Tratamentul insuficienţei hepatice acute la copil

Introducere

Insuficienţa hepatică acută (IHA) este o afecţiune rară şi potenţial letală la copil, cu o mortalitate cuprinsă între 20% şi 50%⁽¹⁾. IHA este definită după criteriile PALF (Pediatric Acute Liver Failure Group) ca un sindrom caracterizat prin absenţa unei afecţiuni cronice hepatice, coagulopatie hepatică necorectabilă după administrarea parenterală de vitamină K şi o valoare a INR (International Normalised Ratio) între 1,5 şi 1,9 în prezenţa encefalopatiei hepatice sau INR >2 în absenţa encefalopatiei^(2,3). Nu există un tratament definitiv pentru IHA la copil, acesta fiind orientat către menţinerea funcţiilor vitale, minimizarea complicaţiilor bolii sau direct împotriva agenţilor etiologici atunci când se cunoaşte agentul cauzator^(2,3).

I. Măsuri generale

Monitorizarea copilului cu IHA trebuie realizată într-o secţie de terapie intensivă. Se va monta cateter venos central, care va fi folosit pentru recoltarea de analize, administrarea medicaţiei şi a produselor din sânge sau pentru măsurarea presiunii venoase centrale, acolo unde este posibil. La cazurile grave sau instabile respirator/hemodinamic se vor asigura suport respirator şi medicaţie vasoactivă, cardiotropă^(4,5). Pacienţii comatoşi necesită intubare orotraheală pentru asigurarea suportului respirator, evitarea pneumoniei de aspiraţie sau reducerea edemului cerebral prin hiperventilaţie. Se recomandă precauţie la administrarea de medicamente care deprimă sistemul nervos central (barbiturice, benzodiazepine) din cauza riscului de agravare a encefalopatiei^(4,5). Pentru sedare se va folosi soluţie de propofol (1-2 mg/kg). Periodic vor fi monitorizate semnele vitale, statusul neurologic, electroliţii serici, glicemia, funcţia hepatică şi renală (tabelul 1)^(4,5). Administrarea de lichide se va face cu prudenţă, pentru a preveni supraîncărcarea volemică. Se folosesc soluţii bazate în special pe glucoză, care să asigure un minim de glucide de 4-6 mg/kg/min^(4,5).
 

II. Tratamentul encefalopatiei hepatice

1. Restricţie proteică

Aportul de proteine va fi de maximum 1-2 mg/kg/zi. Acestea vor fi administrate per os, pe sondă nazogastrică sau parenteral. Dozele se pot creşte treptat, pe măsură ce starea pacientului se ameliorează^(6,7). Se utilizează soluţii de aminoacizi esenţiali (valină, leucină, izoleucină) şi soluţie de arginină (200-800 mg/kg/zi), cunoscut fiind rolul acesteia din urmă în reducerea amoniemiei şi în stimularea ureogenezei⁽⁶⁾. În cazul în care există suspiciunea de tulburare de metabolism în ciclul ureei, se recomandă prudenţă în administrarea so­lu­ţii­lor de aminoacizi, obiectivul terapiei fiind reduce­rea hi­per­amo­nie­miei (tabelul 2). De asemenea, soluţia de argi­ni­nă sorbitol este total contraindicată dacă se sus­pec­­tea­­ză intoleranţa ereditară la fructoză, deoarece su­cro­za agravează insuficienţa hepatică, şi în deficitul de arginază (tulburare a ciclului ureei)⁽⁶⁾.
 

2. Lactuloza

Lactuloza (b-galactosidofructoza) ameliorează ma­ni­festările neurologice din IHA, reducând con­cen­traţia amoniacului din sânge până la 25-50%. Se recomandă administrarea de lactuloză în doză de 0,4-1 ml/kg la fiecare 4 ore, per os sau pe sondă nazogastrică. Odată ajunsă în intestin, lactuloza este degradată până la acid acetic de către bacteriile intestinale. Scăderea pH-ului intestinal favorizează formarea ionului de amoniu (NH4+), care nu este absorbabil şi va fi eliminat prin scaun. De asemenea, lactuloza stimulează motilitatea intestinală şi favorizează multiplicarea lactobacteriilor formatoare de amoniac în detrimentul celor care produc amoniac şi fenol (E. coli, Proteus vulgaris). Este contraindicată la sugarii cu galactozemie sau intoleranţă ereditară la fructoză, la aceştia recomandându-se folosirea lactitolului (un dizaharid neabsorbabil, care are aceleaşi efecte ca lactuloza)^(8,9).

3. Antibiotice

Neomicina sau rifaximina sunt folosite în tratamentul encefalopatiei hepatice la copil. Acestea, administrate per os, au un rol bactericid asupra bacteriilor formatoare de amoniac din intestin, determinând scăderea producţiei de amoniac^(6-8).

4. Tratamentul sângerărilor gastrointestinale

Hemoragia digestivă superioară reprezintă unul din principalii factori precipitanţi ai encefalopatiei hepatice, deoarece sângele din tractul gastrointestinal conţine o cantitate foarte mare de proteine (15-18 g/100 ml). De asemenea, din izoleucina conţinută în hemoglobină se produce o cantitate mult mai mare de amoniac decât în orice altă proteină animală⁽⁷⁾. Pentru prevenirea sau tratarea acesteia se vor folosi inhibitori de pompă de protoni (10-20 mg/kg/zi i.v.), antagonişti de receptori H2 (ranitidină, 1-3 mg/kg/zi i.v.) sau sucralfat (1-2 g/kg/zi), administrat per os sau pe sondă nazogastrică^(6,10-13).

5. Tratamentul edemului cerebral

Edemul cerebral şi hipertensiunea intracraniană (HTIC) reprezintă principalele cauze de deces la copiii cu IHA. Pentru depistarea precoce a edemului cerebral sau HTIC se recomandă monitorizarea atentă a statusului neurologic, a presiunii intracraniene şi explorări specifice: ecografie transfontanelară, RMN sau CT cerebral, examen de fund de ochi⁽⁶⁾. Dacă presiunea intracraniană creşte mai mult de 30 mmHg (acolo unde se poate monitoriza) sau dacă există semne de hipertensiune intracraniană, se vor lua următoarele măsuri terapeutice:

• poziţionarea capului mai ridicat faţă de restul corpului;

• evitarea hipertermiei; chiar reducerea temperaturii corporale (până la hipotermie);

• soluţii hiperosmolare: manitol 20% sau soluţie salină NaCl 3%;

• hiperventilaţie pentru a reduce pCO₂<35 mmHg;

• restricţie de lichide (75% din necesar);

• tratamentul agitaţiei şi al convulsiilor cu fenitoin (10 mg/kg/doză) sau tiopental (0,5-3 mg/kg/oră)^(4,6,8).

III. Tratamentul hipoglicemiei şi al dezechilibrelor hidroelectrolitice

Pentru prevenirea sau tratamentul hipoglicemiei (<40 mg/dl) se va utiliza perfuzie continuă cu soluţie de glucoză cu un ritm de 4-6 mg/kg/min, uneori fiind necesar 10-15 mg/kg/min. Monitorizarea glicemiei se va face periodic, la 2-4 ore sau chiar mai frecvent (tabelul 3). În cazul hipoglicemiei severe se pot utiliza soluţii concentrate de glucoză (10%, 20%, 33% sau 50%). De asemenea, se vor administra soluţii de electroliţi şi bicarbonat pentru corecţia dezechilibrelor hidroelectrolitice şi acido-bazice. Pentru corecţia hiposodemiei se recomandă în primul rând restricţie de lichide, suplimentarea cu NaCl fiind de maximum 1 mEq/kg/zi. În caz de hipopotasemie se administrează soluţie de KCl până la 4-6 mEq/kg, în funcţie de nivelul seric^(6,8,10). Hipofosfatemia, care poate apărea odată cu regenerarea hepatică, din cauza necesităţilor celulare crescute, necesită administrare de soluţie de fosfor (Glycophos®)⁽¹⁴⁾.
 

IV. Tratamentul hemoragiei şi al tulburărilor de coagulare

O altă cauză importantă de deces la copiii cu IHA este hemoragia. Aceasta apare deoarece ficatul deţine un rol primordial în cascada coagulării. Aici este sediul principal al sintezei factorilor de coagulare, factorilor inhibitori ai coagulării şi al proteinelor fibrinolitice din plasmă. În IHA, atât factorii procoagulanţi (V, VII, X, fibrinogen), cât şi cei anticoagulanţi (antitrombina III, proteina C şi proteina S) sunt scăzuţi. Această scădere echilibrată explică frecvenţa relativ scăzută a sângerărilor importante, în lipsa unui factor provocator (infecţie)^(14,15). Timpul de protrombină (PT) şi raportul internaţional de normalizare (INR) sunt utilizate pentru a evalua severitatea leziunilor hepatice în IHA la copil^{(2,6,10,11,16)}.

O doză unică de vitamină K (5-10 mg) administrată cu un ritm nu mai mare de 1 mg/min se recomandă empiric la toţi pacienţii cu IHA, însă nu se recomandă corecţia de rutină a tulburărilor de coagulare. Corectarea timpului de protrombină sau a INR este justificată doar în sângerările active sau înainte de manopere invazive. Administrarea de plasmă proaspătă congelată va îngreuna aprecierea evoluţiei coagulopatiei şi, în plus, poate duce la supraîncărcarea lichidiană şi proteică, astfel încât administrarea acesteia trebuie bine evaluată. Dacă există semne de hemoragie activă sau dacă INR>4 şi urmează să se efectueze manopere invazive (cateter venos central), se poate administra plasmă proaspătă congelată (PPC) în doză de 15-20 ml/kg la fiecare 4-6 ore sau în perfuzie continuă cu un ritm de 3-4 ml/kg/oră. Cazurile severe care nu se ameliorează după administrarea de PPC şi care prezintă ascită sau oligoanurie pot beneficia de complex protrombinic (FII+VII+IX+X) sau de factor VIIa (novoseven). Conform datelor de literatură, doza de novoseven folosită în IHA poate varia de la 20 până la 120 µg/kg/doză⁽⁴⁾. O altă cauză a hemoragiei în IHA este trombocitopenia produsă prin sechestrare splenică. Procedurile invazive se pot efectua sub protecţia administrării de trombocite (<15.000/mm³ în absenţa hemoragiei sau <50.000/mm³ în prezenţa acesteia)^{(4,6,10,17-19)}.

V. Tratamentul ascitei

Hipoalbuminemia şi reducerea presiunii coloid-osmotice se tratează prin administrare de albumină (1 g/kg/zi) care să menţină albumina serică peste 2,5 g/dl. Se vor asocia la nevoie diuretice: furosemid (0,5-1 mg/kg/zi) şi spironolactonă (1 până la 8 mg/kg/zi), aceasta din urmă fiind de elecţie în edemele hipoproteinemice de cauză hepatică. Paracenteza se indică în cazurile de IHA cu ascită în cantitate mare, rezistentă la terapia cu diuretice şi albumină sau care determină dificultăţi respiratorii importante, prin creşterea presiunii intraabdominale^(6,12,20).

VI. Tratamentul infecţiilor

Infecţia este una din cauzele importante de deces la copiii cu IHA, organismele implicate mai frecvent fiind cocii Gram-pozitivi (stafilococi, streptococi), bacilii Gram-negativi sau Candida albicans. Pentru prevenirea/tratarea infecţiilor se administrează antibiotice cu spectru larg, în doze ajustate pentru IHA sau insuficienţa renală acută (IRA) asociată. Ca primă linie se pot folosi amoxicilină (25 mg/kg/zi), cefalosporine de generaţia a II-a sau a III-a (cefuroxim, ceftriaxonă) sau metronidazol (8 mg/kg/doză), dacă se supectează o infecţie cu anaerobi. Pentru infecţiile fungice se administrează fluconazol (3 mg/kg/zi) sau caspofungin, mai ales dacă se are în vedere transplantul hepatic de urgenţă^(2,6,12,21).

VII. Tratamentul etiologic

În cele mai multe cazuri, transplantul hepatic reprezintă singura opţiune salvatoare, dar există terapii specifice pentru diferite etiologii care pot reprezenta o variantă eficace în contextul urgenţei (administrarea de antidoturi, regimuri alimentare specifice, epurare extracorporală).

VIII. Metode de epurare extracorporală

1. Dializa hepatică

Este o metodă de epurare folosită până la realizarea transplantului hepatic de urgenţă sau în scop curativ pentru a elimina din sânge substanţele toxice şi în ex­ces. Principalele indicaţii ale iniţierii dializei hepatice sunt reprezentate de IHA de cauză toxică, boala Wilson sau sindromul hepatorenal. Se utilizează sistemele MARS (Molecular Absorbent Recirculating System) şi Prometheus. Acestea reprezintă tehnici prin care sunt eliminaţi din organism metaboliţi care circulă legaţi de albumină şi care determină necroză centrolobulară: acizi biliari, bilirubină, acizi aromatici, amatoxină sau cupru. Sistemul de absorbţie moleculară şi recirculare (MARS) utilizează o membrană de dializă impregnată cu albumină care are rolul de a extrage toxinele le­gate de proteine⁽²⁴⁾. Ulterior, acest complex albumină-toxic trece printr-un filtru de cărbune activat care va reţine substanţa toxică şi va elibera albumina. Aceasta din urmă va fi recirculată preluând noi molecule to­xice şi realizând astfel atât substituţia hepatică, cât şi cea renală^(6,10,25). Sistemul Prometheus separă plasma cu ajutorul unor coloane adsorbante, ambele metode ameliorând parametrii hemodinamici şi encefalopatia hepatică^(26-28).

2. Plasmafereza

Plasmafereza este o metodă de epurare utilizată în special în bolile în care se produc cantităţi mari de autoanticorpi (hepatită autoimună) sau proteine patogenice (lipoproteine, crioglobuline, complexe imune circulante). Secundar, separarea plasmei îndepărtează şi toxinele libere sau care sunt fixate de proteine, motiv pentru care această metodă este folosită la pacienţii cu IHA de cauză toxică (ciuperci) sau boală Wilson care nu au răspuns la terapia specifică⁽²⁹⁾.

3. Hemodiafiltrare

Principiul acestei metode este trecerea sângelui încărcat cu toxine printr-un sistem absorbant format din cărbune activ şi răşini schimbătoare de ioni care au rolul de a reţine toxine ca amatoxine, medicamente sau toxine endogene. Este o metodă care se poate combina cu hemodializa în cazul în care pacientul asociază şi insuficienţă renală acută (IRA)^(30,31).

IX. Transplantul hepatic de urgenţă

Boala Wilson, bolile de metabolism, toxinele şi in­fec­ţiile reprezintă principalele indicaţii ale transplantului hepatic de urgenţă la copilul cu IHA. La nou-năs­cut şi sugar se preferă efectuarea transplantului de la donator viu înrudit genetic, care implică prele­varea segmentelor lateral-stângi ale ficatului de la unul din părinţi. Este o tehnică utilizată în special în cazul bolilor metabolice hepatice (galactozemie, tirozinemie), în hemocromatoza neonatală sau în cauzele infecţioase (herpes, VHB). Pentru copilul mare cu IHA se efectuează transplant hepatic de la donator cadavru, această metodă reprezentând o treime din intervenţiile de transplant hepatic efectuate la copil în lume. Principalele indicaţii ale acestei proceduri sunt boala Wilson, intoxicaţiile cu ciuperci, hepatita autoimună şi cauzele infecţioase⁽⁶⁾.

O valoare INR>4 sau nivelul factorului V<25% reprezintă indicaţii de transfer către un centru de transplant hepatic. Utilizarea scorului PELD la momentul diagnosticului poate avea valoare prognostică în cazul copiilor cu IHA şi să determine transferul în centre specializate^(32,33). În cazul pacienţilor care îndeplinesc aceste criterii de transplant hepatic, dar care nu ajung la această intervenţie, supravieţuirea este de 10-15%⁽³⁴⁾. Contraindicaţiile transplantului hepatic sunt sepsisul refractar la tratament, insuficienţa cardiorespiratorie, insuficienţa multiplă de organ, bolile mitocondriale, determinările secundare extrahepatice, consumul de droguri şi encefalopatia hepatică severă cu leziuni neurologice ireversibile⁽³⁵⁾.

Concluzii

Insuficienţa hepatică acută la copil este asociată cu o înaltă mortalitate, în pofida îmbunătăţirii metodelor de tratament, a utilizării de antidoturi şi a utilizării metodelor de epurare extrarenală, dar în absenţa transplantului hepatic de urgenţă. Managementul acestor cazuri necesită o abordare multidisciplinară (pediatru, hepatolog, nefrolog, anestezist, chirurg) pentru stabilirea cât mai rapidă a etiologiei, pentru prevenirea sau tratarea complicaţiilor majore sau pentru efectuarea transplantului hepatic de urgenţă.  

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.