STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII

Mecanismele reacţiilor adverse la medicamente

 The mechanisms of adverse reactions to medication

Roxana Mihaela Barbu, Maria Cristina Gavrilescu, Carmen Daniela Ababei, Răducu Ionuţ Popescu, Bogdan A. Stana

First published: 27 noiembrie 2018

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Pedi.51.3.2018.2071

Abstract

The side effects to medicines is still an increasing problem. Knowing the mechanisms of adverse reactions is useful for their diagnosis and thus for their treatment. The side effects to drugs are divided in type A reactions, appearing from a normal pharmacological action in very sensitive patients, and type B reactions, that are impredictible and difficult to detect in conventional programmes of pharmacotoxicologic surveillance. The pharmaceutic, pharmacokinetic and pharmacodynamic mechanisms of these types of reactions are discussed. 

Keywords
side effects, medication, mechanisms of adverse reactions, pharmacotoxicology

Rezumat

Efectele secundare ale medicamentelor reprezintă o problemă importantă. Cunoaşterea mecanismelor reacţiilor adverse este utilă pentru diagnosticarea acestora şi, prin urmare, pentru un management eficient. Efectele secundare la medicamente sunt împărţite în reacţii de tip A, care apar dintr-o acţiune farmacologică normală la pacienţi foarte sensibili, şi reacţii de tip B, care sunt imprevizibile şi greu de detectat în programele convenţionale de supraveghere farmacotoxicologică. Sunt discutate mecanismele farmaceutice, farmacocinetice şi farmacodinamice ale acestor tipuri de reacţii.

Problema reacţiilor adverse medicamentoase este în continuă creştere din punctul de vedere al importanţei epidemiologice şi clinice.

Mecanismul reacţiei adverse, chiar dacă doar presupus, orientează raţionamentul clinic şi deci rezolvarea terapeutică(1).

O clasificare larg adoptată în farmacologia experimentală, clinică şi în farmacotoxicologie este cea care împarte reacţiile adverse în:

Reacţii de tip A – reacţii care apar dintr-o acţiune farmacologică normală, dar exagerată la doze terapeutice (de exemplu, hemoragia la anticoagulante), la pacienţi foarte susceptibili la acţiunea medicamentului (situaţi în partea stângă a curbei lui Gauss). Aceste reacţii sunt previzibile, dependente de doză, au incidenţă şi morbiditate crescute, dar mortalitate scăzută. Conduita în faţa unor astfel de reacţii presupune ajustarea (scăderea) dozei.

Reacţiile de tip B sunt reacţii aberante, neanticipabile, din acţiunile farmacologice cunoscute (de exemplu, reacţiile imunologice). Ele sunt imprevizibile, deci deseori neobservate în timpul programelor convenţionale de screening farmacologic şi toxicologic. Au incidenţă şi morbiditate mici, dar mortalitate ridicată. Nefiind legate de doză, necesită sistarea administrării(2).

Detectarea unei astfel de reacţii duce la retragerea de pe piaţă, cum a fost cazul la benoxaprofen, responsabil de apariţia sindromului hepatorenal, şi la zomepirac, responsabil de anafilaxie.

Unele reacţii adverse bine cunoscute şi descrise nu îndeplinesc toate aceste criterii, din cauza severităţii reacţiei: de exemplu, discraziile sangvine determinate de citotoxice sunt foarte severe, potenţial letale (ca la reacţii de tip B), deşi sunt totuşi dependente de doză (ca la reacţii de tip A).

Există şi cazuri în care întâlnim argumente pentru intricarea ambelor tipuri de reacţie (de exemplu, neutropenii induse de betalactamine). Se recomandă în acest caz o atitudine prudentă, cu întrerupere completă a administrării.

Mecanismele reacţiilor adverse de tip A

La administrarea unui medicament în cadrul unui grup de indivizi se poate obţine un spectru larg de răspunsuri: doze diferite de medicament pot duce la acelaşi efect la persoane diferite, după cum aceeaşi doză dintr-o substanţă permite obţinerea de răspunsuri diferite la diferite persoane.

Reacţiile de tip A pot exprima:

  • un efect terapeutic în exces – de exemplu, hipoglicemie la antidiabetice orale;

  • un rezultat al unei acţiuni farmacologice primare, cunoscute, dar manifestată în alt sediu decât cel dorit – de exemplu, ulcer peptic la antiinflamatoarele nesteroidiene sau osteoporoză la glucocorticoizi.

Multe reacţii de tip A nu sunt determinate de acţiunea farmacologică ce mediază efectul terapeutic al medicamentului, ci de alte proprietăţi:

  • unele fenotiazine, multe blocante de receptori H1 şi majoritatea antidepresivelor triciclice au proprietăţi anticolinergice care induc reacţii adverse de tip atropinic: uscăciunea mucoaselor, retenţie de urină;

  • progestativele şi cimetidina prezintă efecte an­ti­an­drogenice;

  • unele quinolone au efecte secundare prin antagonizarea GABA;

  • amiodarona are efect distiroidizant(2,3).

Se descrie o variabilitate în răspuns la administrarea unui medicament. De exemplu, la administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene se produce în majoritatea cazurilor o mică hemoragie gastrointestinală, chiar după o singură doză de medicament (suficient de mică, sub 5 ml, pentru a putea fi compensată prin creşterea hematopoiezei); dacă rezervele anterioare sunt mici sau pierderile sunt mai mari, se poate produce o anemie feriprivă.

Dozele de warfarină necesare pentru atingerea eficienţei terapeutice variază de la un pacient la altul până la de 20 de ori, prin diferenţe în distribuţie şi metabolizare, dar şi prin sensibilitatea diferită la locul de acţiune.

Reacţiile de tip A apar la pacienţi aflaţi la extremele curbei doză-răspuns pentru efecte farmacologice şi to­xi­co­logice, fiind determinate de următoarele cauze:

1. Cauze farmaceutice

  • depăşirea cantităţii de medicament cu 5% în conţinutul de substanţă activă;

  • eliberarea substanţelor medicamentoase active, de exemplu, dumping syndrome dependent de doză: preparatele retard sunt eliminate lent din unele produse prin includerea lor într-o membrană dependentă de pH, distrusă la contactul cu un mediu neutru sau alcalin; administrarea preprandială protejează membrana de înveliş (pH-ul acidului gastric); administrarea postprandială duce la ruperea membranei, cu eliberarea întregului conţinut, şi poate provoca toxicitate postprandială tranzitorie(4).

2. Cauze farmacocinetice

a. Absorbţia

  • scăderea motilităţii produsă de propantelină permite digoxinei să rămână un timp crescut în locurile cu absorbţie maximă, crescând astfel digoxinemia;

  • rata medicamentelor administrate oral este mult influenţată de emoţii, durere, natura conţinutului gastric, boli, alte medicamente (de exemplu, metoclopramidul creşte absorbţia, accelerând evacuarea gastrică).

b. Distribuţia

  • perfuzia locală: limitarea perfuziei hepatice (de exemplu, în insuficienţa cardiacă) creşte concentraţia substanţelor al căror metabolism este mult influenţat de fluxul hepatic (de exemplu, lignocaina);

  • legarea scăzută de proteinele plasmatice în caz de hipoalbuminemie creşte efectul biologic, dar şi riscul de reacţii adverse.

c. Eliminarea este cea mai importantă cauză de reacţii adverse de tip A

  • alterarea filtrării glomerulare (copii, vârstnici, şoc, boli renale) scade eliminarea medicamentelor excretate renal, cu apariţia de efecte toxice chiar la doze terapeutice – de exemplu, pentru digoxin, aminoglicozide, inhibitori de enzimă de conversie, unele antiaritmice, mulţi agenţi citotoxici;

  • competiţia între transportul tubular al medicamentelor şi unele substanţe endogene (de exemplu, acid uric) explică hiperuricemia la furosemid, tiazidice sau chiar doze mici de aspirină;

  • scăderea oxidării microzomale cu vârsta sau unii factori de mediu: dieta, poluarea, fumatul, alcoolul, administrarea concomitentă de alte medicamente (de exemplu, cimetidina, ciprofloxacina, eritromicina, fenilbutazona, cotrimoxazolul);

  • afecţiuni concomitente: hepatopatii.

3. Cauze farmacodinamice

  • Sensibilitatea mărită a ţesuturilor-ţintă este in­flu­en­ţată de:

    • receptori medicamentoşi (cu distribuţie, număr şi sen­si­bilitate diferite de la un individ la altul)

    • mecanisme homeostatice

    • afecţiuni intercurente (de exemplu, o bron­ho­con­stricţie produsă de betablocante, în cazul unei hi­per­reactivităţi bronşice latente)(2).

Mecanismele reacţiilor adverse de tip B

1. Cauze farmaceutice

  • efectele aditivilor, substanţelor solubilizante, stabilizatorilor, coloranţilor sau excipienţilor (parabeni = esteri ai acidului p-hidroxibenzoic, folosiţi drept conservanţi în peste 300 specialităţi farmaceutice);

  • efectele subproduşilor (unele substanţe sunt foarte instabile, rezultând constituenţi care pot fi inactivi, toxici sau chiar letali)(5).

2. Cauze farmacodinamice

a. Cauze genetice: deficitul de G6PD (substanţe care produc hemoliză: analgezice, sulfamide, antibiotice, chimioterapice), methemoglobinemia, hemoglobinopatii, porfiria (crize precipitate de barbiturice, sulfamide, tranchilizante), hipertermia malignă, hemofilia, boala Von Willebrand (induce sensibilitate mult mărită la medicamente care influenţează chiar şi minim mecanismele coagulării), icterul colestatic la contraceptive orale, tusea la IECA.

b. Cauze imunologice

Dacă medicamentul este imunogenic prin el însuşi (de exemplu, antiser de origine animală), posibila reacţie adversă este de tip A – de exemplu, boala serului. Dar ma­jo­ritatea reacţiilor adverse în care este incriminat un me­ca­nism imun sunt probabil de tip B, ca reacţii alergice de tip I, II, III sau IV.

c. Cauze dismorfogene – acţionează asupra embrionului (cel mai frecvent, în primul trimestru de sarcină), provocând defecte morfologice congenitale.

d. Efectele cancerigene sunt produse mai ales de hormoni, imunosupresoare sau citotoxice, care pot provoca „boli maligne secundare” după o perioadă de tratament, prin mecanisme controversate şi incomplet elucidate(2,6).

Există şi numeroase cazuri de boli induse medicamentos în care se intrică multe dintre mecanismele descrise – de exemplu, în pneumopatiile sau în hepatopatiile medicamentoase există argumente atât pentru un mecanism imunologic, cât şi pentru unul toxic.

În concluzie, pe lângă polimorfismul clinic al reacţiilor adverse medicamentoase (care le îngreunează diagnosticul) şi pe lângă controversatele metode de incriminare a acestora, mecanismele efectelor secundare medicamentoase sunt şi ele o problemă majoră şi de mare interes pentru farmacotoxicologie, dar şi pentru practica medicală(7).  

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Pirmohamed M, James S, Meakin S, Green C et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients. BMJ. 2004;329:15-20.
  2. Davies DM. Textbook of adverse drug reactions. Oxford University Press, 1991.
  3. Tangiisuran B, Gozzoli MP, Davies JG, Rajkumar C. Adverse drug reactions in older people. Rev in Clin Gerontology. 2010; 20:246-259.
  4. Bros O. Gastrointestinal mucosa lesions: a drug formulating problem. Med Toxicol. 1987;2:105-110. 
  5. Winterstein AG, Sauer BC, Hepler CD, Poole C. Preventable drug-related hospital admissions. Ann Pharmacother. 2002;36:1238–48.
  6. Miller GH, Britt HC, Valent L. Adverse drug events in general practice patients in Australia. Med J Aust. 2006; 184(7): 321-324.
  7. Ungureanu G, Covic A. Terapeutica Medicală. Polirom, Iaşi, 2014.