Folosirea judicioasă antibioticelor şi chimioterapicelor antibacteriene (I)

Bolile infecţioase sunt printre cele mai frecvente motive ale prezentării la medic. Antibioticele sunt arme importante în arsenalul farmacoterapeutic disponibil în lupta cu infecţiile. Însă o consecinţă inevitabilă a expunerii patogenilor la antibiotice este că unii dintre aceştia devin rezistenţi la antibiotice, medicamentele pierzându-şi astfel eficacitatea asupra lor.

Printre cauzele instalării rezistenţei antimicrobiene se numără folosirea excesivă a antibioticelor. Organizaţia Mondială a Sănătăţii apreciază că 30% până la 50% din prescrierile de antibiotice nu sunt adecvate sau necesare, apărând uneori ca rezultat al solicitărilor şi aşteptărilor pacienţilor sau al unei incertitudini ­diagnostice⁽¹⁾.

Rapoarte europene recente arătă cum în ultimii ani procentajele tulpinilor unor germeni foarte virulenţi au crescut îngrijorător, la nivelul întregului continent; creşteri semnificative apar mai ales la nivelul României, care are una dintre cele mai ridicate rate de rezistenţă a patogenilor la antibiotice⁽²⁾.

Într-un ciclu de mai multe lucrări, ne propunem să trecem în revistă principiile antibioterapiei moderne antimicrobiene.

Antibioticele antimicrobiene sunt medicamente diferite de majoritatea medicamentelor, deoarece se folosesc pentru efectul pe care îl exercită asupra bacteriilor care produc infecţia, nu pentru acţiunea pe care o pot avea asupra omului.

Consecinţa expunerii patogenilor la antibiotice, datorată procesului de selecţie naturală, este că unele dintre microorganisme vor căpăta rezistenţă la antibiotice. Consecinţa la nivel de comunitate este că antibioticele la care bacteriile au devenit rezistente nu mai sunt eficiente nici măcar la pacienţi care nu au luat niciodată acele medicamente, dar care au dezvoltat o infecţie cauzată de microorganismul rezistent. De aceea, sunt extrem de importante selecţia şi utilizarea antibioticelor, precum şi monitorizarea rezultatelor terapiei.

Colonizare şi infecţie

Bacteriile sunt microorganisme procariote cu ADN dublu catenar, cu perete celular, structură care le oferă rezistenţă şi protecţie. Micoplasmele se diferenţiază de restul bacteriilor prin faptul că nu au perete celular. Unele specii constituie patogeni umani, capabili să producă boli, în timp ce multe bacterii fac parte din flora microbiană umană normală. Flora saprofită se dezvoltă în echilibru cu organismul uman sănătos, având roluri benefice pentru om, de exemplu participând la apărarea acestuia împotriva patogenilor.

Prin infecţii se înţelege prezenţa bacteriilor cauzatoare de boală în spaţii anatomice sterile sau în spaţii nesterile, asociată cu prezenţa semnelor şi simptomelor bolii. Prin colonizare se înţelege prezenţa bacteriilor neînsoţită de boală⁽³⁾.

Antibioterapia trebuie să se îndrepte asupra microorganismelor care produc boala, nu şi împotriva celor care colonizează gazda. Afectarea florei colonizatoare de către antibiotice poate duce la instalarea rezistenţei bacteriene⁽³⁾.

Tipuri de infecţii bacteriene şi tipuri de microorganisme patogene

După istoricul desfăşurării, infecţiile microbiene pot fi acute sau cronice. După localizare, infecţiile pot fi sistemice sau localizate. Septicemiile, infecţii ale sângelui, sunt foarte periculoase, pentru că prin intermediul sângelui microorganismul este diseminat la nivelul întregului organism.

Infecţiile endogene se dezvoltă când flora normală devine patogenă, de exemplu după utilizarea recentă a unui antibiotic care modifică flora normală, sau prin afectarea unor bariere normale de protecţie a organismului, precum pielea⁽³⁾.

Infecţiile exogene sunt infecţii cu surse externe; infectarea se face ca urmare a transmiterii microorganismului de la om la om, a contactului cu animale sau din mediu.

Bacteriile obligatoriu aerobe au nevoie de oxigen pentru se dezvolta şi pentru a creşte în cultură. Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis, Mycobacterium avium, M. kansasii, M. leprae, M. tuberculosis, Nocardia sp,, Pseudomonas aeruginosa, Brucella, Bordetella, Francisella, Legionella sp. şi Leptospira sunt bacterii obligatoriu aerobe⁽⁴⁾.

Bacteriile obligatoriu anaerobe nu au nevoie de oxigen pentru a produce energie şi nu cresc în cultură în prezenţa oxigenului. Ele folosesc fermentaţia sau respiraţia anaerobă pentru a produce energie. Se întâlnesc frecvent în tractul gastrointestinal, în vagin, în crevasele dentare şi în răni cronice, când circulaţia sangvină este afectată. Bacteroides sp., Prevotella, Propionbacterium sp. sau Clostridioides sp,, Actinomyces şi Bifidobacterium sunt exemple de bacterii obligatoriu anaerobe⁽⁴⁾.

Bacteriile facultativ anaerobe se pot dezvolta cu sau fără oxigen. Stafilococii, enterococii, enterobacteriaceele (Citrobacter sp, Enterobacter sp., Escherichia coli, Klebsiella sp., Morganella morganii, Proteus sp., Providencia rettgeri, Salmonella typhi şi alte Salmonellae, Serratia marcescens, Shigella sp., Yersinia enterocolitica, Y. pestis), Haemophilus influenzae şi alte Haemophilus, Mycoplasma pneumoniae, spirochetele (Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum) sunt bacterii facultativ anaerobe⁽⁴⁾.

Clamidiile (Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, C. psittaci) şi rickettsiile sunt germeni localizaţi obligatoriu intracelular, utilizând energia celulei pe care o parazitează⁽⁴⁾.

Gravitatea infecţiei

Factorii de care depinde invazia microbiană sunt virulenţa bacteriilor, capacitatea lor de aderenţă la structurile celulare ale organismului-gazdă, rezistenţa antimicrobiană pe care bacteriile o dezvoltă şi deficienţele în sistemul de apărare al organismului infectat⁽⁵⁾.

Streptococcus pneumoniae, meningococii şi Haemophilus influenzae sunt bacterii încapsulate, ceea ce le protejează faţă de distrugerea de către fagocite şi le creşte virulenţa⁽⁴⁾.

Microorganisme precum Shigella flexneri sau Yersinia enterocolitica secretă enzime (proteaze, hialuronidaze, elastaze, colagenaze) care le facilitează pătrunderea în ţesuturi. Altele, cum ar fi Streptococcus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, H. influenzae, Proteus mirabilis, Clostridium sp., secretă proteaze care inactivează imunoglobulinele IgA prezente pe mucoasele gazdei, cu scăderea capacităţii de apărare⁽⁵⁾.

Exotoxinele sunt proteine care apar în cursul infecţiei, fiind produse de unele bacterii, generând manifestările bolii (difterie, tetanus, holeră) sau fiind responsabile de creşterea severităţii bolii. Endotoxinele sunt lipopolizaharide care fac parte din peretele celular al bacteriilor Gram-negative, fiind răspunzătoare în general de manifestările sepsisului produs de acestea⁽⁵⁾.

Prin împiedicarea formării de anticorpi la nivelul organismului-gazdă sau prin apariţia unor superantigene care nu sunt detectate de sistemul imunitar al gazdei, poate, de asemenea, creşte virulenţa bacteriilor.

Unele tulpini de Neisseria gonorrhoeae pot dezvolta rezistenţă faţă de efectele litice ale sistemului complement. Listeria şi Legionella nu sunt afectate de procesele oxidative care se petrec în etapa de fagocitoză a microorganismului, iar alţi patogeni secretă enzime (glutation-reductaze, catalaze, superoxid-dismutaze) care scad activitatea speciilor reactive de oxigen⁽⁵⁾.

Stafilococii pot adera la suprafeţe cu ajutorul adezinelor, care se fixează pe resturi glucidice sau pe proteine de suprafaţă precum fibronectine exprimate la nivelul celulelor gazdei. Streptococii au structuri fine denumite fibrillae prin intermediul cărora se fixează de celulele epiteliale ale omului. Enterobacteriaceele precum Escherichia coli se fixează de celule umane cu ajutorul unor organele adezive specifice denumite fimbriae. Aderenţa crescută a bacteriilor la suprafeţele organismului le permite patogenilor să stabilească o bază de la nivelul căreia pot pătrunde mai uşor în ţesuturi umane⁽⁵⁾.

În unele infecţii este important biofilmul pe care unele bacterii îl formează. Pseudomonas aeruginosa face biofilm în plămânii pacienţilor cu fibroză chistică; de aceea, infecţiile pulmonare datorate Pseudomonas aeruginosa la pacienţii cu fibroză chistică sunt greu de tratat. Biofilme se dezvoltă şi în jurul stafilococilor coagulozo-negativi la interfaţa cu dispozitivele medicale sintetice precum cateterele i.v., materialele de sutură sau grefele vasculare protetice. Biofilmele subţiri şi elastice protejează bacteriile de fagocitare şi le fac mai puţin expuse antibioticelor⁽⁵⁾.

Rezistenţa bacteriilor la antibiotice, cu apariţia germenilor multirezistenţi, este un alt factor care conferă virulenţă patogenilor.

Când apar deficienţe imune primare sau secundare, şi capacitatea de apărare a organismului este scăzută, iar patogenii sunt şi mai virulenţi.

Tipuri de terapie antimicrobiană

Antibioticele sunt medicamente care omoară bacteriile patogene sau le opresc dezvoltarea, fiind folosite în tratamentul infecţiilor microbiene.

Se poate vorbi despre următoarea clasificare a antibioterapiei, raportată la progresia infecţiei şi la momentul administrării antibioticului⁽⁶⁾.

Terapia profilactică

Terapia profilactică are scopul de a preveni infecţia la pacienţi neinfectaţi încă sau de a preveni o formă gravă de boală la cei infectaţi. Terapia profilactică utilizează antibiotice cu spectru cât mai îngust, ţintite împotriva celui mai important patogen suspectat; administrarea medicamentului este de scurtă durată. Administrarea se face la un moment, estimat pe baza proprietăţilor farmacocinetice şi farmacodinamice ale medicamentului, ales astfel încât efectul antibiotic să se manifeste când contaminarea este maximă (de exemplu, în timpul intervenţiilor chirurgicale) şi să nu se prelungească după aceea⁽⁶⁾.

Terapia preemptivă

Terapia preemptivă se utilizează la pacientul infectat, asimptomatic, cu scopul de a împiedica apariţia manifestărilor bolii şi de a vindeca infecţia. La fel ca şi terapia profilactică, este tot o terapie ţintită, utilizându-se când sunt disponibile teste prin care se identifică patogenul⁽⁶⁾.

Terapia empirică la pacientul simptomatic

Febra nu este un criteriu pentru prescrierea antibioticelor, conform practicilor actuale de utilizare a antibioticelor. Administrarea antibioticelor în urma prezenţei febrei, fără investigaţii suplimentare, este iraţională şi potenţial periculoasă.

Înaintea instituirii antibioterapiei, pentru cele mai multe infecţii, trebuie recoltate probe biologice, cu realizarea culturii microbiene şi a antibiogramei.

Uneori, riscul indus de amânarea începerii administrării antibioticului este mic, iar pacientul poate aştepta confirmarea bacteriologică, putând fi apoi tratat direct cu antibiotice la care germenele este susceptibil. În alte situaţii (boli cu evoluţie rapidă precum meningitele infecţioase, pacient imunocompromis etc.) se începe imediat terapia empirică; se alege antibioticul activ pe cel mai probabil patogen despre care se ştie că este responsabil de infecţia ale cărei simptome sunt prezente şi care să nu îi fie contraindicat pacientului⁽⁶⁾.

Terapia definitivă

Terapia definitivă este cea care se instituie după obţinerea rezultatelor antibiogramei. De regulă se foloseşte monoterapia, alegându-se antibiotice cu spectru îngust active pe germenul izolat, pentru a nu favoriza selecţia microorganismelor rezistente. Pentru a preveni instalarea rezistenţei microbiene la antibioticul folosit sau pentru a grăbi distrugerea patogenului şi vindecarea, se pot face asocieri între mai multe antibiotice. Durata antibioterapiei trebuie să fie cât mai scurtă posibil, prelungirea administrării favorizând dezvoltarea rezistenţei⁽⁶⁾.

Terapia supresivă posttratament

La pacienţii posttransplant sau la cei cu SIDA, tratamentul iniţial poate controla infecţia, însă aceasta nu este uneori complet eradicată. Terapia supresivă constă în continuarea administrării antibioticului, în doze mai mici. Folosirea îndelungată a terapiei supresive posttratament este limitată de riscul de toxicitate al antibioticelor. Când răspunsul imun al pacientului se îmbunătăţeşte, se poate încerca întreruperea acestei terapii⁽⁶⁾.

Principii pentru o antibioterapie ştiinţifică şi raţională

Folosirea judicioasă a antibioticelor se bazează pe mai multe aspecte:

• obţinerea diagnosticului corect al infecţiei;

• folosirea adecvată a antibioterapiei empirice şi a celei definitive, prin înţelegerea diferenţelor dintre ele;

• folosirea antibioticelor cu cel mai îngust spectru de acţiune acoperitor în situaţia clinică;

• durata de administrare a antibioticelor trebuie să fie cât mai scurtă;

• utilizarea, de fiecare dată când e posibil, a antibioticelor orale;

• luarea în considerare a particularităţilor antibioticelor (caracteristici farmacocinetice şi farmacodinamice);

• luarea în considerare a contextului fiziopatologic al pacientului;

• luarea în considerare a reacţiilor adverse pe care antibioticele le pot provoca asupra pacientului şi asupra mediului⁽⁷⁾.

Iniţierea antibioterapiei

Stabilirea diagnosticului este de competenţa medicului. Farmacistul este însă frecvent primul profesionist în domeniul sănătăţii la care se prezintă pacientul. Farmacistul trebuie să cunoască criteriile de trimitere la medic şi să acţioneze conform acestora, dar şi să recunoască simptomele ale unor afecţiuni autolimitante pentru care cele mai bune soluţii sunt aşteptarea vigilă şi tratamentul simptomatic. Prin discuţiile cu pacientul, farmacistul poate seta sau modula aşteptările pe care le are pacientul de a solicita şi de a primi antibiotic de la medic.

Diagnosticul corect este primul pas pentru stabilirea unui tratament corect. În cazul bolilor infecţioase, diagnosticarea se face ţinând seama de sediul infecţiei, de particularităţile pacientului (prematur, vârstnic, pacient imunocompromis, pacient diabetic etc.) şi de microorganismul cauzator. Identificarea acestuia este necesară mai ales în cazul infecţiilor grave, al celor care necesită tratament antibiotic prelungit (precum endocardita, artrita septică sau meningita), precum şi în cazul pacienţilor care nu răspund la terapia iniţială empirică⁽⁷⁾.

În multe situaţii nu sunt necesare teste microbiologice, pentru că simptomele infecţiei sunt sugestive pentru a stabili germenele cauzator cel mai probabil şi a iniţia tratament. Astfel, majoritatea celulitelor sunt produse de streptococi sau de stafilococi, iar pneumoniile dobândite în comunitate frecvent sunt produse de Streptococcus pneumonia sau demicoplasme şi se tratează cu macrolide sau fluorochinolone⁽⁷⁾.

Când este necesar, prelevarea probelor pentru examenul microbiologic este esenţial să se facă înainte de administrarea tratamentului antibacterian. Istoricul expunerilor pacientului (spitalizări, contact cu persoane bolnave, călătorii în zone de risc) este de asemenea de luat în seamă în stabilirea diagnosticului.

Debutul administrării antibioticului trebuie să se facă imediat, în anumite cazuri. Terapia empirică se instituie în cazul bolnavilor critici (pacienţi în şoc septic, pacienţii febrili neutropenici) sau în cazul unor infecţii cu evoluţie fulminantă, precum meningitele bacteriene, imediat, fără a aştepta identificarea germenului în urma examenului bacteriologic.

Se alege terapia empirică, pornind de la aspectele clinice ale infecţiei. De regulă, se folosesc antibiotice cu spectru larg sau asocieri de antibiotice, active asupra posibililor patogeni asociaţi frecvent cu infecţia.

În cazul infecţiilor intraspitaliceşti, la instituirea terapiei empirice trebuie să se ţină seama de faptul că sursele infecţiei pot fi multiple:

• bacteriile care colonizează pacientul încă dinainte de spitalizare (de exemplu, pacientul se poate interna colonizat cu MRSA, aspect relevat de exsudatul nazal recoltat la spitalizare);

• microorganismele care colonizează sediul infecţiei sau zona de pătrundere în organism (de exemplu, stafilococii de pe piele pot provoca bacteriemia asociată cateterizării intravasculare, infecţii de tract urinar asociate montării de sonde urinare sau infecţii postincizie chirurgicală);

• bacteriile intraspitaliceşti; tiparul acestora de rezistenţă şi răspuns la antibiotice trebuie cunoscut. Germenii de spital dezvoltă frecvent rezistenţă la antibiotice, din cauza presiunii de selecţie exercitate de folosirea pe scară largă a antibioticelor⁽⁷⁾.

Dezescaladarea

De îndată ce este identificat patogenul care cauzează infecţia şi se află rezultatele testelor de sensibilitate la antibiotice, se renunţă la terapia empirică şi se instituie terapie ţintită cu antibioticul activ pe germenele identificat. Folosirea antibioticelor cu spectru mai îngust împiedică dezvoltarea rezistenţei la antibiotice şi este mai puţin costisitoare, de multe ori.

Un alt mod în care se face dezescaladarea antibioterapiei este trecerea de la administrarea parenterală la administrarea orală cât mai repede posibil⁽⁷⁾.

Mecanisme de acţiune ale antibioticelor

Antibioticele şi chimioterapicele antibacteriene au fie efect bactericid, omorând bacteriile, fie efect bacteriostatic, împiedicând dezvoltarea şi multiplicarea acestora. Bacteriostaticele permit sistemului imunitar să lupte mai eficient cu bacteriile. Pentru multe antibiotice şi chimioterapice antibacteriene, distincţia dintre efectul bactericid şi efectul bacteriostatic nu este clară, efectul depinzând de germen şi de concentraţia de antibiotic realizată la sediul infecţiei⁽⁷⁾.

Datele clinice nu sugerează că bactericidele ar fi superioare bacteriostaticelor. Pentru a selecta antibioticul cu eficacitatea optimă, ar trebui să se ţină seama de modul în care concentraţia medicamentului la locul unde este dorită acţiunea lui variază în timp, raportat la MIC, mai degrabă decât pe distincţia efect bactericid/efect bacteriostatic⁽⁴⁾.

Mecanismele intime de acţiune ale antibioticelor şi ale chimioterapicelor antimicrobiene apar la diferite niveluri ale celulei bacteriene: perete bacterian, membrană citoplasmatică microbiană, ribozomi implicaţi în sinteza proteică bacteriană sau la nivelul nucleului patogenului.

La nivelul peretelui bacterian, acţionează antibioticele beta-lactamice. Penicilinele, cefalosporinele, carbapenemele şi monobactamii se leagă de PBP (penicillin binding proteins), componente ale peretelui bacterian cu rol enzimatic, pe care le inactivează, cu scăderea sintezei peretelui bacterian⁽⁸⁾. Şi glicopeptidele acţionează bactericid, prin inhibiţia sintezei peretelui bacterian.

La nivelul membranei celulare acţionează polimixinele, care modifică permeabilitatea acesteia⁽⁸⁾.

La nivelul citoplasmei bacteriene, antibioticele pot inhiba sinteza proteică. Tetraciclinele şi aminoglicozidele interferează cu subunităţile ribozomale 30S, iar cloramfenicolul, macrolidele şi lincosamidele se leagă de subunităţile ribozomale 50S⁽⁸⁾.

La nivelul nucleului acţionează rifampicina, care inhibă ARN polimeraza, cu blocarea sintezei ARN-mesager urmată de scăderea sintezei proteice. Chinolonele şi fluorochinolonele inhibă ADN giraza şi topoizomeraza IV bacteriene, cu inhibarea formării acizilor nucleici şi blocarea diviziunii celulare. Sulfonamidele şi trimetoprimul interferează cu sinteza unor metaboliţi importanţi ai bacteriilor, blocând competitiv enzime implicate în sinteza acidului folic. Metronidazolul are efecte toxice asupra ADN‑ului prin compuşii reactivi pe care îi generează⁽⁸⁾.   n

Părţile următoare ale acestei lucrări se vor axa pe selecţia antibioticului, pe profilul principalelor clase de antibiotice, pe utilizarea profilactică a antibioticelor înaintea intervenţiilor chirurgicale şi pe principii de antibicrobial stewardship.

(continuare în numărul viitor)


 

Conflict de interese: niciunul declarat

Suport financiar: niciunul declarat

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.