Manifestările urticariene în bolile reumatice sistemice – între asociere și expresie a bolii

Introducere

Urticaria este o afecțiune cutanată caracterizată prin apariția tranzitorie a papulelor și plăcilor eritemato-edematoase, asociate sau nu cu angioedem, în patogenia căreia activarea mastocitară are un rol central. Totuși, nu toate erupțiile cu morfologie urticariană au același substrat imunopatologic. Leziuni similare pot reflecta inflamație vasculară mediată de complexe imune sau inflamație neutrofilică, având implicații diagnostice și terapeutice distincte^(1,2). În bolile reumatice sistemice, urticaria cronică spontană poate reprezenta o comorbiditate independentă, în timp ce alte manifestări urticariene sau urticariforme pot exprima inflamația asociată bolii de fond. Această diferențiere este relevantă în lupusul eritematos sistemic și boala Sjögren, în care vasculita urticariană poate apărea în cursul manifestărilor sistemice^(2–4). Vasculita urticariană se caracterizează prin inflamația vaselor mici, cu modificări histopatologice de vasculită leucocitoclastică, și poate asocia afectare extracutanată. Hipocomplementemia și anticorpii anti-C1q pot orienta evaluarea, fără a constitui izolat criterii diagnostice pentru lupus^(2,3). Dermatoza urticariană neutrofilică reprezintă un alt fenotip important, asociat uneori bolilor autoimune sau autoinflamatorii sistemice. Persistența leziunilor, durerea sau senzația de arsură, modificările reziduale și simptomele sistemice pot sugera necesitatea unei evaluări suplimentare, inclusiv biopsie cutanată și investigații imunologice orientate. Această lucrare analizează relația dintre manifestările urticariene și bolile reumatice sistemice, incluzând sindroamele autoinflamatorii relevante, cu accent pe diferențierea coexistenței de expresia cutanată a bolii sistemice și pe implicațiile acestei distincții pentru diagnostic și tratament.

Date epidemiologice și natura asocierii cu bolile reumatice sistemice

Asocierea dintre urticaria cronică spontană (UCS) și bolile autoimune este susținută de studii observaționale, însă interpretarea acesteia necesită diferențierea UCS de vasculita urticariană (VU) și dermatoza urticariană neutrofilică (DUN), entități cu mecanisme și semnificații clinice distincte. O analiză sistematică a evidențiat o frecvență crescută a comorbidităților autoimune în UCS, predominant organ-specifice, cu prevalențe variabile ale bolilor reumatice sistemice între cohorte⁽⁵⁾.

În lupusul eritematos sistemic (LES), o analiză sistematică a 42 de studii a raportat prevalențe ale UCS între 0 și 21,9%, ale erupțiilor urticariforme între 0,4% și 27,5% și ale VU între 0 și 20%, ilustrând eterogenitatea populațiilor și dificultățile de clasificare a leziunilor⁽⁶⁾. O metaanaliză ulterioară, incluzând cinci studii, a identificat o asociere semnificativă între urticaria cronică și LES (OR 5,03; IC 95%: 2,57-9,85), dar cu eterogenitate ridicată (I² = 93%), ceea ce impune prudență în interpretarea riscului individual și a eventualelor implicații prognostice⁽⁷⁾.

În boala Sjögren, dovezile epidemiologice sunt mai limitate. Într-un studiu transversal la 390 de pacienți cu UCS, 25 (6,4%) prezentau o boală de țesut conjunctiv asociată, cel mai frecvent Sjögren, identificată la 15 pacienți (3,8% din cohortă)⁽⁸⁾. Interpretarea acestor rezultate depinde și de direcția investigației epidemiologice: prevalența unei boli reumatice într-o cohortă de UCS nu este echivalentă cu frecvența manifestărilor urticariene la pacienții cu boală reumatică^(6–8). Mai mult, asocierea nu demonstrează că erupția reflectă activitatea bolii sistemice. Într-o cohortă multicentrică cu 39 de pacienți cu LES și vasculită cutanată confirmată histopatologic, 46% prezentau leziuni urticariene, iar 36% aveau VU; totuși, LES era inactiv la 61% dintre pacienți și numai în 5% dintre cazuri nu a fost identificată o altă cauză posibilă a vasculitei⁽⁹⁾.

Pentru DUN, estimările epidemiologice robuste lipsesc, relevanța sa fiind predominant clinico-patogenică, prin asocierea cu boli inflamatorii sistemice și implicațiile diagnostice ale identificării infiltratului neutrofilic⁽¹⁰⁾.

În ansamblu, datele susțin o asociere între UCS și anumite boli reumatice sistemice, fără a demonstra automat o relație cauzală. Evaluarea trebuie orientată de fenotipul cutanat, manifestările sistemice și, în cazurile sugestive, examenul histopatologic.

Mecanisme imunopatogenice

Activarea mastocitară și autoimunitatea în urticaria cronică spontană

În urticaria cronică spontană (UCS), activarea mastocitelor cutanate și eliberarea mediatorilor inflamatori determină apariția leziunilor eritemato-edematoase, predominant pruriginoase, cu remitere obișnuită fără modificări reziduale. UCS este însă o afecțiune eterogenă, în care autoimunitatea poate contribui la activarea mastocitară prin mecanisme distincte^(11,12).

Sunt descrise două endofenotipuri autoimune, potențial suprapuse: autoimunitatea de tip I („autoalergică”), mediată de IgE îndreptate împotriva autoantigenelor, și autoimunitatea de tip IIb, caracterizată prin autoanticorpi funcționali IgG anti-IgE sau anti-FcεRI. Aceste mecanisme contribuie la eterogenitatea clinică și terapeutică, dar identificarea unui singur biomarker nu permite încadrarea certă într-un anumit endofenotip^(11,12).

Asocierea UCS cu autoanticorpi sau cu o boală reumatică sistemică nu demonstrează că erupția reflectă activitatea acesteia. Autoimunitatea mastocitară din UCS trebuie diferențiată de inflamația mediată de complexe imune caracteristică vasculitelor, distincție relevantă în special la pacienții cu lupus eritematos sistemic sau boală Sjögren^(2,11,12).

Complexele imune, complementul și leziunea vasculară

În vasculita urticariană (VU), inflamația interesează vasele mici ale dermului, cu modificări histopatologice de vasculită leucocitoclastică. Depunerea complexelor imune și activarea complementului favorizează recrutarea neutrofilelor și lezarea peretelui vascular, mecanism distinct de activarea predominant mastocitară din urticaria cronică spontană^(2,13).

Formele hipocomplementemice pot asocia manifestări extracutanate și suprapuneri clinice sau serologice cu lupusul eritematos sistemic. Anticorpii anti-C1q pot contribui la activarea căii clasice a complementului și la amplificarea inflamației vasculare, însă nici prezența acestora, nici hipocomplementemia nu sunt specifice unei singure afecțiuni. Interpretarea necesită corelarea datelor clinice, imunologice, renale și histopatologice, precum și evaluarea individualizată a afectării sistemice^(2,3,13). Persistența leziunilor individuale peste 24 de ore, durerea sau senzația de arsură, purpura ori hiperpigmentarea reziduală și manifestările sistemice constituie indicii clinice sugestive, dar nespecifice. În cazurile suspecte, biopsia cutanată dintr-o leziune activă, recoltată la momentul adecvat, este esențială pentru confirmarea diagnosticului și diferențierea de urticaria mastocitară și alte dermatoze urticariforme^(2,3).

Inflamația neutrofilică și interfața cu imunitatea înnăscută

Dermatoza urticariană neutrofilică (DUN) se caracterizează histopatologic prin infiltrat dermic neutrofilic, fără leziunile vasculare distructive specifice vasculitei leucocitoclastice. Prezența neutrofilelor nu este, prin urmare, suficientă pentru diagnosticul de vasculită, fiind esențiale distribuția infiltratului și evaluarea integrității pereților vasculari^(2,10,15).

Activarea imunității înnăscute și căile inflamatorii asociate IL-1 pot contribui la patogeneză, în special în sindroamele autoinflamatorii, fără a reprezenta un mecanism uniform. DUN poate apărea și în lupusul eritematos sistemic sau boala Still, interpretarea sa necesitând corelarea cu febra, manifestările articulare, markerii inflamatori și cu celelalte semne sistemice^(10,14,15).

Recunoașterea acestui fenotip este importantă în erupțiile cu răspuns insuficient la antihistaminice, pentru a evita întârzierea diagnosticului unei boli inflamatorii subiacente. Totuși, lipsa răspunsului la antihistaminice nu constituie, izolată, un criteriu diagnostic pentru DUN^(10,15). Principalele mecanisme imunopatogenice implicate în apariția manifestărilor urticariene/urticariforme sunt sintetizate schematic în figura 1.

Consecințe pentru interpretarea clinică

Cele trei mecanisme – activarea mastocitară, inflamația vasculară mediată de complexe imune și inflamația neutrofilică – nu reprezintă categorii complet etanșe, dar oferă un cadru util de interpretare. Un pacient cu boală reumatică sistemică poate avea UCS concomitentă, fără relație directă cu activitatea bolii; la alt pacient, leziunile urticariene pot constitui o manifestare de vasculită sau de inflamație neutrofilică sistemică. Aceeași morfologie cutanată poate ascunde, așadar, procese biologice cu implicații diagnostice și terapeutice diferite^(2,10,11).

În consecință, evaluarea nu ar trebui să pornească exclusiv de la existența unui diagnostic reumatologic sau de la pozitivitatea unui test imunologic, ci de la caracterizarea atentă a leziunii: durata fiecărui element, prurit versus durere, modificări reziduale, simptome extracutanate și răspuns terapeutic. În situațiile atipice, corelarea clinicopatologică este cea care permite trecerea de la descrierea morfologică de „erupție urticariană” la identificarea mecanismului predominant și, implicit, la alegerea conduitei adecvate^(2,3,15).

Spectrul manifestărilor urticariene în bolile reumatice sistemice

Manifestările urticariene din bolile reumatice sistemice sunt eterogene, putând reprezenta urticarie cronică spontană (UCS), vasculită urticariană (VU) sau, mai rar, dermatoză urticariană neutrofilică (DUN). Diagnosticul bolii de fond nu stabilește automat natura erupției, diferențierea fenotipurilor fiind esențială pentru evaluarea și conduita terapeutică^(2,3,15).

Lupusul eritematos sistemic

În lupusul eritematos sistemic (LES), erupțiile urticariene pot reflecta o UCS concomitentă, vasculită a vaselor mici sau inflamație cutanată neutrofilică. Nici morfologia leziunilor, nici prezența autoanticorpilor nu demonstrează, izolat, implicarea directă a LES^(6,9,14).

VU asociată LES este sugerată de leziuni persistente de peste 24 de ore, dureroase sau însoțite de arsură, uneori cu purpură ori hiperpigmentare reziduală. Hipocomplementemia și anticorpii anti-C1q pot susține mecanismul mediat de complexe imune, dar nu sunt specifici LES. Anti-C1q pot apărea și în VU hipocomplementemică sau în lupusul cu afectare renală, necesitând interpretare clinico-imunologică integrată^(2,3,13).

DUN poate mima urticaria obișnuită, dar histopatologic prezintă infiltrat neutrofilic interstițial și perivascular, uneori cu leucocitoclazie, fără necroza fibrinoidă a pereților vasculari caracteristică vasculitei. Asocierea cu LES a fost descrisă inclusiv într-o serie retrospectivă de șapte pacienți, insuficientă pentru estimarea prevalenței^(10,14,15). Astfel, caracteristicile leziunilor, relația temporală cu activitatea sistemică și examenul histopatologic permit diferențierea unei manifestări inflamatorii asociate LES de o UCS independentă, dincolo de simpla coexistență diagnostică^(6,9,14).

Boala Sjögren

În boala Sjögren, vasculita cutanată reprezintă o manifestare extraglandulară importantă, exprimată frecvent prin purpură a membrelor inferioare, dar uneori și prin VU. Aceasta se poate asocia cu alte manifestări sistemice și cu un risc crescut de limfom, îndeosebi în prezența crioglobulinemiei și hipocomplementemiei. O metaanaliză citată în recomandările Societății Braziliene de Reumatologie din 2024 estimează prevalența vasculitei cutanate la 9% (IC 95%: 6-13%), fără ca procentul să fie specific VU⁽⁴⁾.

La pacienții cu manifestări sicca și leziuni urticariene persistente, asocierea purpurei, neuropatiei periferice, afectării renale, C4 scăzut sau crioglobulinemiei impune evaluarea afectării sistemice. În schimb, leziunile tranzitorii, intens pruriginoase, fără alte indicii inflamatorii pot reprezenta UCS concomitentă⁽⁴⁾.

Boala Still a adultului: autoinflamație sistemică și manifestări cutanate neutrofilice

Boala Still a adultului este relevantă mai ales pentru diagnosticul diferențial al erupțiilor urticariene febrile. Deși exantemul evanescent asociat puseurilor febrile reprezintă manifestarea cutanată clasică, sunt descrise și erupții persistente sau urticariene, uneori cu histopatologie de dermatoză neutrofilică. În acest context, febra înaltă, artralgia sau artrita, sindromul inflamator și hiperferitinemia pot modifica radical interpretarea unei erupții considerate inițial alergice^(10,15).

Asocierea dermatozei urticariene neutrofilice cu boala Still susține rolul inflamației înnăscute și al căilor citokinice în anumite fenotipuri urticariene. Totuși, acest aspect nu justifică echivalarea oricărei urticarii febrile cu o boală autoinflamatorie; infecțiile, reacțiile medicamentoase și alte boli sistemice rămân diagnostice diferențiale obligatorii^(10,15).

Alte boli reumatice sistemice – interpretarea prudentă a asocierilor

În artrita reumatoidă și în alte boli de țesut conjunctiv au fost raportate atât urticaria cronică, dar și manifestări vasculitice sau neutrofilice. Pentru multe dintre aceste asocieri, dovezile sunt limitate și eterogene, ceea ce impune prudență în formularea concluziilor privind frecvența sau cauzalitatea. În plus, erupțiile pot fi legate de tratament, de infecții intercurente ori de o afecțiune cutanată independentă^(5,10,15).

Din punct de vedere clinic, este mai utilă identificarea unui fenotip de risc decât extinderea nediferențiată a bilanțului autoimun. Leziunile dureroase și persistente, purpura reziduală, febra, artrita inflamatorie, afectarea renală, neuropatia sau hipocomplementemia justifică investigarea unei boli sistemice ori a unei vasculite. În absența acestor elemente, explorările trebuie individualizate, evitând atribuirea automată a urticariei bolii reumatice deja cunoscute^(2,3).

Dincolo de bolile reumatice sistemice clasice, anumite sindroame autoinflamatorii pot determina erupții urticariene sau urticariforme și pot mima urticaria cronică refractară. Recunoașterea lor este importantă mai ales la adultul cu febră recurentă, inflamație biologică persistentă sau manifestări hematologice și musculoscheletale neobișnuite.

Sindroame autoinflamatorii rare și fenotipuri inflamatorii cu diagnostic la adult

Dincolo de boala Still a adultului, unele sindroame autoinflamatorii rare pot determina manifestări urticariene sau urticariforme, uneori sugestive pentru diagnosticul unei boli sistemice. Aceste afecțiuni implică dereglarea imunității înnăscute, dar diferă prin mecanisme, fenotip clinic și vârsta de debut^(15–17,19). Sindromul Schnitzler asociază erupție urticariană cronică, gamapatie monoclonală, predominant IgM, și inflamație sistemică, manifestată prin febră, dureri osoase sau articulare și creșterea reactanților de fază acută. Histopatologic, poate prezenta infiltrat neutrofilic fără vasculită leucocitoclastică. Implicarea IL-1 este susținută de răspunsul clinic favorabil la inhibarea acestei căi inflamatorii⁽¹⁶⁾. Sindroamele periodice asociate criopirinei (CAPS) sunt caracterizate prin erupții urticariforme, febră, artralgii și, uneori, afectare oculară sau hipoacuzie neurosenzorială. Activarea aberantă a inflamazomului NLRP3 determină creșterea producției de IL-1β. Formele cu expresie atenuată, variantele cu penetranță redusă și mozaicismul somatic pot explica diagnosticul tardiv la adult, chiar în absența unui istoric pediatric sugestiv⁽¹⁷⁾.

Sindromul VEXAS (Vacuoles, E1 enzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic) este o boală autoinflamatorie dobândită, determinată de variante somatice ale genei UBA1, localizată pe cromozomul X. Afectează predominant bărbații de vârstă mijlocie sau înaintată și asociază inflamație sistemică, manifestări reumatologice, citopenii și dermatoze neutrofilice sau vasculitice. Asocierea febrei și a leziunilor cutanate inflamatorii cu condrită, tromboze, macrocitoză sau citopenii trebuie să orienteze către evaluare hematologică și testarea moleculară UBA1. Vacuolizarea precursorilor mieloizi și eritroizi reprezintă un indiciu morfologic, dar nu este patognomonică^(18,19).

Deficitul de adenozin-deaminază 2 (DADA2) poate fi diagnosticat și la adult, prin manifestări vasculitice, livedo racemosa sau evenimente ischemice. Acestea extind diagnosticul diferențial al leziunilor vasculare cutanate, fără ca urticaria să constituie o manifestare caracteristică⁽²⁰⁾.

Sindromul Blau, asociat variantelor patogene NOD2, se caracterizează prin dermatită granulomatoasă, artrită și uveită, cu debut obișnuit în copilărie. Diagnosticul poate fi întârziat până la vârsta adultă, însă afectarea cutanată nu este tipic urticariană. Relevanța sa constă în diferențierea inflamației granulomatoase de dermatozele neutrofilice și vasculitice⁽²¹⁾.

În aceste afecțiuni, asocierea erupțiilor cutanate atipice cu inflamație sistemică persistentă, manifestări osteoarticulare sau anomalii hematologice justifică evaluarea orientată și, în cazuri selectate, testarea moleculară. Aceasta nu este indicată de rutină în urticaria cronică izolată^(15–21).

Diagnosticul diferențial al manifestărilor urticariene

Diagnosticul diferențial al erupțiilor urticariene la pacienții cu boli reumatice sistemice se bazează pe caracteristicile leziunilor, manifestările extracutanate și, selectiv, examenul histopatologic. Urticaria cronică spontană (UCS), vasculita urticariană (VU) și dermatoza urticariană neutrofilică (DUN) pot avea aspecte clinice similare, dar mecanisme și implicații terapeutice distincte. Existența unei boli autoimune nu permite atribuirea automată a erupției acesteia^(1–3,10).

Urticaria cronică spontană – recunoașterea fenotipului mastocitar

UCS se manifestă prin papule urticariene recurente, angioedem sau ambele, timp de peste șase săptămâni, fără un factor declanșator specific și reproductibil. Leziunile sunt predominant pruriginoase, migratorii și dispar, de regulă, în mai puțin de 24 de ore, fără modificări reziduale; angioedemul poate persista mai mult. Asocierea autoimunității sau pozitivitatea izolată ANA nu justifică investigații imunologice extinse în absența altor indicii clinice^(1,5). Răspunsul insuficient la antihistaminice nu exclude UCS, însă leziunile persistente, modificările reziduale sau manifestările sistemice impun reevaluarea diagnosticului^(1,2).

Notă: Elementele au valoare orientativă și nu reprezintă criterii diagnostice independente. Biopsia cutanată și testarea genetică se indică selectiv, în funcție de suspiciunea clinică.

Vasculita urticariană – identificarea afectării vasculare

VU este sugerată de leziuni fixe de peste 24 de ore, dureroase sau însoțite de arsură, uneori cu purpură ori hiperpigmentare reziduală. Aceste semne nu sunt patognomonice, diagnosticul necesitând corelare clinicopatologică. Biopsia unei leziuni active poate evidenția afectarea peretelui vascular, leucocitoclazie și extravazare eritrocitară^(2,3,13). Determinarea complementului permite clasificarea formelor normo- și hipocomplementemice, fără ca valorile normale să excludă VU. Hipocomplementemia persistentă, anticorpii anti-C1q și manifestările extracutanate orientează evaluarea sistemică, în special în prezența afectării renale, pulmonare, digestive sau articulare^(2,3,13).

Dermatoza urticariană neutrofilică – importanța corelării clinicopatologice

DUN poate determina erupții urticariforme, uneori cu prurit redus, asociate febrei, artralgiei sau inflamației biologice persistente. Histopatologic, infiltratul neutrofilic dermic, fără leziuni vasculare distructive, o diferențiază de VU; leucocitoclazia izolată nu demonstrează vasculita^(10,15).

Recunoașterea acestui fenotip impune evaluarea contextului sistemic, inclusiv pentru LES, boala Still și sindroame autoinflamatorii, fără ca infiltratul neutrofilic să stabilească singur un diagnostic etiologic^(10,14,15).

Alte diagnostice și semnale de alarmă

Diagnosticul diferențial include erupții medicamentoase, reacții de tip boală a serului, alte vasculite cutanate și dermatoze neutrofilice. Febra recurentă, inflamația persistentă sau afectarea sistemică disproporționată pot sugera un sindrom autoinflamator: gamapatia monoclonală asociată erupției urticariene cronice orientează către Schnitzler, manifestările auditive și oculare către CAPS, iar condrita, trombozele și anomaliile hematologice către VEXAS^(15–19).

În cazul erupțiilor continue, durata leziunilor individuale poate fi dificil de apreciat; fotografiile succesive sau marcarea conturului acestora pot fi utile. În situațiile atipice, biopsia unei leziuni active și comunicarea suspiciunii clinice către anatomopatolog facilitează diagnosticul^(2,3).

Abordarea clinică orientată de semnalele de alarmă

UCS cu fenotip tipic, fără semne sistemice, necesită o evaluare limitată. În schimb, persistența leziunilor, durerea, purpura reziduală, febra, artrita inflamatorie, modificările urinare sau hipocomplementemia justifică investigații țintite și luarea în considerare a biopsiei cutanate. Evaluarea poate include hemoleucograma, markerii inflamatori, funcția renală, sumarul de urină, complementul și teste imunologice selectate^(1–3,13). O biopsie negativă sau nespecifică nu exclude întotdeauna o dermatoză inflamatorie, mai ales după tratament sau prelevare tardivă. Persistența suspiciunii poate justifica reevaluarea și, selectiv, repetarea biopsiei dintr-o leziune recentă. Diagnosticul se bazează pe integrarea datelor clinice, biologice și histopatologice^(2,3,10). Principalele repere clinico-paraclinice și elementele distinctive ale bolilor sistemice asociate sunt sintetizate în continuare.

Evaluarea diagnostică și paraclinică

Evaluarea manifestărilor urticariene la pacienții cu boală reumatică sistemică, cunoscută sau suspectată, urmărește diferențierea urticariei mastocitare de fenotipurile vasculitice și neutrofilice și identificarea afectării extracutanate. Investigațiile trebuie orientate de suspiciunea clinică, evitând screeningul imunologic nediferențiat^(1–3).

Evaluarea clinică orientativă

Caracterizarea duratei leziunilor, a modificărilor reziduale și a manifestărilor sistemice permite selectarea investigațiilor. Documentarea fotografică poate facilita aprecierea persistenței leziunilor individuale. Antecedentele medicamentoase, răspunsul terapeutic și semnele de afectare articulară, renală, neurologică sau hematologică completează evaluarea inițială^(1–4).

Investigațiile inițiale și extinderea selectivă a bilanțului

În urticaria cronică spontană (UCS) cu prezentare tipică, evaluarea de bază include hemoleucograma cu formulă leucocitară și proteina C reactivă și/sau VSH. În îngrijirea de specialitate, IgE totale și anticorpii anti-tiroperoxidază pot contribui la caracterizarea bolii. Determinarea sistematică ANA, ANCA sau a panelurilor extinse de autoanticorpi nu este indicată fără o suspiciune clinică justificată⁽¹⁾. În prezența semnalelor de alarmă, bilanțul poate include creatinina, sumarul de urină cu sediment, cuantificarea proteinuriei și reevaluarea parametrilor hematologici și inflamatori. Explorările imagistice și funcționale se indică în funcție de afectarea de organ suspectată, nu ca screening universal^(2,3,13).

Complementul, autoanticorpii și investigațiile specifice

În suspiciunea de vasculită urticariană (VU), determinarea C3 și C4, completată selectiv cu C1q și anticorpi anti-C1q, contribuie la caracterizarea profilului imunologic. Hipocomplementemia poate sugera inflamație mediată de complexe imune și asocierea unei afectări sistemice, fără a confirma izolat VU sau lupusul eritematos sistemic (LES)^(2,3,13). ANA, anti-dsDNA, anti-Sm, anti-SSA/Ro și anti-SSB/La sunt indicate în funcție de suspiciunea unei boli de țesut conjunctiv. În prezența purpurei, neuropatiei sau afectării renale, pot fi utile crioglobulinele, factorul reumatoid și investigațiile infecțioase ori hematologice orientate^(4,6,9,13).

În sindroamele autoinflamatorii suspectate, electroforeza proteinelor serice și imunofixarea pot identifica gamapatia monoclonală caracteristică sindromului Schnitzler. Testarea moleculară NLRP3 poate fi indicată în CAPS, iar analiza variantelor somatice UBA1, în suspiciunea de VEXAS, mai ales în prezența macrocitozei, citopeniilor sau condritei. Aceste investigații nu sunt recomandate ca screening de rutină în urticaria cronică^(16–19).

Principalele elemente clinice și paraclinice utile pentru diferențierea fenotipurilor urticariene și urticariforme, inclusiv în bolile reumatice sistemice și sindroamele autoinflamatorii rare, sunt sintetizate în tabelul 1^{(1–4,6,8–21)}.

Biopsia cutanată și corelația clinicopatologică

Biopsia cutanată este indicată în suspiciunea de VU, dermatoză urticariană neutrofilică sau altă dermatoză inflamatorie atipică. Examenul histopatologic diferențiază afectarea vasculară distructivă de infiltratul neutrofilic fără vasculită. Recoltarea dintr-o leziune activă, la momentul adecvat, este esențială pentru randamentul diagnostic^(2,3,10,13). Imunofluorescența directă poate fi utilă selectiv, în suspiciunea de vasculită mediată de complexe imune sau afectare cutanată lupică. Un rezultat nespecific, mai ales după tratament ori biopsie tardivă, nu exclude diagnosticul; repetarea biopsiei poate fi justificată dacă suspiciunea persistă^(2,13).

Evaluarea afectării de organ și abordarea interdisciplinară

Suspiciunea unei manifestări vasculitice sau neutrofilice sistemice impune investigații orientate către afectarea renală, pulmonară, neurologică sau hematologică. Evaluarea interdisciplinară poate include reumatologia, dermatologia, nefrologia și, în sindroamele autoinflamatorii rare, hematologia sau genetica medicală^{(2,3,15,18–20)}. Etapele evaluării diagnostice, cu indicarea selectivă a biopsiei cutanate și a investigațiilor imunologice sau genetice, sunt sintetizate în figura 2.

Notă: Opțiunile terapeutice prezentate au caracter orientativ; nivelul dovezilor, indicațiile aprobate și disponibilitatea tratamentelor diferă între afecțiuni.

Managementul terapeutic orientat după fenotipul clinic și mecanismul imunopatogenic

Tratamentul manifestărilor urticariene sau urticariforme trebuie individualizat în funcție de mecanismul inflamator predominant și de severitatea afectării sistemice. Algoritmul terapeutic al urticariei cronice spontane (UCS) nu poate fi extrapolat automat la vasculita urticariană (VU), dermatoza urticariană neutrofilică (DUN) sau sindroamele autoinflamatorii. Nivelul dovezilor diferă considerabil între aceste entități^(1–3,22).

Urticaria cronică spontană asociată unei boli reumatice

În UCS, tratamentul urmează ghidul internațional actualizat: antihistaminice H1 de generația a doua, cu creșterea dozei până la patru ori doza standard în caz de control insuficient, urmate de terapii suplimentare în funcție de răspuns, disponibilitate și autorizările locale. Omalizumabul rămâne o opțiune centrală, iar ghidul din 2026 include și terapii mai recente, precum dupilumabul și remibrutinibul, în funcție de indicațiile și condițiile de utilizare aplicabile. Ciclosporina poate fi luată în considerare în boala refractară, cu monitorizarea atentă a toxicității. Glucocorticoizii sistemici nu sunt recomandați ca tratament de lungă durată⁽¹⁾. Coexistența LES, a bolii Sjögren sau a altei afecțiuni autoimune nu justifică intensificarea imunosupresiei în absența unor dovezi că erupția reflectă activitatea bolii sistemice.

Vasculita urticariană

În VU, strategia depinde de severitatea manifestărilor cutanate și de prezența afectării extracutanate. Pentru formele predominant cutanate sunt descrise hidroxiclorochina, colchicina și dapsona, precum și omalizumabul la pacienți selectați. Antihistaminicele pot ameliora pruritul, dar nu controlează în mod necesar inflamația vasculară. Dovezile provin în principal din studii observaționale și consens de experți, iar utilizarea omalizumabului în VU este în afara indicației aprobate pentru această afecțiune^(2,3). În formele severe sau cu afectare de organ, glucocorticoizii pot fi necesari pentru controlul inițial al inflamației, în asociere, după caz, cu terapii imunosupresoare sau biologice adaptate bolii sistemice și organului afectat. Alegerea tratamentului trebuie individualizată, fără a presupune existența unei scheme universale pentru VU. Utilizarea dapsonei necesită evaluarea prealabilă a G6PD și monitorizare hematologică și hepatică^(2,3,13).

Dermatoza urticariană neutrofilică

În DUN, antihistaminicele sunt adesea insuficiente. Colchicina și dapsona reprezintă opțiuni descrise pentru controlul inflamației neutrofilice, în timp ce blocada IL-1, în special prin anakinra, poate fi eficientă în anumite contexte autoinflamatorii. Tratamentul trebuie orientat și către boala asociată, în special LES sau boala Still. Dovezile rămân limitate, fiind bazate predominant pe raportări și serii mici de cazuri; eficacitatea blocadei IL-1 nu trebuie generalizată la toate formele de DUN^{(10,14,15,22)}.

Sindroamele autoinflamatorii rare

În sindromul Schnitzler, inhibarea IL-1 reprezintă strategia terapeutică de referință pentru controlul manifestărilor inflamatorii, în timp ce gamapatia monoclonală necesită supraveghere hematologică. În CAPS, terapiile care blochează IL-1 constituie tratamentul țintit principal, cu beneficii asupra inflamației sistemice și prevenirii complicațiilor^(16,17).

În sindromul VEXAS, tratamentul rămâne individualizat, în funcție de manifestările inflamatorii și afectarea hematologică. Blocada receptorului IL-6, în special prin tocilizumab, precum și inhibitorii JAK au demonstrat răspunsuri clinice la unii pacienți, însă eficacitatea este variabilă și adesea incompletă. Datele recente nu confirmă un efect susținut asupra reducerii necesarului de glucocorticoizi sau asupra progresiei afectării hematologice. Azacitidina și, în cazuri selectate, transplantul alogenic de celule stem hematopoietice reprezintă strategii adresate componentei clonale a bolii, necesitând evaluare hematologică specializată^(19,23,24). Spre deosebire de acestea, în DADA2 cu fenotip vasculitic, inhibitorii TNF reprezintă o opțiune terapeutică fundamentală, inclusiv pentru prevenirea evenimentelor ischemice; manifestările hematologice severe pot necesita abordări distincte^(18–20).

Având în vedere eterogenitatea mecanismelor inflamatorii și a nivelului dovezilor disponibile, principalele strategii terapeutice pentru manifestările urticariene și urticariforme, inclusiv cele asociate sindroamelor autoinflamatorii rare, sunt sintetizate comparativ în tabelul 2.

Limitele dovezilor și monitorizarea răspunsului

Monitorizarea trebuie să urmărească atât evoluția manifestărilor cutanate, cât și activitatea inflamatorie sistemică și afectarea de organ. Recomandările bazate pe ghiduri și studii clinice pentru UCS trebuie diferențiate de strategiile susținute prin consens sau dovezi observaționale pentru VU, DUN și sindroamele rare. Reevaluarea diagnosticului este necesară când răspunsul terapeutic nu corespunde fenotipului presupus^{(1–3,15–20,22)}.

Concluzii și perspective clinice

Manifestările urticariene și urticariforme asociate bolilor reumatice sistemice reprezintă un spectru eterogen, în care urticaria cronică spontană, vasculita urticariană și dermatoza urticariană neutrofilică reflectă mecanisme inflamatorii distincte. Diferențierea dintre simpla coexistență și expresia cutanată a bolii sistemice necesită corelarea caracteristicilor clinice cu datele biologice și, în cazurile sugestive pentru vasculită sau inflamație neutrofilică, cu examenul histopatologic.

Recunoașterea fenotipurilor atipice poate orienta diagnosticul nu doar către lupusul eritematos sistemic sau boala Sjögren, ci și către boli autoinflamatorii precum boala Still, sindromul Schnitzler, CAPS sau VEXAS. Această distincție are consecințe terapeutice directe: algoritmul urticariei cronice spontane nu poate fi extrapolat la vasculita urticariană sau dermatoza neutrofilică, iar terapiile țintite trebuie adaptate mecanismului inflamator și afectării sistemice.

Perspectivele clinice și de cercetare vizează identificarea unor biomarkeri discriminatorii, standardizarea caracterizării clinico-histologice și evaluarea prospectivă a tratamentelor, în special pentru fenotipurile rare. Abordarea interdisciplinară, integrând alergologia, reumatologia, dermatologia și, când este necesar, hematologia, este esențială pentru transformarea unei erupții aparent nespecifice într-un indiciu diagnostic și terapeutic relevant.

Autor corespondent: Liliana Duca, e-mail: liliduca@yahoo.com

Conflict de interese: niciunul declarat.

Suport financiar: niciunul declarat.

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licența CC-BY.