confirmă sau nu exclude febra medicamentoasă şi, prin urmare, nu este recomandată pentru evaluarea hipersensibilităţii la medicament drept cauză a febrei.

Concluzii

Febra medicamentoasă nu este un eveniment frecvent în practica clinică, de aceea este un diagnostic provocator. Diagnosticul diferenţial al febrei medicamentoase trebuie realizat în principal cu alte cauze de infecţie, mai ales la populaţia pediatrică, iar când acestea sunt excluse, trebuie luat în discuţie.

Deşi un medicament care a fost bine suportat multă vreme poate deveni uneori brusc cauză a unei reacţii de hipersensibilitate, primul bănuit va fi totuşi medicamentul nou introdus. Dacă reacţia alergică nu dispare, se sistează toată medicaţia (eventual, administrând apoi pe rând fiecare medicament).

Dificultăţi de incriminare: deseori, pacienţii sunt supuşi la o politerapie care poate explica dispariţia febrei (antibiotice, antipiretice); durata apirexiei nu este totdeauna cunoscută (mai ales în cazuri care evoluează la domiciliu); nu se practică întotdeauna un bilanţ complet necesar diagnosticului; afecţiunile febrile intercurente sunt minore; readministrarea este rareori folosită. 

 

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Ng QX, Seng C, Ho CYX, Yeo WS. Enoxaparin: A cause of postoperative fever?, Medical Hypotheses, Volume 121, December 2018, Pages 47-48; https://doi.org/10.1016/j.mehy.2018.09.027.
  2. Chan JJI, Dabas R, Han RN, Sng BL. Fever during labour epidural analgesia, Trends in Anaesthesia and Critical Care, Volume 20, June 2018, Pages 21-25.
  3. Lin ND, Kleinman K, Chan KA, Soumerai S, Mehta J, Mullooly JP, Shay DK, Kolczak M, Lieu TA. Vaccine Safety Datalink Team. Multiple vaccinations and the risk of medically attended fever. Vaccine. 2010 Jun 7;28(25):4169-74.
  4. doi: 10.1016/j.vaccine.2010.04.014. Epub 2010 Apr 18. PubMed PMID: 20409495.
  5. Arbo M, Fine M, Hanusa B, et al. Fever of nosocomial origin: Etiology, risk factors, and outcomes. Am J Med. 1993; 95:505- 1 2
  6. Filice G, Wiler M, Hughes R, et al. Nosocomial febrile illnesses in-patients on an internal medicine service. Arch Intern Med. 1989; 149:319-24.
  7. McGowan J, Rose R, Jacobs N, et al. Fever in hospitalized patients. Am J Med. 1987; 82:580-6.
  8. O’Grady NP, Barie PS, Bartlett J, et al. Practice parameters for evaluating new fever in critically ill adult patients. Crit Care Med. 1998; 26:392-408.
  9. Erickson RS, Kirklin SK. Comparison of ear-based, bladder, oral, and axillary methods for core temperature measurement. Crit Care Med. 1993; 21:1528-34.
  10. Marik PE. Fever in the ICU, Chest 2000; 117:855–69. 
  11. Schmitz T, Bair N, Falk M, et al. A comparison of five methods of temperature measurement in febrile intensive care patients. Am J Crit Care. 1995; 4:286-92. 
  12. Milewski A, Ferguson KL, Terndrup TE. Comparison of pulmonary artery, rectal, and tympanic membrane tempera-tures in adult intensive care unit patients. Clin Pediatr. 1991; 30(4 suppl):13-6. 
  13. Nierman D. Core temperature measurement in the intensive care unit. Crit Care Medicine. 1991; 19:818-823. 
  14. Mermel LA, Parenteau S, Tow SM. The risk of midline catheterization in hospitalized patients. A prospective study. Ann Intern Med. 1995; 123:841-4. 
  15. Mermel LA, Maki DG. Infectious complications of Swan-Ganz pulmonary artery catheters. Pathogenesis, epidemiology, prevention, and management. Am J Respir Crit Care Med. 1994; 149:1020-36.
  16. Mermel LA. Bacteriology, safety and prevention of infection associated with continuous intravenous infusions. Blood Coagul Fibrinolysis. 1996; 7 Suppl 1:S45-S51. 
  17. Calandra T, Cohen J, et al. The International Sepsis Forum Consensus Conference on Definitions of Infection in the Intensive Care Unit. Crit Care Med. 2005; 33:1538–48. 
  18. O’Grady NP, Alexander M, Dellinger EP, et al. Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep. 2002; 51:1–29. 
  19. Timsit JF, Chevret S, Valcke J, et al. Mortality of nosocomial pneumonia in ventilated patients: influence of diagnostic tools. Am J Respir Crit Care Med. 1996; 154:116–23.
  20. Rello J, Gallego M, Mariscal D, et al. The value of routine microbial investigation in ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 156:196–200. 
  21. Kollef MH, Ward S. The influence of mini-BAL cultures on patients outcomes: implications for the antibiotic management of ventilator associated pneumonia. Chest 1998; 113:412–20. 
  22. Wilcox MH, Smyth ET. Incidence and impact of Clostridium difficile infection in the UK, 1993–1996. J Hosp Infect. 1998; 39:181–7. 
  23. Brazier JS. The epidemiology and typing of Clostridium difficile. J Antimicrob Chemother. 1998; 41(Suppl C):47–57. 
  24. Lai KK, Melvin ZS, Menard MJ, et al. Clostridium difficile associated diarrhea: epidemiology, risk factors, and infection control. Infect Control Hosp Epidemiol. 1997; 18:628–32. 
  25. Paradisi F, Corti G, Mangani V. Urosepsis in the critical care unit. Crit Care Clin. 1998; 114:165–80. 
  26. Warren JW. Catheter-associated urinary tract infections. Infect Dis Clin North Am. 1997; 11:609–619. 
  27. Holzapfel L, Chastang C, Demingeon G, et al. Randomized study assessing the systematic search for maxillary sinuzis in nasotracheally mechanically ventilated patients. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 159:695–701. 
  28. Cheadle WG. Current perspectives on antibiotic use in the treatment of surgical infections. Am J Surg. 1992; 164 (Suppl):44S-47S. 
  29. File TM, Tan JS. Treatment of skin and soft-tissue infections. Am J Surg. 1995; 169(Suppl): 27S-35S. 
  30. Bleck TP, Smith MC, Pierre-Louis JC, et al. Neurologic complications of critical medical illness. Crit Care Med. 1993; 21:98-103.