Dintre patologiile cu care se confruntă românii, probabil că diabetul beneficiază de cea mai bună îngrijire din punct de vedere al accesibilităţii la tratament. Spunem asta fără să cităm vreun studiu, dar şi fără să introducem în ecuaţie acoperirea neuniformă cu diabetologi a teritoriului ţării.

Pe 21 septembrie s-a lansat în România cea mai recentă inovaţie în materie de tratament pentru diabetul zaharat de tip 2. Este vorba de dulaglutid, analogul de receptor GLP-1 produs de compania Eli Lilly, cea care în urmă cu 13 ani descoperea exenatida, agonist de receptor GLP-1 care şi-a dovedit succesul. Dulaglutid se administrează o dată pe săptămână, cu ajutorul unui dispozitiv unic, autoinjector, cu ac ascuns, preataşat şi este indicat pacienţilor la care dieta şi exerciţiile fizice, împreună cu metforminul, nu asigură un control glicemic adecvat. Pe lângă timpul de înjumătăţire lung, de 4,7 zile, avantajele dulaglutid includ beneficii precum: evitarea hipoglicemiei, scăderea ponderală, imunogenicitatea scăzută, care scuteşte pacientul de reacţii adverse supărătoare, şi sunt în curs de confirmare efectele benefice, promiţătoare, asupra evenimentelor cardiovasculare (studiul REWIND, demarat în 2011 şi ale cărui rezultate sunt aşteptate în aprilie 2019). În România, medicamentul este aprobat şi inclus în programul de diabet pentru folosire în terapie dublă, împreună cu metformin, precum şi în terapie triplă, împreună cu metformin şi sulfoniluree sau metformin şi insulină.

Un produs de designer

Dulaglutid este un medicament care acţionează pe linie incretinică, făcând parte din clasa agoniştilor de receptor GLP-1. „În Lilly principiul cel mai important în ceea ce priveşte lansarea de medicamente se numeşte «First in class or best in class». Deci, fie suntem primii în clasa respectivă, fie venim al doilea sau al treilea, dar cu un produs superior. Cazul de astăzi este şi mai interesant, pentru că am fost «first in class» în 2005 cu Exenatida, iar acum ne propunem să fim «best in class» cu dulaglutid”, ne-a spus Attila Fejer, directorul general Eli Lilly România, prezent la lansare. Clasa agoniştilor de receptor GLP-1 a fost descoperită de Lilly în 2005, în urma unor observaţii care au arătat că există o substanţă în saliva unei şopârle, Gilla monster, care seamănă cu GLP-1, o incretină din organismul uman, deficitară la pacienţii cu diabet zaharat. Compania Eli Lilly a obţinut acea substanţă într-o variantă sintetică, iar omologia dintre ea şi incretina umană era de 53%. „Tocmai de aceea, Lilly a luat o hotărâre foarte curajoasă: a renunţat la Exenatidă prin vânzarea către o altă companie şi a investit în continuarea cercetărilor pentru această clasă de medicamente. La nouă ani distanţă de la momentul descoperirii clasei, am venit cu dulaglutid, care este un analog cu o similaritate de 90% cu GLP-1 uman”, ne explică Attila Fejer. Diferenţa de 10% vine din faptul că substanţei i s-a adăugat un domeniu de imunoglobulină IgG4. În felul acesta, i s-a scăzut imunogenicitatea, riscul de efecte adverse fiind minim. Spre deosebire de produsul anterior, care era suspensie şi trebuia reconstituit, dulaglutid este o soluţie limpede. De asemenea, dispozitivul de administrare înlătură teama de înţepătură, acul fiind ascuns şi preataşat, nefiind necesară manipularea lui de către pacient. Un studiu de fază 3 citat de profesorul Wolfgang Schmidt de la Universitatea Ruhr Bochum din Germania arată că 99% din pacienţii înrolaţi consideră că dispozitivul de administrare a dulaglutidului este uşor de folosit. 

Efectele clasei GLP-1

Agoniştii de GLP-1 au multiple efecte asupra organismului: la nivel gastrointestinal, scad motilitatea şi întârzie evacuarea gastrică, influenţând astfel atât hiperglicemiile postprandiale, cât şi hipertrigliceridemiile postprandiale. La nivelul pancreasului, stimulează secreţia de insulină şi inhibă secreţia de glucagon, stimulează biosinteza insulinei, stimulează formarea de celule noi beta pancreatice şi scad apoptoza celulelor beta pancreatice. Aceste niveluri de stimulare sunt influenţate de nivelul glicemiei. Dacă glicemia este crescută, ei acţionează puternic, stimulând mult secreţia de insulină, iar dacă glicemia se apropie de valorile normale, nu mai este stimulată atât de mult secreţia de insulină. Poate fi folosit la pacienţi care au un diagnostic recent de DZ, dar studiile au arătat că este benefic şi poate fi administrat şi după mulţi ani de evoluţie a bolii. Datorită riscului foarte redus de hipoglicemie, poate fi folosit şi la pacienţii vârstnici, şi la conducătorii auto”, a explicat profesorul Romulus Timar, preşedintele Societăţii Române de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice (SRDNMB). Acţionează direct şi indirect asupra creierului, crescând saţietatea, neuroprotecţia şi neurogeneza şi stimulând memoria. Creşte natriureza la nivelul rinichiului; la nivel cardiac, creşte contractilitatea miocardică şi frecvenţa cardiacă şi scad afectarea miocardică de tip ischemic, iar la nivelul vaselor de sânge stimulează vasodilataţia mediată de factorul endotelial de relaxare vasculară. Profesorul Nicolae Hâncu, preşedinte de onoare al SRDNBM, a subliniat că aceste lucruri vor duce în curând la o mai bună individualizare a tratamentului pentru pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare şi diabet: „Pentru prima oară, anul acesta, în ianuarie, americanii au spus «După metformin, se pune întrebarea aceasta: Ai boală cardiovasculară? Atunci dai agonişti de GLP-1 sau inhibitori de SGLT2.»  În scurt timp, întrebarea se va rafina: în cazul pacienţilor cu boală cardiovasculară predominant aterosclerotică, vei da dulaglutid, iar în caz de boală cu predominenţă a insuficienţei cardiace, inhibitori de SGLT2.” Reprezentanţii Lilly numesc acest produs „medicament de designer”, el fiind creat cu gândul la toate problemele pacientului cu diabet zaharat de tip 2, cu scopul de a elimina respectivele obstacole.

Real world data 

Conform protocolului terapeutic, medicamentul este indicat a fi administrat sub formă de dublă terapie – dulaglutid în asociere cu metformin la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară (valoarea HbA1c > 7%) sau de triplă terapie – dulaglutid în asociere cu metformin şi o sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară (valoarea HbA1c > 7%) ori dulaglutid în asociere cu metformin şi insulină la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară (valoarea HbA1c > 7%). Doza recomandată pentru administrare este de 1,5 mg. Efectul advers mai frecvent întâlnit a fost greaţa, care însă dispare după câteva săptămâni de administrare. În plus, pentru a contracara apariţia greţei, profesorul Schmidt recomandă a nu se administra în apropierea unei mese bogate, ca timp, şi mai ales nu aproape de o masă bogată în grăsimi.

Dulaglutid a fost aprobat în 2014 de FDA şi de EMA şi există deja pe pieţele a peste 50 de ţări, spre beneficiul a peste 1,2 milioane de pacienţi. În acest timp, Lilly a colectat o multitudine de real world data (adică toate informaţiile disponibile dincolo de finalizarea studiilor clinice de fază 3), referitoare la aderenţa la tratament şi la preferinţa pacienţilor. „Este cel mai bun moment să îl lansăm în România, nicio altă ţară şi niciun alt medic nu au beneficiat de atâtea informaţii din real world”, a subliniat Sebastian Iovan, absolvent al UMF „Iuliu Haţieganu” din Cluj-Napoca, plecat acum 16 ani din România. Sebastian Iovan lucrează de 13 ani la Lilly şi este responsabil de strategiile de preţ şi compensare pentru diabet zaharat, oncologie şi osteoporoză.

Studiile care susţin eficienţa

O serie de studii care analizează efectele tratamentului cu dulaglutid comparativ cu alte tratamente hipoglicemiante confirmă noninferioritatea şi chiar superioritatea medicamentului administrat o dată pe săptămână. Astfel, prof. dr. Maria Moţa a amintit rezultatele studiului AWARD 2, care au demonstrat superioritatea dulaglutid administrat o dată pe săptămână comparativ cu insulina glargin în ceea ce priveşte reducerea HbA1c, scăderea în greutate şi riscul de hipoglicemie. Ambele medicamente comparate s-au administrat în combinaţie cu doze maxime tolerate de metformin şi glimepirid (o sulfoniluree). Conf. dr. Cristian Guja a prezentat rezultatele studiului AWARD 6, care a demonstrat noninferioritatea dulaglutid administrat o dată pe săptămână, faţă de liraglutid (alt analog de GLP-1) administrat o dată pe zi, cu profiluri similare de tolerabilitate şi siguranţă. AWARD 7 a comparat, din punct de vedere al eficacităţii şi siguranţei, combinaţia dintre dulaglutid o dată pe săptămână şi insulină lispro, cu combinaţia insulină glargin şi insulină lispro la pacienţii cu DZ2 şi boală cronică de rinichi moderată şi severă. Spre deosebire de celelalte studii AWARD, la pacienţii înrolaţi în AWARD 7 durata diabetului zaharat a fost mai mare decât în celelalte studii, iar majoritatea pacienţilor erau în fază 3 de boală cronică de rinichi.

„Dacă nu eram bolnav, de mult eram mort”

Citatul de mai sus îi este atribuit unui scriitor, bolnav de tuberculoză de la vârsta de 15 ani. A fost adus în actualitate de profesorul Hâncu, atunci când a subliniat faptul că un pacient cu diabet care are un bun control glicemic şi un management corect al factorilor de risc ajunge să trăiască azi mai mult decât un pacient fără diabet. Şi asta pentru că se îngrijeşte mai bine, fiind conştient de importanţa stilului de viaţă şi de monitorizare, şi având la dispoziţie medicamente foarte bune, care promit să prevină bolile cardiovasculare şi care cresc calitatea vieţii pacientului. „Una dintre marile probleme ale farmacoterapiei bolilor cronice este scăderea aderenţei la tratament odată cu trecerea timpului. Persoana se obişnuieşte cu boala şi îşi uită motivaţia iniţială. În plus, faptul că trebuie să i se  administreze o multitudine de medicamente devine pentru el o problemă”, subliniază profesorul Hâncu. Medicul consideră că dulaglutid rezolvă şi problema delicată pe care o aduce în conversaţia medic-pacient momentul trecerii de la terapia orală la tratamentul injectabil, iar aceasta datorită uşurinţei în administrare.