STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII

Febra - un prieten care ne poate trăda

 Fever - a friend who can betray us

Evelina Moraru

First published: 03 noiembrie 2017

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Pedi.47.3.2017.1188

Abstract

Fever is the most common symptom of pediatrician’s ad­dres­­sability at all ages, especially in young children. Most scien­tific opinions understand this phenomenon as a complex de­fense against microbial, viral, fungal, and morphological ag­gres­sion. In this respect, it is not recommended to com­bat fever. At the same time, however, this process with its phy­si­cal repercussions may be a modifier of the quality of life and it cannot be tolerated by children. It is a source of complications such as dehydration, drowsiness, and pain associated with the development of other symptoms. Con­tro­versy between treating and not treating generates dif­ferent practical attitudes. We discuss the mechanisms of fever intervention in immune defense reactions, in­clu­ding those of non-specific and adaptive immunity, the ef­fectiveness of the inflammation - fever relationship. We also discusses the need to combat fever when the dis­comfort is evident. We review the causes of fever and pre­sent the necessary investigations according to the clinical con­text. We o alsreview the essential recommendations ac­cording to the good practice guidelines and specify the me­dication, doses, and precautions related to therapy.

Keywords
fever, child

Rezumat

Febra reprezintă simptomul cel mai frecvent, la toate vârstele copilului, dar în special la cel mic, care determină adresabilitatea către medicul pediatru. Majoritatea opiniilor științifice ple­dea­­ză pentru înțelegerea acestui fenomen ca proces complex de apărare față de agresiunile microbiene, virale, fungice și secundar tulburărilor morfologice. În acest sens, nu se re­co­man­dă combaterea febrei. În același timp însă, acest proces cu repercusiuni fizice poate fi modificator al calității vieții şi poa­te fi greu de tolerat de către copii, generând complicații ca des­hi­dra­tarea, somnolența şi evoluția concomitentă cu durerea. Con­tro­versele între a trata și a nu trata generează atitudini practice di­fe­rite. În acest articol se discută mecanismele de intervenție a fe­brei în reacțiile imune de apărare, inclusiv cele ale imunității ne­specifice și adaptative, şi eficiența relaţiei inflamație - febră. Obiec­tiv, se discută și necesitatea combaterii febrei atunci când disconfortul este evident şi se face o trecere în revistă a cau­zelor febrei, cu precizări legate de investigațiile necesare în funcție de contextul clinic. De asemenea, sunt prezentate recomandările esențiale conform ghidurilor de bună practică, alături de medicația, dozele şi precauțiile legate de terapie.
 

Cuvinte cheie
Producția de căldură a organismului este consecința unui proces metabolic în care organismul trebuie să egaleze căldura care se pierde prin suprafețe de către corpul copilului sau prin aerul rece inspirat în plămâni.
Media temperaturii corpului rămâne controlată și constantă, aceasta fiind o caracteristică a organismelor homeoterme (posibilitatea de a-și menține temperatura în limite apropiate prin ajustări fiziologice). Această caracteristică permite ca organismul uman să producă în exces căldură, în cazul unui mediu ambiant rece. 
La adult, producția de căldură se realizează prin: activitate musculară voluntară și/sau involuntară (tremurături, frison) și termogeneza metabolică realizată prin glicoliză, lipoliză și consum de oxigen. Dacă la adult producerea de căldură prin tremurat sau frison este cantitativă, mecanismul involuntar cel mai important al reglării producției de căldură la nou-născut este prin termogeneza secundară tremuratului. Termogeneza prin lipoliza grăsimii brune contribuie decisiv la realizarea termogenezei metabolice. Termogeneza metabolică la nou-născut se realizează prin lipoliză la nivelul grăsimii brune. Grăsimea brună reprezintă la nou-născut aproximativ 2-6% din greutatea corpului și este localizată la nivelul cefei, mediastinal, interscapular și perirenal. Grăsimea brună diferă atât metabolic, cât și morfologic de grăsimea albă (mult mai abundentă). Citoplasma grăsimii brune este bogată în mitocondrii și conține numeroase vacuole de grăsime (comparativ cu o singură vacuolă a grăsimii albe). În cazul în care apare răcirea tegumentului, are loc o stimulare a norepinefrinei locale, care determină o creștere a lipolizei trigliceridelor, ce va produce acizi grași nesaturați și glicerol, cu un consum mare de oxigen și glucoză. Echilibrul metabolismului glucozei este asigurat de glicoliză și neoglucogeneză. În urma glicolizei, glicogenul din ficat se transformă în glucoză și vor rezulta modificări ale glicemiei secundare epuizării rezervelor.
O altă modalitate de termogeneză este utilizarea substanțelor energetice exogene, substanțe nutritive. 

Temperatura normală a corpului și măsurarea ei 

Temperatura rectală are valori normale între 35,5 și 37,5°C și se măsoară folosind termometrul cu mercur, care se introduce intrarectal într-un unghi de 30°, pe o distanță de 3 cm, la nou-născutul la termen, și 2 cm la nou-născutul prematur, pe o durată de un minut. Temperatura rectală scade doar atunci când au fost depășite eforturile maxime de menținere a temperaturii centrale de către nou-născut. 
Dezavantaje ale măsurării rectale sunt pericolul de perforație a rectului și colonului, întrucât colonul copilului își schimbă unghiul de la anterior spre posterior la o distanță de 3 cm. Introducerea termometrului mai mult 3 cm are riscul de a determina perforarea rectului. Perforația rectului reprezintă o complicație cu o mortalitate foarte mare. Termometrul rectal nu este igienic, având risc crescut de transmitere a unor infecții digestive - în plus, procedura este neconfortabilă, la nou-născut poate determina un răspuns vagal de stimulare, având ca rezultat aritmia cardiacă și bradicardia. 
Temperatura axilară se măsoară timp de 3 minute - valoarea normală este 35,6-37,3°C. Avantaje: simplă și sigură, acces ușor, risc scăzut de a propaga infecții. Dezavantajul este că nu se poate aplica în situația în care copilul este în șoc cardiovascular cu vasoconstricție periferică. 
Temperatura cutanată abdominală are următoarele valori normale: nou-născut la termen - 35,5-36,5°C, prematur - 36,2-37,2°C. Se măsoară cu un senzor cutanat plasat la nivelul abdomenului (evitând ficatul și arcurile costale osoase). Electrodul se va fixa cu un adeziv. 
Temperatura plantară are ca valori normale 34,5-35°C.
Febra face parte dintre simptomele comune și preocupante din viața copilului, la orice vârstă.
Febra este considerată un mecanism fiziologic cu efecte benefice în lupta organismului împotriva infecțiilor. Date experimentale susțin că febra întârzie multiplicarea bacteriilor și virusurilor, crește producția neutrofilelor și proliferarea limfocitelor T în faza acută a infecției și are rol în inițierea fenomenelor de imunitate imediată, nespecifică.
Scopul principal al tratamentului ar trebui să fie reprezentat de reducerea disconfortului și îmbunătățirea stării generale, în vreme ce „miturile” clasice ale riscurilor de convulsii febrile sunt scoase din discuție.
De la inițierea imunității înnăscute se declanșează febra, care va lega cele două compartimente ale imunității prin citochine și va avea o relație strânsă cu centrii febrei din hipotalamus.
Figura 1. Inducerea febrei în timpul infecției
Figura 1. Inducerea febrei în timpul infecției

 

Axa IL-6-COX2-PGE2 conduce la febră

Inducerea și menținerea febrei în timpul infecției implică interacțiunea strânsă între sistemul imunitar înnăscut și circuitele neuronale din sistemul nervos central și periferic. Sensibilizarea imună a infecției începe cu legarea modelelor moleculare asociate de patogen (lipopolizaharidă - LPS, ARN viral sau zaharuri fungice) la receptorii de recunoaștere a patogenului (PRR), cum ar fi receptorii Toll-like (TLs), care sunt exprimate prin populații de celule imunitare înnăscute, incluzând macrofagele, neutrofilele și celulele dendritice (DC) (figura 1). Mecanismele moleculare care stau la baza febrei au fost evidențiate de studii în care rozătoarele au fost injectate cu LPS, o componentă a pereților celulelor bacteriene Gram-negative, pentru a modela termoreglarea indusă de imunitate. În acest model, prostaglandina E2 (PGE2) produsă de celulele endoteliale vasculare cerebrale este considerată un mediator pirogen major al febrei.
Această moleculă efector lipidic integrează semnale de la citokine pirogenice produse ca răspuns la stimulii patogeni, semnale de ieșire care implică neurotransmițători în creșterea temperaturii corpului de bază (figura 1). PGE2 este, de asemenea, sintetizat la periferie la începutul acestui răspuns - adică înainte de detectarea citokinelor circulante. Acesta este produs de celulele hematopoietice după activarea LPS mediată de LPS și trece prin bariera sânge/creier pentru a iniția febra. Febra indusă de LPS apare prin intermediul mecanismelor autonome conduse de legarea PGE2 la receptorii de prostaglandină EP3, exprimată prin neuronii termoregulatori în nucleul preoptic median în hipotalamus. Endotermii ridică temperatura corpului prin eliberarea norepinefrinei, care crește termogeneza în țesutul adipos maro și induce vasoconstricția la nivelul extremităților, pentru a reduce pierderile de căldură pasive. În plus, semnalizarea prin neurotransmițătorul acetilcolină stimulează musculatura pentru a transforma energia chimică stocată în energie termică și crește ratele metabolice generale. Endotermele, ca și ectotermele, se angajează, de asemenea, în termoreglarea comportamentală, căutând căldură care nu necesită medierea neuronilor preoptici, deși căile implicate sunt în mare parte necunoscute.
Activitatea TLR4 indusă de LPS stimulează sinteza citokinelor pirogenice (IL-1, factorul de necroză tumoral și IL-6), atât la locul infecției, cât și în creier, și devine clar că IL-6 este mediator important al inducției febrei. Multiple tipuri de celule din creier (astrocite, celule microgliale și neuroni) au capacitatea de a sintetiza IL-6, ca răspuns la stimulii inflamatori locali. Deși administrarea directă a TNF, IL-1 sau IL-6 în creier conduce la un răspuns febril, mai multe linii de dovezi indică rolul necesar pentru IL-6 în susținerea febrei. Rolul pirogen al IL-6 a fost recent confirmat la pacienții cu leucemie pediatrică, în care s-a constatat că tratamentul cu tocilizumab, antagonist al receptorului IL-6, inversează febra ridicată care apare în timpul imunoterapiei pe bază de celule T(1).
Metode fizice de reducere a febrei se recomandă doar în tratamentul hipertermiei majore. Majoritatea metodelor fizice de scădere a febrei (băi cu apă rece, expunere la aer rece, împachetări reci sau pungi cu gheață, fricțiuni cu apă rece sau alcool) asociază reacții adverse severe, urmate de creștere paradoxală a febrei prin vasoconstricție; tremurături și frisoane prelungite, hipoglicemie severă, comă, deces (împachetările cu alcool). Împachetările cu apă călduță nu se asociază cu aceste efecte adverse severe, dar pot determina disconfort.
Febra este o creștere a temperaturii corporale depășind intervalul circadian normal, ca urmare a unei modificări în centrul termoreglării, localizat în hipotalamusul anterior.
Febra reprezintă - după Ghidul Academiei Americane de Pediatrie - temperatura măsurată la nivel rectal peste 38ºC. Febra la copii este unul dintre cele mai frecvente simptome cu care se confruntă pediatrul și medicul de familie, fiind o cauză importantă de îngrijorare pentru părinți. Nu există consens în ceea ce privește granița dintre temperatura corporală normală și febră.
Numeroase studii susțin că limita superioară a normalului variază cu vârsta:
  • nou-născuți - 38ºC
  • între o lună și 2 luni - 38,1ºC
  • între 2 luni și 3 luni - 38,2ºC
  • >3 luni - 37,6-37,8ºC
Temperatura corporală are un ritm circadian(2).
Figura 2. Răspunsul imunității
Figura 2. Răspunsul imunității
Tabelul 1 Temperatura, pe vârste
Tabelul 1 Temperatura, pe vârste

 

Etiologie

Cauzele cele mai importante prin incidență sunt infecțiile. Totuși, un diagnostic diferențial în orice febră la copil este o etapă obligatorie și un exercițiu intelectual și clinic de bază. 
Clasificarea etiologică cuprinde:
  • Infecții (bacteriene și virale) - cauza cea mai frecventă la copii 
  • Neoplazii 
  • Boli sistemice - autoimune.
Evaluarea unui copil cu febră reprezintă o procedură complexă, în trei etape:
  1. căutarea etiologiei;
  2. evaluarea clinică și decizii imediate și de perspectivă;
  3. investigare pentru diagnostic și evaluarea com­pli­ca­țiilor(3).
Fiziopatologia febrei
Fiziopatologia febrei
Prezentarea în ambulatoriu a unui copil cu febră
Prezentarea în ambulatoriu a unui copil cu febră

 

Examenul clinic

Abordarea clinică trebuie făcută cu mult calm și înțelegere; febra reprezintă un motiv important de panică, mai ales la părinții care au în anamneza familială convulsii febrile. 
Trebuie să li se precizeze că se vor lua precauții să nu se repete episodul convulsiv. Examinarea trebuie făcută complet și profesionist, cu multă siguranță în gesturi și atitudini.
Reperele mentale obligatorii pentru medic sunt:
  • Ce vârstă are copilul?
  • Care este intensitatea febrei?
  • Durata episoadelor febrile este important de remarcat, deoarece, de multe ori, medicul este solicitat în urgență.
Se va întreba obligatoriu:
  • A administrat antipiretic, există efectul antipiretic?
  • Frecvența unor astfel de episoade?
  • Simptome asociate? 
  • Contextul familiei?
  • Predispoziția: patologia cardiacă, urinară? Boală Crohn? Imunosupresia?
Foarte important este un bilanț comportamental al copilului înainte și după episod (alimentația, somnul, activitatea).
Examinarea trebuie să fie totală, cu copilul dezbrăcat. 
Se vor consemna: starea generală, tenul, mobilitatea spontană, prostrația, starea de conștiență, parametrii de tensiune, frecvența cardiacă. 
Pielea: celulită, erupții, cicatrice, cianoză, marmorare, purpură. 
Pulmonar: tahipnee, flutter al nasului, zgomote respiratorii, auscultație (poate fi normală în pneumonie, atenție la debut). 
Osteoarticulare: durere, tumefacții, imobilitate, slăbiciune.
Meningeal și neurologic: pierderea de tonus, fontanela bombată, gât rigid și fotofobie. Zonele ganglionare vor fi analizate. 
Abdominal: hiperperistalism, debut gastroenterită. Atenție la debutul neurologic și febril din sghigeloză. Durere, sensibilitate palpatorie, splenomegalie? 
Dentiția și examinarea ORL completează examenul clinic: rinoree, otită, conjunctivită, sinuzită (>4 ani).
Figura 3. Simptomele asociate gripei la copii
Figura 3. Simptomele asociate gripei la copii

 

Tratament

  • Se recomandă spitalizarea tuturor nou-născuților care prezintă febră, indiferent de valoare.
  • Risc crescut de afecțiuni severe.
  • Contraindicație permanentă a medicației antitermice sub 3 luni.
Tratamentul antipiretic la copii este recomandat doar când febra se asociază cu disconfort evident (plâns prelungit, iritabilitate, reducerea activității obișnuite, reducerea apetitului, perturbarea somnului) (Ghidul Societății Italiene de Pediatrie).
Tratamentul antipiretic la copii trebuie inițiat începând cu valoarea temperaturii de 39ºC (OMS).
Paracetamolul și ibuprofenul sunt medicamente antipiretice aprobate și recomandate de ghiduri pentru copii.
Administrarea acidului acetilsalicilic la copii (sub 15 ani) este total contraindicată, din cauza riscului de sindrom Reye. 
Ibuprofenul este un antipiretic eficace și în general bine tolerat, când se respectă dozele recomandate:
  • Se recomandă o doză de 10 mg/kg de 3-4 ori pe zi.
  • Doza terapeutică maximă este de 30 mg/kg (maximum 1,2 g/zi).
  • Doza toxică de ibuprofen: >100 mg/kg pe zi.
Ibuprofenul nu se recomandă la copiii cu varicelă sau cu sindrom de deshidratare(4).
  • Măsurarea temperaturii intrarectal nu trebuie folosită la copiii sub 5 ani; este invazivă și determină disconfort.
  • Trebuie evitată măsurarea temperaturii la nivel oral.
  • Folosirea unui termometru cu mercur nu este recomandată, dat fiind riscul de spargere.
  • Măsurarea temperaturii la nivelul axilei cu un termometru digital este recomandată la nou-născuți (sub 4 săptămâni).
  • Pentru copiii de peste 4 săptămâni, în spital sau ambulatoriu de specialitate, se recomandă determinarea temperaturii axilare cu termometru digital sau la nivel timpanic - termometru cu infraroșu.
  • Pentru măsurători la domiciliu efectuate de către părinți/aparținători se recomandă determinarea temperaturii axilare folosind un termometru digital, valabil la toți copiii, indiferent de vârstă.
Recomandarea unui tratament simptomatic eficace
  • ameliorează simptomele → asigură confortul pacien­tului
  • reduce timpul de vindecare
  • are superioritate analgezică recunoscută de foruri consacrate (FDA, OMS)
  • semnificativ mai eficace în tratamentul febrei și durerii la copii față de paracetamol
  • are efect antiinflamator și este un analgezic superior față de paracetamol
Niciun studiu nu a documentat în mod clar acest beneficiu. Costurile relative ale beneficiilor reliefului simptomatic versus efectul advers al toxicității sau al impactului asupra bolii răspunsul nu au fost determinate. 
Există unele afirmații că paracetamolul poate prelungi disconfortul pacientului prin prelungirea duratei bolii iîn varicelă. Această afirmație este mai mult legată de pruritul asociat leziunilor. Copiii care prezintă disconfort trebuie tratați mai ales dacă valorile febrei depășesc  39,5ºC. Tratamentul trebuie administrat numai acelor copii cu disconfort evident. Medicamentul de elecție este paracetamolul. În caz de contraindicație (alergie, malnutriție, boală hepatică severă), este indicat un antiinflamator nesteroidian. Ibuprofenul și ketoprofenul sunt singurele medicamente antiinflamatoare nesteroidiene aprobate pentru tratamentul copiilor cu febră.
Aspirina (acid acetilsalicilic) nu este recomandată înainte de vârsta de 15 ani, din cauza efectelor sale grave și a contraindicațiilor grave. Aspirina prezintă, într-adevăr, un risc rar, dar potențial letal de sindrom Reye, care are numeroase efecte negative asupra diferitelor organe, în special în creier și ficat.
În majoritatea cazurilor, un singur medicament antipiretic este suficient și nu este necesar să se combine mai multe medicamente. În cazul în care febra nu scade în decurs de 24 până la 48 de ore, se recomandă precizarea etiologiei. Cercetarea originii febrei va fi efectuată de către medic, care va evalua oportunitatea asocierii a două medicamente antipiretice. Nu trebuie să combinați niciodată două medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. În timpul automedicației, o atenție deosebită trebuie acordată riscului de supradoze legate de scurtarea intervalului sau de aportul simultan al mai multor produse farmaceutice care conțin paracetamol sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene.
Febra trebuie tratată eficient când valoarea ei o impune și când este rău tolerată.
Semnele de reper sunt: tonusul axilar diminuat, tegumente marmorate sau cenușii, insuficiență respiratorie asociată, sindromul de deshidratare, obnubilarea sau letargia copilului.
În concluzie, paracetamolul are efect antipiretic și analgezic, 10 până la 15 mg/kg/doză, de 4 până la 6 ori pe zi; maximum 60 mg/kg/zi. Administrarea orală este preferabilă celei rectale.
Toxicitatea după doze repetate este mai mare, de 75 până la 80 mg/kg/zi timp de 2 zile sau mai mult, de peste 150 până la 175 mg/kg/zi timp de o zi sau la doza maximă pentru o perioadă extinsă.  
AINS nu sunt recomandate în prima linie; această clasă de medicamente, inhibitori ai prostaglandinelor, este asociată cu reacții adverse uneori grave: ulcere gastrice, hepatice, renale, medulare. 
Contraindicații: vârsta mai mică de 6 luni, tulburări gastrointestinale, insuficiență renală, deshidratare și hipovolemie, citoliză hepatică cu astm și alergii. Utilizarea alternativă a paracetamolului și AINS ar trebui evitată: eficiența este redusă. Ratele terapeutice ale ambelor medicamente scad, iar toxicitatea este crescută: ibuprofenul reduce disponibilitatea glutationului. Riscul de confuzie la părinți și expunerea la efectele secundare ale ambelor medicamente impun prudență pentru terapia combinată.   

Bibliografie

1. Sharon S. Evans, Elizabeth A. Repasky, Daniel T. Fisher. Fever and the thermal regulation of immunity: the immune system feels the heat, Nat Rev Immunol, 2015 Jun; 15(6): 335–49. 
2. Craig JV, Lancaster GA, Williamson PR, Smyth RL. Temperature measured at the axilla compared with rectum in children and young people: systematic review. BMJ 2000:320:1174–8. Herzog L, S Phillips. Adressing concerns about fever. Clinical Pediatrics 2011; 50(5):383-90.
3. Tim Niehues. The Febrile Child: Diagnosis and Treatment, Dtsch Arztebl Int. 2013 Nov; 110(45): 776–74.
4. Management of Fever in Children: Summary of the Italian Pediatric Society Guidelines.Clinical Therapeutics, Volume 31, Number 8, 2009. NICE Fever in under 5s: assessment and initial management. Clinical guideline, May 2013, https://www.nice.org.uk/guidance/cg160. Advanced Paediatric Life Support (APLS), http://www.alsg.org/uk/APLS.
5. Edward Purssell. Treating fever in children: paracetamol or ibuprofen?, Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1):CD004602, https://doi.org/10.12968/bjcn.2002.7.6.10477. Barden J, Edwards J, Moore A, McQuay H. Single dose oral paracetamol (acetaminophen) for postoperative pain, Cochrane Database Syst Rev. 2004; (1):CD004602.