Tratamentul urticariei cronice spontane refractare – prezent și perspective

Introducere

Din perspectivă terapeutică, urticaria cronică spontană (UCS) refractară poate fi încadrată în două situații clinice distincte. Prima include pacienții la care boala rămâne necontrolată, în ciuda tratamentului cu antihistaminice H1 de generația a doua, inclusiv după creșterea dozei de până la patru ori. Cea de-a doua corespunde formelor cu adevărat refractare, caracterizate prin răspuns insuficient la omalizumab administrat în doză și pe o durată adecvate^(1,2).

În perioada 2024-2026, dezvoltarea terapiilor pentru UCS s-a concentrat asupra unor mecanisme-cheie patogenice, urmărind inhibarea activării mastocitare prin inhibitori ai tirozin-kinazei Bruton (BTK), reducerea populației mastocitare prin țintirea receptorului KIT și modularea inflamației de tip 2 prin blocarea căii IL-4/IL-13⁽³⁾.

Optimizarea terapiei cu omalizumab

Înainte de declararea eșecului terapeutic al omalizumabului, este necesară reevaluarea atentă a pacientului. Aceasta presupune verificarea aderenței la tratamentul cu antihistaminice H1 de generația a doua administrate în doză optimă, excluderea unei urticarii cronice inductibile asociate, confirmarea administrării omalizumabului pentru o perioadă suficientă și luarea în considerare a posibilității unui răspuns terapeutic tardiv. La pacienții cu răspuns parțial, strategiile de optimizare, precum creșterea dozei sau scurtarea intervalului dintre administrări, pot reprezenta opțiuni terapeutice în practica clinică, deși utilizarea acestora rămâne off-label^(1,4).

Omalizumab reprezintă în continuare tratamentul biologic de referință pentru pacienții cu UCS necontrolată cu ajutorul antihistaminicelor H1 de generația a doua, având cele mai solide dovezi privind eficacitatea și siguranța⁽¹⁾. O metaanaliză în rețea publicată în 2025, care a inclus 15 studii randomizate și 4913 pacienți, a demonstrat că omalizumab ocupă primul loc în ceea ce privește reducerea scorului UAS7, obținerea remisiunii simptomatice și controlul bolii, comparativ cu celelalte terapii țintite evaluate⁽⁵⁾. Cu toate acestea, aproximativ o treime dintre pacienți prezintă un răspuns insuficient la tratament, iar remisiunea susținută după întreruperea terapiei este relativ rară⁽⁵⁾.

Dupilumab

Dupilumab este un anticorp monoclonal uman care blochează subunitatea α a receptorului pentru interleukinele 4 și 13 (IL-4Rα), inhibând astfel semnalizarea mediată de IL-4 și IL-13 și răspunsul inflamator de tip 2⁽⁶⁾.

Rezultatele studiilor de fază III LIBERTY-CSU CUPID au demonstrat un beneficiu clinic semnificativ la pacienții cu UCS necontrolată prin antihistaminice H1 de generația a doua, în special la cei fără expunere anterioară la omalizumab. În schimb, la pacienții cu boală insuficient controlată sub tratament cu omalizumab, obiectivul primar al studiului nu a fost atins, sugerând o eficacitate mai redusă în această populație⁽⁶⁾.

Rezultatele studiilor CUPID-A și CUPID-C, publicate în 2026, au confirmat reducerea semnificativă a pruritului și a activității bolii la pacienții anti-IgE-naivi, inclusiv la adolescenți și copii eligibili⁽⁷⁾.

Rezultatele provenite din practica clinică diferă însă de cele observate în studiile randomizate. Într-o serie retrospectivă publicată în 2024, toți cei șapte pacienți cu urticarie cronică spontană refractară la omalizumab și la alte terapii au obținut un răspuns complet după inițierea tratamentului cu dupilumab, într-un interval de una până la șase luni. Totuși, dimensiunea redusă a lotului și caracterul retrospectiv al studiului limitează generalizarea acestor rezultate⁽⁸⁾.

Pe baza dovezilor disponibile, dupilumab reprezintă o opțiune terapeutică promițătoare în special la pacienții cu comorbidități atopice, precum dermatita atopică, astmul bronșic sau rinosinuzita cronică cu polipoză nazală, la cei cu un profil inflamator de tip 2. În schimb, rolul său la pacienții cu răspuns insuficient la omalizumab rămâne incomplet definit, fiind necesare studii suplimentare pentru stabilirea poziției sale în algoritmul terapeutic al UCS refractare^(6-8).

Remibrutinib

Remibrutinib este un inhibitor oral, covalent și foarte selectiv al BTK, care inhibă activarea mastocitelor și bazofilelor prin blocarea semnalizării dependente de receptorul FcεRI și modulează, de asemenea, activarea limfocitelor B prin inhibarea căii de semnalizare a receptorului acestora⁽⁹⁾.

Rezultatele studiilor-pivot de fază III REMIX-1 și REMIX-2, publicate în 2025, au demonstrat că administrarea remibrutinibului în doză de 25 mg de două ori pe zi determină o reducere semnificativă a activității bolii comparativ cu placebo, evidențiată prin ameliorarea scorului combinat al pruritului și papulelor (ISS7), precum și a scorului de activitate al urticariei pe șapte zile (UAS7). Un avantaj important al remibrutinibului îl reprezintă debutul rapid al efectului terapeutic, îmbunătățiri clinice fiind observate încă din primele săptămâni de tratament⁽⁹⁾.

Datele provenite din studiile de extensie pe termen lung, publicate în 2026, au demonstrat menținerea eficacității clinice până la 52 de săptămâni, concomitent cu un profil de siguranță favorabil și stabil. Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost infecțiile ușoare ale tractului respirator superior, cefaleea, peteșiile sau echimozele și modificările hematologice tranzitorii, fără apariția unor semnale hepatice relevante, care au limitat anterior dezvoltarea altor inhibitori BTK mai puțin selectivi⁽¹⁰⁾.

Prin administrarea orală, debutul rapid al acțiunii și mecanismul de acțiune independent de nivelul IgE, remibrutinib reprezintă una dintre cele mai promițătoare terapii emergente pentru pacienții cu UCS refractară. În plus, prin inhibarea unei căi de semnalizare implicate atât în activarea mastocitelor, cât și a limfocitelor B, remibrutinib ar putea avea un rol deosebit de relevant la pacienții cu endotip autoimun, ipoteză aflată în prezent în curs de evaluare clinică^(2,9,10).

Rilzabrutinib

Rilzabrutinib este un inhibitor oral, reversibil covalent, al BTK, care inhibă activarea mastocitelor și bazofilelor prin blocarea semnalizării dependente de receptorul FcεRI și modulează activarea limfocitelor B prin inhibarea căii de semnalizare a receptorului acestora⁽¹¹⁾.

Rezultatele studiului randomizat de fază II RILECSU, publicate în 2025, au demonstrat că administrarea rilzabrutinibului în doză totală de 1200 mg/zi determină o reducere semnificativă a activității bolii comparativ cu placebo, cu un debut rapid al efectului terapeutic și un profil de siguranță favorabil pe parcursul celor 12 săptămâni de tratament⁽¹¹⁾.

Deși rezultatele disponibile sunt încurajatoare, experiența clinică cu rilzabrutinib rămâne limitată comparativ cu cea a remibrutinibului, fiind necesare confirmarea eficacității în studii de fază III și evaluarea profilului de siguranță pe termen lung^(2,11).

În contextul datelor disponibile, rilzabrutinib reprezintă o opțiune terapeutică promițătoare în categoria inhibitorilor BTK administrați oral. Totuși, comparativ cu remibrutinib, dezvoltarea sa clinică este într-un stadiu mai puțin avansat, iar poziționarea sa în algoritmul terapeutic al UCS refractare va depinde de rezultatele studiilor aflate în desfășurare^(2,11).

Barzolvolimab

Barzolvolimab este un anticorp monoclonal direcționat împotriva receptorului KIT (CD117), esențial pentru supraviețuirea, diferențierea și funcționarea mastocitelor. Spre deosebire de omalizumab și inhibitorii BTK, care inhibă activarea mastocitelor, barzolvolimab determină o reducere profundă, dar reversibilă, a populației mastocitare, reprezentând astfel o abordare terapeutică distinctă⁽¹²⁾.

În studiul de fază Ib publicat în 2025, care a inclus pacienți cu UCS moderat-severă necontrolată prin antihistaminice H1 de generația a doua, dintre care 44% primiseră anterior omalizumab, tratamentul cu barzolvolimab a determinat un răspuns clinic rapid, observabil încă din prima săptămână. La săptămâna 12, 71% dintre pacienți au atins un scor UAS7≤6, iar 57% au obținut remisiune completă (UAS7=0), eficacitatea fiind similară atât la pacienții tratați anterior cu omalizumab, cât și la cei anti-IgE-naivi⁽¹²⁾.

Aceste rezultate au fost confirmate de studiul randomizat de fază II, publicat în 2026, în care administrarea barzolvolimabului în doză de 150 mg la interval de patru săptămâni și de 300 mg la interval de opt săptămâni a determinat reduceri semnificative ale scorului UAS7 comparativ cu placebo. La săptămâna 12, remisiunea completă (UAS7=0) a fost obținută de 51,1% dintre pacienții tratați cu 150 mg, comparativ cu doar 6,4% dintre cei din grupul placebo. În mod remarcabil, eficacitatea tratamentului s-a menținut indiferent de expunerea anterioară la omalizumab⁽¹³⁾.

Profilul de siguranță al barzolvolimabului reflectă mecanismul său de acțiune prin inhibarea KIT. Cele mai frecvente reacții adverse au inclus modificări ale pigmentării părului, hipopigmentare și neutropenie tranzitorie, fără identificarea până în prezent a unor probleme majore de siguranță. Cu toate acestea, având în vedere rolul fiziologic al receptorului KIT în hematopoieză și melanogeneză, sunt necesare date suplimentare privind siguranța pe termen lung^(12,13).

Prin mecanismul său unic de acțiune și eficacitatea demonstrată inclusiv la pacienții tratați anterior cu omalizumab, barzolvolimab reprezintă una dintre cele mai promițătoare terapii aflate în dezvoltare pentru UCS refractară. Țintirea directă a mastocitului, principala celulă efectoare implicată în patogeneza bolii, îl diferențiază de terapiile disponibile în prezent și îi poate conferi un rol important în managementul pacienților cu răspuns insuficient la terapia anti-IgE^(2,12,13).

Ciclosporina

Deși dezvoltarea terapiilor țintite a modificat semnificativ managementul UCS, ciclosporina continuă să fie recomandată de ghidurile internaționale ca opțiune terapeutică pentru pacienții care nu obțin controlul bolii sub antihistaminice H1 de generația a doua și omalizumab⁽¹⁾.

În contextul dezvoltării medicinei de precizie, interesul actual privind utilizarea ciclosporinei nu mai vizează demonstrarea eficacității sale, bine documentată de-a lungul timpului, ci identificarea pacienților cu cea mai mare probabilitate de răspuns. Datele disponibile sugerează că probabilitatea unui răspuns favorabil la ciclosporină este mai mare la pacienții cu endotip autoimun de tip IIb, caracterizat prin valori scăzute ale IgE totale, prezența autoanticorpilor antitiroidperoxidază (anti-TPO), bazopenie și/sau eozinopenie, teste funcționale bazofilice pozitive (BAT sau BHRA) și un răspuns lent sau insuficient la omalizumab⁽³⁾.

Date recente din practica clinică au confirmat că ciclosporina își păstrează eficacitatea și după eșecul terapiei cu omalizumab. Într-o serie de cazuri publicată în 2025, tratamentul cu ciclosporină a permis obținerea controlului bolii la pacienți cu UCS refractară atât la antihistaminice H1 de generația a doua, cât și la omalizumab, susținând utilizarea sa la această categorie de pacienți⁽¹⁴⁾.

Cu toate acestea, utilizarea ciclosporinei este limitată de profilul său de siguranță, necesitând monitorizarea atentă a funcției renale, a tensiunii arteriale și a potențialelor reacții adverse metabolice. În era terapiilor țintite, ciclosporina nu își pierde relevanța, ci își redefinește locul în algoritmul terapeutic, fiind cel mai probabil rezervată pacienților cu endotip autoimun de tip IIb sau celor la care terapiile biologice și moleculele emergente nu sunt disponibile, sunt contraindicate sau nu au avut eficacitatea dorită^(1,3,14).

Tezepelumab – de la raționamentul biologic la dovezile clinice

Interesul pentru blocarea limfopoietinei stromale timice (TSLP) în UCS derivă din rolul alarminelor epiteliale în inițierea și amplificarea răspunsului inflamator. Alături de IL-25 și IL-33, TSLP participă la activarea imunității înnăscute și adaptive, favorizând activarea mastocitelor și perpetuarea inflamației de tip 2. În acest context, creșterea nivelurilor serice de TSLP și IL-33 observată la pacienții cu UCS susține raționamentul biologic pentru dezvoltarea terapiilor care țintesc această cale inflamatorie⁽¹⁵⁾.

Cu toate acestea, rezultatele clinice obținute până în prezent au fost mai puțin favorabile decât se anticipa. În studiul randomizat de fază IIb INCEPTION, publicat în 2025, administrarea tezepelumabului în doze de 210 mg și 420 mg nu a determinat o reducere semnificativă a scorului UAS7 comparativ cu placebo, iar obiectivul primar privind modificarea scorului UAS7 la săptămâna 16 nu a fost atins în populația globală de pacienți cu UCS⁽¹⁶⁾.

Deși blocarea izolată a TSLP nu a demonstrat beneficii clinice semnificative la populația neselectată de pacienți cu UCS, rezultatele disponibile nu exclud existența unor endotipuri biologice care să răspundă favorabil acestei abordări terapeutice. Identificarea biomarkerilor predictivi de răspuns și definirea subgrupurilor de pacienți care ar putea beneficia de terapia anti-TSLP reprezintă direcții importante pentru viitoarele studii și pentru integrarea acestei strategii în paradigma medicinei de precizie^(2,3,15,16).

Alte direcții terapeutice emergente

Pe lângă terapiile aflate în cele mai avansate stadii de dezvoltare, cercetările actuale explorează numeroase alte strategii terapeutice pentru UCS refractară, bazate pe noi mecanisme implicate în activarea și supraviețuirea mastocitelor. Printre acestea, inhibitorii Janus kinazei (JAK) au atras un interes deosebit datorită capacității lor de a modula simultan semnalizarea mai multor citokine implicate în inflamația de tip 2 și în răspunsul imun adaptativ^(17,18).

Până în prezent, experiența clinică privind utilizarea inhibitorilor JAK în UCS se limitează în principal la raportări de caz și serii mici de pacienți tratați cu tofacitinib, baricitinib, upadacitinib sau abrocitinib, care au sugerat un posibil beneficiu în formele refractare de boală^(17,18). Totuși, lipsa studiilor randomizate controlate și profilul de siguranță al acestei clase terapeutice, caracterizat prin risc infecțios, tromboembolic, cardiovascular și potențial oncologic, limitează deocamdată utilizarea lor în practica clinică. În prezent, inhibitorii JAK pot reprezenta o opțiune doar în situații atent selecționate, în special la pacienții cu comorbidități inflamatorii pentru care aceste terapii sunt deja aprobate^(17,18).

În paralel, sunt investigate și alte ținte terapeutice inovatoare, precum receptorul MRGPRX2, Siglec-8, căile IL-5/IL-5R, IL-31/IL-31RA, receptorul CRTh2, componente ale sistemului complementului, mecanismele implicate în producerea autoanticorpilor și strategiile bazate pe degradarea selectivă a proteinelor implicate în semnalizarea mastocitară^(2,17). Aceste abordări reflectă o schimbare de paradigmă, orientată către intervenții din ce în ce mai specifice asupra mecanismelor patogenice ale bolii.

Deși majoritatea acestor strategii se află încă în stadii preclinice sau în faze incipiente de dezvoltare clinică, creșterea rapidă a numărului de studii dedicate terapiilor biologice și moleculelor mici reflectă dinamica fără precedent a cercetării în UCS și sugerează că opțiunile terapeutice disponibile vor continua să se extindă în următorii ani. În acest context, viitorul tratamentului pare să se îndrepte către individualizarea terapiei pe baza endotipurilor și biomarkerilor predictivi de răspuns, cu obiectivul de a selecta pentru fiecare pacient tratamentul care țintește cel mai eficient mecanismul patogenic dominant^(2,3,17,18).

Cum s-ar putea contura viitorul algoritmului terapeutic?

Algoritmul terapeutic actual al UCS rămâne unul secvențial, bazat pe administrarea antihistaminicelor H1 de generația a doua, cu creșterea dozei de până la patru ori în cazul controlului insuficient, urmată de introducerea omalizumabului și, în formele refractare, de utilizarea ciclosporinei sau a altor opțiuni terapeutice atent selecționate⁽¹⁾.

Dezvoltarea rapidă a terapiilor țintite deschide însă perspectiva unei schimbări de paradigmă, în care alegerea tratamentului să nu mai fie determinată exclusiv de poziția acestuia în algoritm, ci și de endotipul bolii, biomarkerii predictivi de răspuns, comorbiditățile asociate, profilul de siguranță și de preferințele pacientului^(2,3,17,18).

Într-un astfel de model terapeutic, inhibitorii BTK, precum remibrutinibul și rilzabrutinibul, ar putea reprezenta opțiuni atractive pentru pacienții la care este necesară inhibarea rapidă și orală a activării mastocitare, inclusiv în contextul unor mecanisme autoimune independente de IgE^(9-11). Dupilumab ar putea fi preferat la pacienții cu inflamație de tip 2 și comorbidități atopice, precum dermatita atopică, astmul bronșic sau rinosinuzita cronică cu polipoză nazală, în timp ce barzolvolimabul pare să reprezinte una dintre cele mai promițătoare strategii pentru formele severe și pentru pacienții cu răspuns insuficient la terapia anti-IgE, datorită reducerii directe și reversibile a populației mastocitare^{(6–8,12,13)}. În același timp, ciclosporina își va păstra probabil locul în managementul pacienților cu endotip autoimun de tip IIb și în situațiile în care terapiile țintite nu sunt disponibile, sunt contraindicate sau nu au avut eficacitatea dorită^(1,3,14).

Poziționarea exactă a acestor terapii în algoritmul terapeutic rămâne însă de stabilit. Deși studiile de fază III cu remibrutinib au inclus pacienți cu boală necontrolată prin antihistaminice H1 de generația a doua, acestea nu demonstrează superioritatea sau oportunitatea utilizării sale înaintea omalizumabului. În prezent, omalizumab rămâne terapia biologică de referință, susținută de cea mai vastă experiență clinică și de cele mai solide dovezi privind eficacitatea și siguranța sa^(1,5,9,10). Studiile comparative directe (head-to-head), datele din practica medicală curentă (real-world evidence) și identificarea biomarkerilor predictivi de răspuns vor fi esențiale pentru definirea locului fiecărei molecule în viitorul algoritm terapeutic^(2,3,17,18).

În ansamblu, viitorul managementului urticariei cronice spontane refractare nu pare să constea în înlocuirea unui algoritm liniar cu o altă succesiune rigidă de terapii, ci în dezvoltarea unui model terapeutic individualizat, în care alegerea tratamentului să fie ghidată de endotipul bolii, de biomarkerii predictivi de răspuns, profilul de siguranță și de caracteristicile fiecărui pacient^(2,3,17,18).

Concluzii

În ultimii ani, tratamentul urticariei cronice spontane refractare a cunoscut una dintre cele mai importante transformări din întreaga patologie alergologică. Dacă până de curând opțiunile terapeutice după eșecul antihistaminicelor H1 de generația a doua se limitau în principal la omalizumab și ciclosporină, dezvoltarea inhibitorilor BTK, a terapiilor anti-KIT și a altor molecule țintite extinde considerabil posibilitățile terapeutice disponibile și marchează începutul unei noi etape în managementul acestei afecțiuni^(2,18).

Noile terapii nu trebuie privite însă ca alternative concurente, ci ca instrumente complementare, fiecare vizând mecanisme patogenice distincte. Astfel, inhibitorii BTK oferă o strategie eficientă de inhibare rapidă a activării mastocitare, barzolvolimabul introduce conceptul reducerii reversibile a populației mastocitare prin blocarea receptorului KIT, iar dupilumabul reprezintă o opțiune valoroasă pentru pacienții cu inflamație de tip 2 și comorbidități atopice. În paralel, ciclosporina își păstrează relevanța în special la pacienții cu endotip autoimun de tip IIb, ilustrând faptul că terapiile consacrate își pot menține locul într-un algoritm terapeutic din ce în ce mai personalizat.

Probabil cea mai importantă schimbare de paradigmă nu este însă apariția unor molecule noi, ci trecerea de la un algoritm terapeutic bazat predominant pe escaladarea secvențială a tratamentului către o strategie fundamentată pe mecanismele patogenice ale bolii. În acest context, identificarea endotipurilor, validarea biomarkerilor predictivi de răspuns și integrarea principiilor medicinei de precizie vor deveni elemente esențiale pentru optimizarea managementului pacienților cu UCS refractară^(2,3).

În concluzie, viitorul tratamentului urticariei cronice spontane refractare nu va fi definit doar de disponibilitatea unor terapii noi, ci și de capacitatea de a selecta tratamentul potrivit pentru pacientul potrivit, la momentul potrivit. Mastocitul rămâne principala țintă terapeutică, însă alegerea intervenției optime va fi din ce în ce mai mult ghidată de endotipul bolii, de biomarkerii predictivi de răspuns și de caracteristicile individuale ale fiecărui pacient^(2,3).

Autor corespondent: Carmen‑Teodora Dobrican‑Băruța, e-mail: carmenteodora21@gmail.com

Conflict de interese: niciunul declarat.

Suport financiar: niciunul declarat.

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licența CC-BY.