Consecințele clinice ale deficienței de IgE – cunoștințe actuale și direcții viitoare

Introducere

Imunoglobulina E (IgE) este o componentă esențială a apărării împotriva anumitor infecții parazitare și este utilizată pe scară largă ca biomarker al sensibilizării alergice⁽¹⁾. În general, o valoare a IgE (2). În calitate de alergologi, evaluăm frecvent pacienți cu niveluri crescute de IgE, constituind subiectul multor lucrări de cercetare, atât în domeniul alergologiei, cât și în cel al imunologiei. Există însă un grup de pacienți care prezintă niveluri foarte scăzute sau absente de IgE și care sunt considerați pacienți cu deficiență de IgE (DIE). DIE este definită printr-un nivel seric al IgE semnificativ redus, situat la limita inferioară de detecție a laboratorului. Deși este necesar un consens pentru standardizarea valorii-prag utilizate în definirea DIE, majoritatea studiilor folosesc un nivel al IgE <2,5 kU/L^(3-5) sau (6,7). Au fost utilizate și alte valori-prag, inclusiv (8) și (9). Prin urmare, prevalența raportată a DIE variază între 1,2% și 10,5%, în funcție de populația studiată și de valoarea-prag utilizată^(10-12).

Relevanța clinică a nivelurilor foarte scăzute de IgE nu este pe deplin înțeleasă. Cu toate acestea, există studii încă din 1969 care descriu pacienți cu DIE în rândul persoanelor cu ataxie-telangiectazie⁽¹³⁾, iar în 1970 a fost descrisă o persoană sănătoasă, asimptomatică, cu DIE⁽¹⁴⁾, la foarte scurt timp după izolarea moleculei de IgE, în 1968⁽¹⁵⁾. Aceste observații au ridicat întrebări cu privire la relevanța clinică a acestei afecțiuni. De-a lungul anilor, s-a demonstrat că unii pacienți cu deficiență de IgE pot prezenta infecții sinopulmonare recurente⁽¹⁶⁾, alte imunodeficiențe (precum deficiențe ale altor izotipuri de imunoglobuline sau deficiențe ale subclaselor de IgG^(5,17,18)), cancer^(4,6,8,19) ori afecțiuni autoimune^(6,19).

În prezent, numeroase aspecte referitoare la DIE rămân necunoscute. Cel mai important este faptul că nu a fost identificat mecanismul care determină scăderea producției de IgE și nici nu este cunoscută traiectoria valorilor IgE la acești pacienți. Printre întrebările frecvente se numără dacă pacienții se nasc cu DIE sau dacă pierd IgE pe parcursul vieții și dacă producția revine la normal și, în caz afirmativ, în ce condiții. Un studiu de caz efectuat la doi copii cu deficiență de IgE a arătat că, la unul dintre aceștia, nivelurile IgE erau nedetectabile în sângele din cordonul ombilical, precum și la vârsta de 1 și 2 ani, ajungând la o valoare de 2 UI/ml la vârsta de 10 ani. La celălalt copil, nivelurile IgE în sângele din cordonul ombilical și la vârstele de 1, 2 și 10 ani au fost de 0,11 UI/ml, 1 UI/ml, 8,2 UI/ml și, respectiv, 0,1 UI/ml. Așadar, la unii pacienți, valorile foarte scăzute ale IgE sunt prezente încă de la naștere. Pe întreaga perioadă de observație, ambii copii au prezentat valori normale ale celorlalte izotipuri de imunoglobuline și niciunul nu a manifestat simptome sugestive pentru o imunodeficiență până la vârsta de 10 ani⁽²⁰⁾.

În singurul studiu care a evaluat evoluția longitudinală a nivelurilor IgE la pacienții adulți cu DIE, s-a constatat că majoritatea acestora (57,5%) și-au menținut valorile IgE în intervalul specific DIE de-a lungul timpului, ceea ce sugerează că defectul responsabil de apariția acestei afecțiuni este probabil persistent. Aproximativ 22% dintre pacienții cu DIE au prezentat niveluri normale de IgE înainte ca acestea să scadă sub valoarea de 2 kU/L. Deoarece media valorilor anterioare ale IgE la acești pacienți era scăzută, dar se încadra în limite normale [7,12 kU/L (±6,42)], este cel mai probabil că reducerea nivelurilor IgE se produce treptat, de-a lungul timpului⁽²¹⁾. Există și ipoteza că la anumiți pacienți nivelurile IgE ar putea să nu fie detectabile la analiza de laborator din cauza altor molecule care ar putea interfera cu metoda analitică; până în prezent însă, această ipoteză nu s-a dovedit plauzibilă.

Această lucrare prezintă în detaliu cunoștințele actuale privind manifestările întâlnite la pacienții cu deficiență de IgE și evidențiază lacunele existente, subliniind prioritățile viitoare de cercetare.

Deficiența de IgE și asocierea ei cu alte imunodeficiențe

Caseta 1 evidențiază aspectele clinice esențiale privind DIE și imunodeficiențele asociate.

Una dintre întrebările principale este dacă nivelurile foarte scăzute sau absente de IgE sugerează existența unei imunodeficiențe primare bine definite sau dacă reprezintă o afecțiune de sine stătătoare. Majoritatea studiilor arată că, atunci când un pacient prezintă DIE, aceasta este în general selectivă, ceea ce înseamnă că nivelurile celorlalte izotipuri de imunoglobuline (IgG, IgA și IgM) sunt normale⁽²²⁾. Prin urmare, Parametrul de Practică AAAAI/ACAAI din 2025 privind erorile înnăscute ale sistemului imunitar menționează că deficiența selectivă de IgE este considerată rară, iar asocierile sale clinice „nu sunt bine stabilite”⁽²³⁾. Cu toate acestea, nivelurile nedetectabile de IgE se întâlnesc la aproximativ 76% dintre pacienții cu imunodeficiență comună variabilă (CVID), având o sensibilitate de 63,3% și o specificitate de 96,2% pentru diagnosticul CVID⁽¹¹⁾. Pe de altă parte, CVID a fost raportată la 22% dintre persoanele cu DIE, comparativ cu o prevalență de 2,7% în rândul persoanelor fără deficiență de IgE⁽¹⁰⁾. În mod similar, au fost raportate rate mai mari ale DIE în agamaglobulinemia X-linkată (XLA; 88,9%), în timp ce doar 8,9% dintre persoanele cu hipogamaglobulinemie secundară (determinată de tratamentul cu rituximab, corticosteroizi sistemici sau de pierderea de proteine pe cale gastrică) au prezentat DIE⁽¹¹⁾. Prin urmare, la pacienții cu suspiciune de imunodeficiență, un nivel foarte scăzut al IgE sugerează mai degrabă o imunodeficiență primară decât hipogamaglobulinemie secundară. Deficiența de IgE a fost descrisă și concomitent cu alte defecte umorale distincte de CVID, precum deficiența subclaselor de IgG, deficiența de IgA, nivelurile scăzute de IgM sau limfopenia CD4^(3,18).

Nivelurile foarte reduse de IgE ar putea fi utile atât pentru anticiparea anumitor traiectorii clinice, cât și pentru descrierea diferitelor fenotipuri ale imunodeficiențelor primare. De exemplu, pacienții cu CVID și DIE prezintă niveluri mult mai scăzute ale IgG, IgM și IgA, un număr redus de limfocite T CD4+, de limfocite B totale și de limfocite B de memorie, precum și frecvențe mai mari ale citopeniilor autoimune și limfomului decât pacienții cu CVID fără DIE⁽²⁴⁾. De asemenea, în rândul pacienților cu DIE selectivă, aproximativ o treime nu au prezentat un răspuns robust la vaccinurile polizaharidice, ceea ce ridică întrebarea dacă aceștia vor evolua în timp către o formă de imunodeficiență primară⁽²⁵⁾.

Deficiența de IgE, astmul și alergiile

O altă întrebare este dacă pacienții cu DIE prezintă simptome compatibile cu reacțiile de hipersensibilitate de tip I și care este profilul lor de sensibilizare, având în vedere nivelurile foarte scăzute ale IgE totale serice. Este cunoscut faptul că pacienții cu astm prezintă niveluri crescute de IgE, iar într-un studiu efectuat la 2657 de indivizi din populația generală nu a fost identificat niciun caz de astm în rândul persoanelor cu cele mai scăzute niveluri de IgE⁽²⁶⁾. Cu toate acestea, astmul este descris la pacienții cu DIE. Dintre adulții cu DIE selectivă, 19% au fost diagnosticați cu astm⁽¹⁹⁾, în timp ce prevalența astmului la copiii cu DIE dintr-o cohortă pediatrică amplă (n = 123393) a fost de 42,7%. Această valoare a fost intermediară între cea din grupul cu niveluri normale de IgE (38,9%) și cea din grupul cu niveluri foarte crescute de IgE (57%)⁽³⁾.

Pacienții cu DIE prezintă, de asemenea, simptome compatibile cu rinita alergică, iar 52,9% dintre aceștia au cel puțin un test cutanat pozitiv la aeroalergeni, comparativ cu o frecvență de peste 91% a testelor pozitive la persoanele fără deficiență de IgE. Cu toate acestea, IgE specifice serice au fost detectabile la numai unul dintre cei 34 de pacienți cu DIE incluși în studiu, ceea ce face ca testarea cutanată să fie metoda diagnostică preferată pentru identificarea sensibilizării în această populație⁽²⁷⁾. Aceste date demonstrează că IgE fixate pe mastocitele cutanate pot persista la aproximativ jumătate din pacienții cu DIE și simptome de rinită alergică, în pofida nivelurilor foarte scăzute ale IgE totale serice. Se ridică însă întrebarea de ce doar jumătate dintre acești pacienți simptomatici prezintă teste cutanate pozitive, în timp ce restul au rezultate negative. O posibilă explicație ar putea fi că persoanele cu testări cutanate pozitive încă mai produc IgE, dar la niveluri foarte scăzute, fiind suficiente însă să sensibilizeze mastocitele. Ar putea indica, de asemenea, că DIE este incipientă la acești pacienți, iar dacă lipsa producției de IgE persistă, testele cutanate ar putea, teoretic, deveni negative. O altă explicație ar putea fi prezența rinitei alergice locale, definită prin teste cutanate și niveluri ale IgE specifice serice negative, dar prin teste de provocare nazală la alergeni de mediu pozitive⁽²⁸⁾. Când această ipoteză a fost explorată la șapte persoane cu DIE care prezentau simptome compatibile cu rinita alergică, dar aveau teste cutanate și investigații de laborator negative, trei au avut un test de provocare nazală pozitiv⁽²⁹⁾, sugerând prezența unor mecanisme localizate mediate prin IgE. Momentan nu se cunoaște eficacitatea imunoterapiei cu alergeni inhalatori și a tratamentelor biologice care vizează răspunsul imun de tip Th2 la pacienții cu DIE și boli respiratorii atopice.

Există mult mai puține date privind utilitatea testării cutanate și a determinării IgE specifice serice față de diferite alimente la pacienții cu DIE evaluați pentru alergii alimentare. Un studiu de caz descrie un pacient cu DIE și simptome sistemice la ingestia de susan, care a prezentat un nivel negativ al IgE specifice serice față de susan, dar teste cutanate pozitive la extractul de susan⁽³⁰⁾. S-a constatat, de asemenea, că pacienții cu DIE și urticarie cronică au un control mai redus al manifestărilor cutanate cu dozele standard de antihistaminice și prezintă mai frecvent comorbidități asociate în mod obișnuit cu forme mai severe ale bolii, precum deficitul de vitamina D sau bazopenia⁽³¹⁾. Totodată, DIE selectivă constituie un factor predictiv pentru un răspuns slab sau absent la omalizumab la pacienții cu urticarie cronică⁽³²⁾. Caseta 2 sintetizează cunoștințele actuale privind DIE și afecțiunile alergice.

Deficiența de IgE și asocierea cu cancerul

Pe lângă rolul său în reacțiile de hipersensibilitate de tip I, s-a constatat că IgE are un rol important și în supravegherea imună antitumorală. De-a lungul anilor, diferite studii epidemiologice au demonstrat existența unei asocieri inverse între nivelurile crescute de IgE și cancer^(33-35). De exemplu, un studiu efectuat la 8727 de bărbați și femei din Suedia, ale căror niveluri de IgE au fost măsurate între 1986 și 1992, a evidențiat o asociere inversă între nivelurile crescute ale IgE specifice față de aeroalergeni și riscul de melanom, cancer mamar și cancere ginecologice⁽³⁴⁾. Un alt studiu prospectiv, efectuat la 37747 de indivizi din populația generală urmăriți clinic, în medie, șapte ani, a constatat că persoanele cu niveluri crescute ale IgE totale serice (în ultima treime a valorilor în acest studiu) au prezentat un risc semnificativ scăzut de a dezvolta leucemie limfocitară cronică, în comparație cu persoanele cu niveluri mai scăzute de IgE (în prima și a doua treime a valorilor)⁽³⁵⁾. În mod similar, nivelurile serice mai crescute ale interleukinei (IL)-4³⁶ (IL-4 determină comutarea izotipică a limfocitelor B către izotipul IgE⁽³⁷⁾), nivelurile mai crescute ale IgE totale^(38,39) și prezența IgE specifice față de alergeni respiratorii⁽⁴⁰⁾ au fost asociate cu un risc mai scăzut de apariție a gliomului. Aceste observații au condus la ipoteza că IgE ar putea avea un rol în supravegherea antitumorală. Domeniul alergo-oncologiei a apărut, așadar, din necesitatea de a elucida interacțiunile complexe dintre răspunsul imun de tip Th2 mediat prin IgE și căile de semnalizare implicate în recunoașterea și distrugerea celulelor tumorale^(41-46).

Mecanismele biologice care stau la baza supravegherii antitumorale mediate prin IgE includ citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC) realizată prin intermediul FcεRI prezent pe suprafața monocitelor/macrofagelor și care mediază citotoxicitatea directă împotriva celulelor tumorale; fagocitoza celulară dependentă de anticorpi (ADCP), realizată prin intermediul CD23 (receptorul de joasă afinitate pentru IgE, FcεRII)‌^(44,46); precum și activarea limfocitelor T CD8+⁽⁴⁷⁾ și a macrofagelor⁽⁴⁸⁾. În plus, anticorpii monoclonali de tip IgE construiți să recunoască antigene canceroase se conturează ca o nouă abordare promițătoare în tratamentul cancerului. De exemplu, recent a fost finalizat cu succes un studiu clinic de fază I privind MOv18 IgE, primul anticorp monoclonal din clasa IgE utilizat în tratamentul tumorilor solide cu expresie a receptorului pentru folat⁽⁴⁹⁾. Împreună, aceste constatări oferă o explicație mecanistică și evidențiază importanța IgE în supravegherea antitumorală.

În ceea ce privește pacienții cu DIE, se ridică întrebarea dacă aceste persoane prezintă un risc mai mare de cancer, având în vedere ca IgE are rol în imunitatea antitumorală. Într-adevăr, primele studii arată că atât copiii (OR = 7,84; interval de încredere [IC] 95%: 1,94-31,61)⁽⁵⁰⁾, cât și adulții (OR = 5,51; IC 95%: 3,07-9,88)^(10,51) cu DIE înrolați într-un centru medical terțiar din Statele Unite, precum și persoanele cu DIE din populația generală din SUA (OR = 1,93; IC 95%: 1,07-3,51) ⁽¹²⁾ prezintă o frecvență și un risc mai mare de diagnosticare a cancerului, atât în ceea ce privește tumorile solide, cât și neoplaziile hematologice. Rezultate similare au fost raportate în diferite cohorte din întreaga lume^(3,6-8,52). De exemplu, într-o altă cohortă de adulți din SUA (n = 39,965), nivelurile nedetectabile de IgE, definite ca IgE (8). La copii, într-o cohortă de 123393 de persoane, DIE a fost asociată cu un risc crescut de tumori solide (HR = 2,72), dar nu și de neoplazii hematologice, în timp ce un alt studiu pediatric a constatat predominanța cancerelor hematologice (leucemiile și limfoamele reprezentând 70% dintre cazurile de cancer) ^(3,52).

Există, de asemenea, dovezi că riscul de cancer diferă între pacienții cu DIE. Riscul de malignitate este cel mai ridicat la pacienții nonatopici (teste cutanate negative; OR = 4,36), la cei cu deficit concomitent de IgM (OR = 2,46), cu deficit de IgG2 (OR = 10,14) sau cu limfopenie CD4 (OR = 7,81) ⁽⁵³⁾. În plus, pacienții cu CVID și DIE prezintă rate mai mari ale cancerului decât pacienții cu CVID fără DIE (43% față de 13%)⁽¹⁰⁾. Aceste date sugerează că DIE ar putea reprezenta un marker al unei disfuncții imunitare mai extinse, care predispune la apariția cancerului (Caseta 3).

Deficiența de IgE și asocierea cu bolile autoimune

DIE este asociată și cu o prevalență mai mare a bolilor autoimune^(54,55) (Caseta 4). Într-un studiu din Statele Unite la 17273 de pacienți cu niveluri de IgE serice totale măsurate, cei cu DIE au prezentat o frecvență mai mare a bolilor autoimune de țesut conjunctiv (p = 0,043), a sindromului Evans (p = 0,021), anemiei hemolitice autoimune (p < 0,001), trombocitopeniei imune (p < 0,001), tiroiditei autoimune (p = 0,002), lupusului eritematos sistemic (p = 0,022) și a diabetului zaharat de tip 1 (p = 0,016) ⁽⁵⁴⁾. Într-o cohortă din Turcia alcătuită din pacienți cu DIE selectivă, afecțiuni precum tiroidita Hashimoto, vitiligo, febra mediteraneeană familială și boala Behçet au fost disproporționat mai frecvente decât în grupul de control⁽⁵⁵⁾. În mod similar, la persoanele cu CVID, nivelurile nedetectabile de IgE sunt asociate în mod specific cu frecvențe mai mari ale citopeniilor autoimune⁽²⁴⁾. Mecanismele exacte prin care DIE ar putea predispune la autoimunitate rămân neclare. Este însă posibil ca această afecțiune să reflecte modificări ale maturării limfocitelor B, reducerea comutării izotipice către IgE în favoarea altor izotipuri și o posibilă afectare a funcției limfocitelor T regulatoare, toate acestea putând predispune la boli autoimune⁽⁵⁶⁾.

Concluzii

Consecințele clinice ale deficienței de IgE sunt variate, iar fenotipurile acestei afecțiuni nu sunt pe deplin înțelese. Pe baza cunoștințelor disponibile în prezent, identificarea DIE la un pacient cu suspiciune de imunodeficiență sugerează mai degrabă o imunodeficiență primară decât una secundară. Unii dintre pacienții cu DIE ar putea necesita o vigilență sporită pentru apariția cancerelor, în special cei nonatopici și cu alte anomalii imunitare asociate, precum și monitorizarea complicațiilor autoimune. În pofida nivelurilor serice nedetectabile de IgE, testarea cutanată la alergenii inhalatorii rămâne utilă la aproape jumătate din pacienții cu DIE cu simptome oculonazale cronice și suspiciune de rinită alergică. Nu este însă cunoscută utilitatea testelor cutanate și a rezultatelor de laborator în decizia de a efectua teste de provocare orală la pacienții cu DIE pentru depistarea alergiilor alimentare.

Numeroase întrebări privind DIE rămân fără răspuns și necesită studii care să permită înțelegerea deplină a acestei afecțiuni (tabelul 1). În primul rând, nu cunoaștem defectul sau defectele implicate și momentul în care pacienții dezvoltă DIE, dacă aceștia se nasc cu niveluri nedetectabile de IgE și rămân persistente sau dacă valorile IgE revin vreodată la normal și, în caz afirmativ, când și din ce motiv. Prin urmare, sunt necesare studii prospective și mecanistice pentru a identifica motivul pentru care unele persoane nu produc IgE și pentru a stabili dacă defectul imunologic asociat cu DIE este implicat și în apariția cancerelor și/sau a autoimunității, întâlnite cu o frecvență mai mare în rândul pacienților cu DIE. De asemenea, nu este clar modul exact în care ar trebui monitorizați pacienții cu DIE și nici dacă nivelurile IgE ar trebui evaluate longitudinal în populația generală pentru identificarea persoanelor la care acestea scad până la valori caracteristice DIE. Așadar, sunt în continuare necesare studii prospective, multicentrice, de mari dimensiuni, pentru a elucida fenotipurile exacte ale DIE, evoluția clinică a acestora, dar și potențialele opțiuni terapeutice.

Autor corespondent: Denisa Ferăstrăoaru, e-mail: dferastr@montefiore.org

Conflict de interese: niciunul declarat.

Suport financiar: niciunul declarat.

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licența CC-BY.