Noi abordări ale alergiilor la medicamentele chimioterapeutice: de la diagnostic la desensibilizare

1. Introducere

Gestionarea reacțiilor de hipersensibilitate (HSR) la agenții chimioterapeutici este o provocare critică în oncologia modernă, întrucât acestea pot determina întreruperea tratamentelor de primă linie și conduce la rezultate nefaste în ceea ce privește supraviețuirea. La o proporție semnificativă dintre pacienții oncologici, se impune administrarea chimioterapeuticelor. Acestea din urmă asociază o rată a HSR de 5-10%, astfel încât impactul acestor reacții este semnificativ^(1-6).

În aceste situații clinice, îngrijirea multidisciplinară condusă de alergologi oferă, în majoritatea cazurilor, posibilitatea continuării în siguranță a terapiei optime a cancerului, prin intervenții specializate, precum testul de provocare la medicament (DC; drug challenge) și desensibilizarea rapidă la medicament (RDD; rapid drug desensitization). Beneficiile acestor metode de evaluare și tratament alergologic includ creșterea calității vieții și, mai cu seamă, conferă o rată de supraviețuire a pacientului alergic la chimioterapice similară individului care tolerează aceste preparate^(1,7).

Evaluarea pacientului pornește de la obținerea istoricului reacției, a contextului clinic individual și continuă cu investigarea paraclinică, prin teste precum testarea cutanată (TC) și teste in vitro, care vor fi discutate în cele ce urmează și culminează cu decizia clinică. Aceasta poate include atitudini precum DC, ajustări ale preparatului ori ale modului de administrare a acestuia sau RDD, în raport cu raportul risc-beneficiu individual și cu resursele disponibile în centrul medical^(1,7).

RDD este o metodă eficientă de gestionare a HSR la terapiile oncologice, care permite reintroducerea în siguranță a unor preparate chimioterapeutice necesare tratamentului. Deși RDD este necesară în unele cazuri, este crucial de știut că nu toate HSR beneficiază de aceasta. În plus, RDD implică existența unor centre specializate și colaborarea multidisciplinară dintre oncolog, alergolog, farmacist clinician, terapie intensivă și asistenți medicali^(1,7-15).

Lucrarea de față explorează peisajul în evoluție al alergiilor la chimioterapie, de la standardizarea terminologiei și evaluarea riscurilor până la implementarea protocoalelor inovatoare de desensibilizare și a modelelor organizaționale.

2. Înțelegerea hipersensibilității la chimioterapie

2.1. Provocările legate de terminologie

Un obstacol semnificativ în gestionarea alergiilor la medicamente este lipsa unei terminologii standardizate. Adesea este utilizat, în practica ,,nealergologică”, termenul „reacție la perfuzie” în sens larg, pentru a descrie orice eveniment advers în timpul tratamentului, ceea ce poate duce la confuzie între efectele secundare (precum greața sau neuropatia) și HSR mediate imun adevărate.

Unii experți pledează pentru reetichetarea secțiunilor din dosarul electronic de sănătate de la „alergie” la „alerte”, pentru a distinge mai bine între toxicități și hipersensibilitate. În scopuri clinice, o reacție HSR la chimioterapie este definită ca orice reacție cunoscută sau suspectată a fi mediată imun^(1,15-18).

2.2. Sisteme moderne de clasificare

Deși sistemul tradițional Gell și Coombs (tipurile I-IV) și subclasificarea ulterioară a tipului IV rămân un punct de plecare în clasificarea reacțiilor de hipersensibilitate în general, acestea nu surprind întotdeauna complexitatea reacțiilor la chimioterapie⁽¹⁾.

Fenotipurile corelate cu administrarea chimioterapeuticelor includ:

• Reacții de tip I – reacții imediate, mediate de mastocite sau bazofile, precum urticaria sau anafilaxia, care pot fi sau nu dependente de IgE.
• Sindromul de eliberare a citokinelor (CRS; cytokine storm release) – caracterizat prin febră, frisoane, rigiditate, hipotensiune arterială, prin hiperinflamație secundară secreției de citokine proinflamatorii, mai cu seamă de IL-6.
• Reacții mixte – acestea prezintă caracteristici atât de tip I, cât și de CRS, prezentând un amestec eterogen de simptome, caracteristice reacțiilor imediate (de exemplu, flushing și deglutiție dificilă) și de alarmă pentru furtuna citokinelor (febră sau frisoane).
• Reacții de tip IV – răspuns imun întârziat mediat de limfocitele T, care include erupții cutanate cu risc mai mic de severitate (exantem maculopapular) până la reacții adverse cutanate severe (SCARS), precum Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) și AGEP (exantem pustulos acut generalizat)^(1,19-22).

Alături de acestea, chimioterapeuticele pot induce HSR de tipul II (trombocitopenie mediată imun) sau reacții care nu pot fi încadrate în clasificările agreate actual. Deși agreată în tot mai multe centre clinice, propunerea recentă a unei noi nomenclaturi a HSR (și a unor noi tipuri, V, VI și VII) rămâne controversată și demonstrează nevoia unei actualizări a sistemelor de clasificare⁽²³⁾.

Un plan de gestionare eficientă a acestor situații clinice se bazează pe stratificarea individualizată a riscului pacientului și pe evaluarea diagnostică amănunțită.

2.3. Investigații in vivo și in vitro

2.3.1. Testarea cutanată (TC)

TC rămâne standardul de aur pentru identificarea sensibilizării mediate de IgE, în special pentru agenții cu platină.

• Moment: testarea se efectuează ideal la patru până la șase săptămâni după o reacție, pentru a evita rezultatele fals negative cauzate de „perioada refractară” care urmează depleției mastocitare de mediatori. În același timp, similar altor medicamente, este plauzibilă pierderea dovezilor sensibilizării și rezultate fals negative după o perioadă lungă de evitare/lipsă a expunerii la medicamentul incriminat (în general, o perioadă ce depășește șase luni ridică problema riscului de falsă negativare a testelor care evidențiază sensibilizarea).
• Urgență: în oncologie, testarea se face adesea mai devreme de patru-șase săptămâni, din cauza urgenței tratamentului, ceea ce poate conduce la o rată de rezultate fals negative de până la 26%.
• Valoare: un rezultat pozitiv al TC confirmă sensibilizarea, în timp ce un rezultat negativ poate justifica o provocare medicamentoasă, dacă istoricul clinic indică un risc favorabil.
• Mențiuni: sensibilitatea și specificitatea TC nu sunt universal validate, depind de concentrațiile utilizate la testare, de metodologia centrului medical, precum și de factori care țin de pacient sau de medicament. De aceea, se recomandă aderarea la ghidurile de testare și validarea și implementarea internă a acestora^(1,24-27).

2.3.2. Testare in vitro și biomarkeri

Progresele în medicina de laborator au oferit noi instrumente pentru endofenotiparea reacțiilor.

• Triptaza serică: test extrem de valoros pentru validarea degranulării mastocitare în cursul reacțiilor acute la medicament. Se impun evaluarea în dinamică și interpretarea în raport cu valoarea bazală – dozarea în context acut se face în primele 30-120 de minute de la debutul reacției și la cel puțin 24 de ore de la rezoluția evenimentului acut; un nivel acut care depășește valoarea obținută prin formula: (1,2 x valoare bazală) + 2 ng/ml indică o creștere semnificativă.
• Interleukina-6 (IL-6): un biomarker-cheie pentru detectarea reacțiilor de eliberare a citokinelor, care este acum mai disponibil pe scară largă în urma pandemiei de COVID-19. Nivelul său rămâne crescut în sindroamele de hiperinflamație și poate fi detectat chiar și la 48-72 de ore de la reacția acută (se corelează cu severitatea inflamației); deși este un marker nespecific, IL-6 dobândește tot mai mult teren în detectarea CRS.
• Testul de activare a bazofilelor (BAT): un test funcțional care măsoară markerii care semnalizează activarea bazofilelor sensibilizate, când sunt expuse in vitro la medicament; este foarte specific (specificitate de până la 100%) și util pentru sărurile de platină. Testul este însă costisitor, laborios și nu este automat, deci depinde de experiența celui care îl efectuează.
• IgE specific (sIgE): deși disponibilitatea comercială este limitată pentru unele medicamente, testarea sIgE pentru oxaliplatină și carboplatină a demonstrat o specificitate ridicată^(28-36).

2.3.3. Testarea de provocare medicamentoasă (DPT)

DPT, sau provocarea medicamentoasă, implică readministrarea controlată a unui medicament pentru a confirma toleranța și a „dezeticheta” pacienții care nu sunt cu adevărat alergici.

• Scop: prevenirea desensibilizărilor inutile, care necesită resurse considerabile, la pacienții cu risc scăzut.
• Selecție: DPT este rezervat pacienților cu o evaluare favorabilă a riscului, cum ar fi cei cu reacții inițiale ușoare și teste cutanate negative.
• Mențiuni: DPT (are rol diagnostic) nu trebuie confundat cu „reprovocările în aceeași zi” sau ,,rechallenge/same-day challenge/restart protocol” (nu au valoare diagnostică, au rol în tratament), care utilizează anergia temporară a mastocitelor pentru a termina o doză imediat după o reacție^(1-6).

3. Managementul riscului și guvernanța clinică

Managementul eficient necesită un cadru robust de guvernanță clinică pentru a asigura siguranța pacientului și îmbunătățirea continuă a calității managementului individual.

Stratificarea riscului multifactorial

Diverse instrumente, cum ar fi scala ICO-HUB, sunt utile pentru a clasifica pacienții în risc scăzut, mediu sau ridicat.

Criterii de risc ridicat:

• Reacții inițiale severe (gradul 3 Brown sau reacții de gradul 3-4 RCUH)
• Teste cutanate prick pozitive
• Teste cutanate intradermice pozitive + factor(i) de risc major(i), independent de severitatea reacției inițiale
• Scor REMA ≥ 2, cu rol predictor asupra clonalității mastocitelor.

Criterii de risc moderat:

• Reacții inițiale ușoare (gradul 1 Brown și RCUH) + factor de risc major
• Teste cutanate cu rezultate negative + reacție inițială moderată (gradul 2 Brown sau RCUH)
• Reacții inițiale ușoare sau moderate (gradul 1 sau 2) + teste cutanate intradermice cu rezultate pozitive/echivoce + fără factori de risc major.

Criterii de risc ușor:

• Reacții inițiale ușoare (gradul 1 Brown și RCUH) + test cutanat negativ + fără factori de risc major.

Factori de risc major:

• Comorbidități semnificative sau situații clinice care comportă risc major în cazul unei anafilaxii
• Vârstă > 75 de ani
• FEV1
• Tratament cu beta-blocante sau IECA
• Reacție inițială severă (gradul 4 RCUH, șoc)
• Nivel seric semnificativ crescut al triptazei în cursul reacției față de valoarea bazală
• Disfuncție cognitivă, senzorială, dificultatea identificării și comunicării unei reacții, bariere de limbaj
• Test cutanat negativ efectuat mai repede de primele patru săptămâni postreacție (risc teoretic de reacții fals negative)^(1-6).

Interpretarea riscului multifactorial și aplicarea acestuia în practica clinică

Situațiile clinice sunt adesea complexe și necesită o abordare de la caz la caz. Cu toate acestea, putem deduce câteva strategii de acțiune, și anume:

Pacient cu risc favorabil (probabilitate scăzută de reacție/severitate scăzută a reacției index ȘI testare cutanată cu rezultate negative ȘI fără comorbidități semnificative) – se poate continua cu testul de provocare la medicament. Dacă administrarea este tolerată, preparatul este autorizat spre a fi administrat în continuare în serviciul de oncologie.

Pacient cu risc nefavorabil (reacție index moderată SAU testare cutanată cu rezultate pozitive SAU boli asociate severe) – desensibilizare empirică.

Alergie confirmată (anafilaxie confirmată + teste cutanate pozitive + biomarkeri cu semnificație) – desensibilizare standard (cu trei pungi; discutată mai jos).

4. Desensibilizarea rapidă la medicamente (RDD)

RDD este o procedură salvatoare de vieți, care induce toleranță temporară prin administrarea unui medicament în doze progresiv crescătoare^(1-6,24-36).

4.1. Mecanism și indicații

RDD valorifică fiziologia mastocitelor pentru a preveni eliberarea masivă de mediatori; respectiv, se începe cu administrarea unei doze sub pragul de activare a mastocitului, doză care este crescută progresiv, astfel că se obține o toleranța imunologică tranzitorie prin anergie/paralizie funcțională mastocitară. Este indicată în principal pentru reacțiile de tip I, CRS și unele reacții de tip IV nonsevere, unde nu există un tratament alternativ. Este contraindicată în reacțiile întârziate severe (SCAR) și în HRS tipul II^(1-6,24-36).

4.2. Inovații în protocol

Protocoalele standard încep de obicei de la 1/1000 până la 1/100 din doza-țintă și se dublează rata la fiecare 15 până la 30 de minute.

• Protocol cu trei pungi/12 pași: cea mai validată abordare, utilizând trei soluții cu concentrație crescătoare pentru a asigura siguranța pacienților cu risc ridicat.
• Protocolul cu o pungă: o abordare simplificată care reduce timpul de pregătire la farmacie și scurtează durata spitalizării. Deși este eficientă pentru mulți dintre pacienți, necesită o validare suplimentară pentru scenarii cu risc ridicat.

În gestionarea hipersensibilității la chimioterapie, alegerea între un protocol co pungă și unul cu trei pungi depinde de profilul de risc specific al pacientului, de fenotipul reacției sale și de resursele operaționale ale centrului de tratament. Deși ambele vizează inducerea unei toleranțe temporare prin valorificarea fiziologiei mastocitelor, acestea diferă semnificativ în ceea ce privește complexitatea și validarea pentru scenarii cu risc ridicat^(1-6,24-36).

Protocolul cu trei pungi/12 pași – standardul de aur

Protocolul cu trei pungi/12 pași este abordarea cel mai larg validată și utilizată la nivel global. Acesta implică administrarea a trei soluții separate cu concentrații de medicament în creștere progresivă.

• Structură: acest protocol implică de obicei 12 pași, în care rata de perfuzie este dublată la fiecare 15 până la 30 de minute, până când se atinge rata-țintă.
• Profil de siguranță: este considerată cea mai sigură opțiune pentru pacienții cu risc crescut, cum ar fi cei cu antecedente de anafilaxie sau un test cutanat pozitiv.
• Adaptări: pentru reacții extrem de severe, aceasta poate fi extinsă într-un protocol cu patru pungi/16 pași, în care prima soluție este diluată până la 1:1000 din doza-țintă.
• Cerințe operaționale: această metodă poate solicita multe resurse, necesitând schimbări multiple ale pungii, un timp crescut de pregătire în farmacie și o implicare mai mare a asistentelor medicale pentru monitorizarea fiecărei tranziții^(1-6,24-36).

Protocolul cu o pungă: alternativa simplificată

Protocolul cu o pungă (sau o soluție) a fost dezvoltat pentru a simplifica procesul de desensibilizare și a aborda limitările logistice ale sistemului cu trei pungi.

• Eficiență: prin eliminarea schimbărilor de pungă, acest protocol reduce timpul de pregătire în farmacie și riscul de expuneri la preparatul de chimioterapie.
• Experiența pacientului: poate reduce semnificativ durata spitalizării.
• Indicații: este cel mai frecvent utilizat la pacienții cu reacții inițiale ușoare sau moderate, cu risc scăzut la taxani și anticorpi monoclonali.
• Succes în fenotipuri specifice: studii recente au demonstrat succesul utilizării unui protocol cu o pungă/patru etape pentru gestionarea sindromului de eliberare a citokinelor (CRS) și a reacțiilor mixte atât pentru sărurile de platină, cât și pentru agenții biologici.
• Limite de validare: în ciuda beneficiilor sale, protocolul cu o pungă nu a fost complet validat pentru pacienții cu risc ridicat, iar metoda cu trei pungi rămâne recomandarea pentru cei cu sensibilizare severă^(1-6,24-36).

Indiferent de numărul de pungi, doza inițială variază în general de la 1/100 la 1/10000 din doza-țintă. Alegerea dintre aceste protocoale este adesea ghidată de o evaluare multifactorială a riscului^(1-6).

4.3. Reacțiile acute din cursul desensibilizării (BTP; breakthrough reactions)

Reacțiile alergice sau adverse sunt întâlnite în 12% până la 40% din desensibilizări, cel mai frecvent în cazul preparatelor de săruri de platină. Dacă apare o BTP, medicii pot ajusta protocolul indiferent dacă este vorba de un sistem cu o pungă sau cu trei pungi prin:

• Adăugarea mai multor etape la proces.
• Prelungirea etapei finale de perfuzie.
• Utilizarea premedicațiilor suplimentare, cum ar fi montelukast, aspirină, acetaminofen sau agenți biologici anti-IgE (omalizumab).
• Trecerea de la un protocol în 12 etape la unul în 16 etape pentru tratamentele ulterioare.
• Conversia fenotipului: unii pacienți pot „comuta” tipurile de reacții în timpul desensibilizării (de exemplu, de la o reacție de tip I la o reacție CRS), un fenomen frecvent observat în cazul oxaliplatinei^(1,24,37).
• Mențiuni: o BTR nu este un eșec clinic, ci un punct în evoluția procesului de RDD.

5. Considerații practice legate de preparatul chimioterapeutic

HSR urmează un tipar diferit, în funcție de chimioterapia utilizată, agenți pe bază de platină (carboplatină, oxaliplatină, cisplatină), taxani (paclitaxel, docetaxel) sau agenți biologici⁽¹⁾. Agenții pe bază de platină prezintă un risc mai ridicat de reacții adverse hematologice, care apar adesea după expuneri multiple (discrazii sangvine, trombocitopenie, anemie hemolitică).

• Carboplatină: reacțiile sunt de obicei mediate de IgE și cresc în frecvență după a șaptea perfuzie. Mutațiile BRCA1/2 au fost identificate ca factor de risc pentru reacțiile timpurii. Un alt factor de risc pentru reacțiile imediate este existența unei perioade mai lungi (cinci ani) de la ultima expunere la aceste preparate.
• Oxaliplatină: cunoscută sub numele de „platină atipică”, din cauza HSR diverse, inclusiv febră și frisoane, asemănătoare CRS sau disesteziei laringofaringiene (larigospasm), un efect secundar neurologic nealergic care mimează anafilaxia, dar care se prezintă cu niveluri serice normale de triptază. Acest preparat poate să inducă reacții cutanate tardive, chiar la zile sau săptămâni de la administrare^(37-40).

Spre deosebire de platine, reacțiile la taxani apar adesea în timpul primei sau celei de-a doua expuneri.

• Mecanism: multe reacții nu sunt mediate de IgE, adesea declanșate de vehicule medicamentoase precum Cremophor sau polisorbat 80. Cu toate acestea, există și mecanisme mediate de IgE.
• Management: DPT are un mare succes la pacienții reactivi la taxani, aproximativ 70% dintre cei cu evaluări favorabile ale riscului prezentând rezultate negative. Pentru cazurile severe, RDD rămâne eficient^(41,42).

Agenții biologici

Utilizarea anticorpilor monoclonali (mAb) și a inhibitorilor punctelor de control imun a crescut raportările de HSR.

• Rituximab: adesea provoacă simptome asemănătoare CRS în timpul primei perfuzii, din cauza lizei masive a celulelor B.
• Cetuximab: reacțiile pot apărea în timpul primei doze, din cauza anticorpilor IgE preformați împotriva galactozei-alfa-1,3-galactozei (sindromul alfa-gal).
• Imunogenitate: anticorpii antimedicament (ADA) pot afecta eficacitatea medicamentului și pot crește riscul de HSR⁽⁴³⁾.

De asemenea, este important de exclus HSR la alte preparate coadministrate, care au risc de reacții alergice (de exemplu, leucovorin). Administrarea corticosteroizilor ca premedicație poate induce flushing, care se poate preta la erori de diagnostic^(44,45).

Considerații speciale în pediatrie

La copii, medicamentele cel mai frecvent asociate cu reacțiile adverse la alergii sunt carboplatina, L-asparaginaza și metotrexatul. Desensibilizarea s-a dovedit a fi sigură și eficientă pentru pacienții pediatrici, permițându-le să rămână pe terapii de primă linie pentru afecțiuni precum glioamele de grad scăzut⁽¹⁾.

Rolul unităților specializate

Procedurile cu risc ridicat, precum DPT și RDD, trebuie efectuate în medii controlate. Cerințele esențiale includ:

• Acces rapid la îngrijiri de urgență și resuscitare.
• Raporturi adecvate de asistență medicală (uneori 1:1 pentru cazuri cu complexitate ridicată).
• Supervizare directă de către o echipă de alergologi cu expertiză în desensibilizarea la medicamente^(1-6,24-36).

Rolul esențial al alergologului

Alergologul este figura centrală în reproiectarea îngrijirii pacienților oncologici cu alergii la medicamente. Responsabilitățile sale includ:

Conducerea echipelor multidisciplinare, inclusiv oncologi, farmaciști și asistente medicale.

• Efectuarea de evaluări detaliate ale riscurilor pentru a adapta abordările medicinei de precizie.
• Dezvoltarea și validarea protocoalelor instituționale pentru DPT și RDD.
• Asigurarea unui tratament echitabil, astfel încât pacienții alergici să aibă aceleași șanse de supraviețuire ca și pacienții nonalergici^(1-6,24-36).

6. Concluzii

Evoluția gestionării alergiilor la chimioterapie – de la evitarea „uniformă” la desensibilizarea bazată pe precizie – marchează un progres major în îngrijirea oncologică. Prin utilizarea biomarkerilor moderni, standardizarea stratificării riscului și adoptarea unor modele organizaționale inovatoare, sistemele de sănătate se pot asigura că un diagnostic de alergie nu mai reprezintă o barieră în calea tratamentului salvator de vieți pentru cancer. Colaborarea și cercetarea continuă rămân esențiale pentru a rafina în continuare sistemele de clasificare și a extinde accesul la aceste servicii specializate.    

Autor corespondent: Irena Nedelea, e-mail: irennedelea@gmail.com

CONFLICT DE INTERESE: niciunul declarat.

SUPORT FINANCIAR: niciunul declarat.

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.