Forme farmaceutice utilizate în terapia de substituţie a nicotinei

Introducere

Deşi consumul de tutun sub toate formele sale, dar mai ales prin fumat, a cunoscut un regres în ultimele decenii, numărul fumătorilor continuă să fie foarte mare atât în rândul persoanelor adulte, cât şi în rândul adolescenţilor, în particular al liceenilor şi chiar al elevilor cu vârste mai mici.

La aceştia se adaugă un număr însemnat de „fumători pasivi“, cu toate că există cadrul legal de interzicere a fumatului în spaţiile publice şi că numeroase persoane conştientizează pericolul reprezentat de tabagism.

În ţările dezvoltate se estimează că nicotina, respectiv fumatul ţigărilor cu tutun, este unul dintre cei mai importanţi factori de risc privind mortalitatea prematură, în România acesta ocupând un loc semnificativ în ceea ce priveşte consumul de droguri în rândul populaţiei.

Tratamentul farmacologic de substituţie are scopul de a înlocui temporar şi în mare măsură nicotina conţinută în ţigări, diminuând dorinţa persoanei de a fuma şi simptomele de sevraj, uşurând astfel tranziţia de la fumatul ţigării la oprirea acestuia.

Pentru instituirea terapiei de substituţie sunt disponibile în prezent diverse sisteme de eliberare a substanţei active, şi anume plasturi transdermici, gume de mestecat, comprimate sublinguale, inhalator oral, pulverizator (spray) nazal. Produsele sunt diferite sub aspectul dozei, modului şi duratei de administrare.

Formularea nicotinei în aceste tipuri de sisteme de eliberare se bazează pe caracteristicile fizico-chimice şi farmacocinetice ale acesteia. Solubilitatea şi permeabilitatea înaltă a nicotinei fac posibilă absorbţia sa rapidă prin piele şi prin mucoasele cavităţii orale, precum şi prin mucoasa nazală, asigurând niveluri plasmatice capabile să ajute pacienţii/ consumatorii să renunţe la fumat.

Utilizarea terapiei de substituţie a nicotinei prin intermediul unor sisteme de eliberare adecvate este preferată obiceiului de a fuma, deoarece preparatele folosite:

• nu conţin substanţe toxice non-nicotinice, cum ar fi monoxid de carbon şi gudron, prezente în fumul de ţigară;

• nu produc fluctuaţii semnificative ale nivelului de nicotină din sânge;

• nu produc dependenţă puternică;

• permit alegerea produsului în funcţie de unele considerente practice şi personale ale pacientului.

De remarcat totuşi că, deşi formele farmaceutice disponibile pe piaţa farmaceutică determină creşterea ratei de oprire a fumatului, dozele uzuale de nicotină conţinute în medicamentele de substituţie nu ameliorează simptomele de sevraj similar fumatului şi nu dau satisfacţia aşteptată fumătorilor.

Forme farmaceutice utilizate în terapia de substituţie a nicotinei

Sisteme terapeutice transdermice (plasturi transdermici)

Plasturii transdermici cu nicotină au reprezentat unele dintre primele produse folosite ca sisteme de eliberare în terapia de substituţie. Asigură eliberarea controlată şi constantă a nicotinei pe perioada administrării, iar substanţa cedată este absorbită prin piele, evitând efectul de prim pasaj hepatic.

Aceste produse au fost dezvoltate în diferite concentraţii de nicotină (7-22 mg/plasture), pentru a obţine o eliberare continuă şi constantă a acesteia pentru o perioadă de 24, respectiv 16 ore. Plasturele pentru 24 de ore este înlocuit în fiecare dimineaţă, cel pentru 16 ore este aplicat dimineaţa şi îndepărtat seara. Raţiunea formulării lor în acest mod constă în aceea că plasturele administrat pe o perioadă de 16 ore poate evita tulburările de somn induse de nicotină şi iritaţiile cutanate, în timp ce plasturele conceput pentru a fi aplicat 24 de ore reduce nevoia matinală acută de fumat. Plasturii transdermici diferă nu doar prin doza conţinută, ci şi prin mărimea ariei suprafeţei active de cedare şi a suprafeţei totale.

Sistemele cu eliberare transdermică a nicotinei sunt Nicoderm® CQ clear (GlaxoSmithKline) - care asigură un nivel plasmatic de nicotină pe o perioadă de 16 ore, sau Nicoderm® (Marion Merrel Dow ), Habitrol® (Ciba-Geigy) şi Prostep®  (Lederle), pentru 24 de ore.

Perioada de administrare a plasturilor transdermici diferă în funcţie de concentraţia produsului (de la o săptămână până la 10 săptămâni). Timpul optim de tratament depinde de individ şi de gradul de dependenţă pentru nicotină şi poate varia de la 6 la 8 săptămâni. Doza administrată se reduce treptat, de obicei după o lună.

Plasturele se aplică, sub presiune, 10 secunde, pe loc curat, uscat, fără păr, de obicei pe antebraţ sau pe partea superioară a trunchiului. Locul de aplicare se alternează zilnic, pentru a se evita iritaţia pielii. Se evită aplicarea vreunui alt produs (cremă, ulei) pe zona pe care se fixează plasturele transdermic.

Pe perioada utilizării plasturilor transdermici cu nicotină se stopează fumatul şi utilizarea produselor care conţin tutun, chiar şi când se îndepărtează plasturele de pe piele (de exemplu, noaptea).

Cele mai comune reacţii adverse sunt cele cutanate şi se manifestă prin prurit, edeme şi rash, tulburări de somn, reacţii gastrointestinale sau respiratorii.

Plasturele cu nicotină este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptatului şi nu este indicat pentru fumătorii ocazionali, cei cu boli dermatologice sau alergii.

Se administrează cu precauţie în hipertiroidie, feocromocitom, diabet insulino-dependent, ulcer peptic activat, creşterea tensiunii arteriale.

Pot apărea interacţiuni cu paracetamol, cafeină, imipramină, oxazepam, pentazocin, teofilină, propanolol, insulină, antagonişti adrenergici (prazosin), propoxifen, agonişti adrenergici (fenilefrină).

La aplicarea plasturelui transdermic se iau următoarele măsuri:

• plasturele se scoate din ambalaj conform indicaţiei, pentru a evita deteriorarea sa;

• nu se aplică pe pielea grasă, iritată, cu tăieturi sau deteriorată (cazuri în care nu se poate controla absorbţia substanţei medicamentoase);

• plasturele se apasă ferm pe piele timp de câteva secunde şi apoi se îndepărtează stratul de aluminiu, continuând apăsarea cu degetele sau cu palma pentru a asigura aderarea perfectă;

• în cazul desprinderii accidentale se înlocuieşte cu un nou plasture;

• în general, plasturii pot să rămână pe piele în timpul duşului, înotului sau practicării altor sporturi;

• trebuie evitat contactul cu ochii sau gura în timpul manipulării plasturelui.

După utilizare, plasturii transdermici cu nicotină nu se lasă la îndemâna copiilor sau a animalelor de companie; plasturele se împachetează în ambalajul propriu, prin lipirea marginilor adezive ale acestuia, şi se aruncă cu grijă.

Gume de mestecat

Primele gume masticabile, ca sisteme de eliberare a unor substanţe active, au fost lansate pe piaţă în 1970. Guma de mestecat Nicorette® (Smith Kline Beecham Consumer Healtcare) a fost prima gumă aprobată în SUA (1996), fiind eliberată pe prescripţie medicală. În 2001, apare produsul OTC, Nicotinell® (Novartis).

Gumele de mestecat sunt preparate solide unidoză, destinate a fi mestecate, fără a fi înghiţite. Conţin o bază alcătuită în principal din gumă (rezină schimbătoare de ioni - polacrilex), din care substanţa activă este eliberată lent în gură, apoi se dizolvă sau se dispersează în salivă şi nicotina este absorbită prin mucoasa bucală direct în circulaţia sistemică. O parte din substanţă este înghiţită şi suferă efectul primului pasaj hepatic.

În unele gume de mestecat cu nicotină, baza este aromatizată cu arome de scorţişoară, mentă sau fructe. Produsele conţin fie 2 mg, fiind destinate persoanelor care fumează mai puţin de 20 de ţigări pe zi, fie cu o concentraţie de 4 mg, care sunt potrivite pentru cei care fumează mai mult de 20 de ţigări pe zi.

Guma de mestecat cu nicotină este folosită ca substitut pentru fumat, are efecte de reducere semnificativă a simptomelor de abstinenţă, prevenirea „setei“ psihologice (craving) sau dorinţei de fumat şi oferă o oarecare substituţie comportamentală (gestuală).

Tehnica de mestecat este importantă pentru succesul administrării. Astfel, se recomandă ca guma să se mestece lent, până când în gură se simte o senzaţie piperată (iute), apoi masticaţia se opreşte pentru a permite absorbţia nicotinei cedate din preparat prin mucoasa bucală. Pe perioada de repaus, guma se menţine între gingie şi obraz. După ce senzaţia se diminuează (1-2 minute), mestecatul se reia, „parcarea“ gumei se face între celălalt obraz şi gingie, pentru a evita ulceraţia mucoasei bucale. Ciclul se repetă aproximativ 30 de minute.

Se va evita consumul de cafea şi sucuri de fructe înainte cu 15 minute sau în timpul mestecării gumei.

Guma de mestecat poate fi administrată în combinaţie cu plasturele cu nicotină sau cu tabletele sublinguale cu nicotină.

Gumele de mestecat cu nicotină reprezintă un progres în raport cu plasturii transdermici cu nicotină sub aspectul vitezei de apariţie a efectului, dar folosirea lor rămâne o metodă puţin eficientă de eliberare a nicotinei în comparaţie cu fumatul.

Pastile (Lozenge)

Pastilele sunt preparate solide unidoză în care substanţa activă este încorporată într-o bază aromatizată (mentă sau vişine) şi edulcorată.

Lozengele cu nicotine sunt disponibile în diverse concentraţii (1, 2, 4 mg) şi sunt destinate a fi supte până când se dizolvă complet în gură, folosind o tehnică identică ca în cazul gumei cu nicotină. Dizolvarea are loc în 20-30 de minute, substanţa activă absorbindu-se lent prin mucoasa orală. Prin intermediul salivei, o fracţiune din nicotina cedată din pastilă este înghiţită şi ajunge în stomac şi intestin, fiind ulterior inactivată.

Dezagregarea şi dizolvarea sunt controlate de pacient. Suptul intens creşte fluxul de salivă şi duce la înghiţirea necontrolată şi astfel, la pierderea din doza de nicotină destinată absorbţiei pe cale bucală. Pe parcursul administrării, pastilele nu se sfărâmă, nu se mestecă şi nu se înghit.

În cursul tratamentului, pacienţii trebuie să nu mai fumeze sau să folosească alte produse pe bază de tutun.

Pastilele, ca formă farmaceutică de administrare, sunt potrivite pentru fumătorii cu dependenţă redusă şi constituie o alternativă la gumele masticabile cu nicotină, pentru cei care nu agreează această formă farmaceutică.

Pastilele pot ameliora simptomele sevrajului care apar la întreruperea fumatului, ca dorinţa de fumat şi iritabilitatea. Se administrează câte o pastilă la fiecare 1 sau 2 ore, respectiv câte 8-12 pastile pe zi. Doză zilnică maximă este de 25 de pastile (25 mg nicotină).

Ca şi gumele, pastilele trebuie ferite de copii şi animale de companie, de aceea după utilizare se împachetează în hârtie şi se aruncă.

Produsul Commit™ pastile (GlaxoSmithKline) a fost brevetat în 1992 şi în 2002 a fost aprobat ca OTC. Este fabricat în concentraţii de 2 şi 4 mg nicotină, într-o bază de rezină poliacrilex care se hidratează în prezenţa salivei, eliberând nicotină. Un alt produs este Nicotinell® (Novartis) care conţine 1 mg nicotină bitartrat.

Avantajele pastilelor cu nicotină includ uşurinţa de utilizare şi managementul simptomelor sevrajului prin autotitrarea dozei de către fumător. Dezavantajele includ reacţii adverse gastrointestinale (vomă, arsură ş.a.)

Comprimate sublinguale

Comprimatele sublinguale sunt preparate solide unidoză destinate a fi aplicate sub limbă, pentru a obţine un efect sistemic. Aceste comprimate se lasă să se dizove la locul aplicării, debutul acţiunii este rapid, ca urmare a absorbţiei imediate a substanţei active prin mucoasa sublinguală, bogat vascularizată.

Comprimatele sublinguale conţin 2 mg de nicotină, fiind echivalente gumei cu nicotină cu doză similară. Acestea reduc simptomele de sevraj, respectiv calmarea dorinţei de fumat. Sunt indicate pentru fumătorii cu dependenţă mică sau înalt dependenţi.

Regimul de administrare presupune plasarea sublinguală a unui comprimat la intervale de 1-2 ore pentru cei cu dependenţă mică, pentru ceilalţi doza creşte la 2 comprimate, administrate la fiecare 1-2 ore, ambele comprimate putând fi plasate sub limbă în acelaşi timp.

Tratamentul durează 12 săptămâni, după care doza se reduce gradual la 1-2 comprimate pe zi. Comprimatele sublinguale nu trebuie mestecate sau înghiţite. Nu se recomandă consumul de alimente sau lichide cu 15 minute înaintea utilizării tabletelor.

Efectele secundare comune care pot să apară în unele cazuri constau în durere de cap, tuse, palpitaţii, greaţă, tulburări ale somnului, senzaţie de arsură a gurii.

Produsul disponibil Nicorette® cu 2 mg nicotină se eliberează fără prescripţie medicală.

Spray nazal

Dintre toate formele farmaceutice utilizate în terapia de substituţie, spray-ul nazal cu nicotină asigură cea mai rapidă eliberare a nicotinei, concentraţia plasmatică maximă atingându-se în primele 10 minute după administrare. Absorbţia rapidă prin mucoasa nazală mimează, sub aspectul vitezei cu care se produce, efectul produs de fumatul de ţigară.

Preparatul constă din 100 mg nicotină în 10 ml vehicul apos tamponat, izotonizat şi aromatizat, condiţionat în flacon multidoză de tip spray cu valvă dozatoare.

Dispozitivul este capabil să pulverizeze o doză de preparat (0,5 mg) în fiecare nară. Un flacon de spray nazal poate elibera aproximativ 200 de doze (aplicări).

Se administrează minimum 8 doze pe zi, maximum 40 de doze pe zi. Terapia se iniţiază cu administrarea a câte 1-2 doze pe oră, numărul acestora poate creşte, dacă este necesar, în decurs de 6-8 săptămâni şi apoi numărul de administrări trebuie să se reducă. Durata tratamentului este de 2-3 luni. Preparatul reduce dorinţa de fumat (craving) pentru fumătorii care folosesc peste 20 de ţigări pe zi (cu dependenţă înaltă).

Un avantaj al formei de spray nazal îl constituie faptul că fumătorul îşi poate ajusta doza în funcţie de nivelul de dependenţă de nicotină şi de simptomele asociate cu supradozarea.

Dezavantajele produsului includ iritaţia mucoasei nazale, a gâtului sau a ambelor (care poate dura până la 3 săptămâni, pentru a tolera terapia), tuse, strănut, rinoree. Din cauza acestora, se recomandă ca acei pacienţi care manevrează utilaje grele să aştepte circa 5 minute înainte de lucru, pentru a nu se expune la accidente.

Alte efecte secundare, cum ar fi de arsură şi lăcrimarea ochilor, pot descuraja aderarea pacientului la terapia de substituţie a nicotinei, mai ales în prima săptămână a tentativei de a renunţa la fumat. De asemenea, pacienţii cu boli nazale cronice (polipi, rinită, sinuzită) sau boli ale căilor respiratorii reactive nu pot folosi acest tip de preparat din cauza efectului iritant.

Spray-ul nazal cu nicotină este contraindicat în sarcină şi alăptare.

Produsul Nicotrol® (Pharmacia & Upjohn) este disponibil pentru eliberare pe prescripţie medicală.

Inhalator oral

Inhalatorul cu nicotină este un dispozitiv alcătuit din cartuş din plastic care conţine nicotină şi o piesă bucală din plastic. Cartuşul produce vapori de nicotină, atunci când aerul cald îl traversează în timpul administrării.

Dispozitivul nu este un inhalator propriu-zis, deoarece nicotina este descărcată în cavitatea bucală şi cea mai mare parte din doza administrată este absorbită, în principal, prin mucoasa orală (36%), precum şi în esofag şi stomac (36%), foarte puţină nicotină ajungând în plămâni (4%). Deoarece absorbţia are loc în primul rând prin mucoasa cavităţii bucale, rata de absorbţie este similară cu cea din guma de nicotină.

Doza constă dintr-un puf prin care se inhalează nicotina. Fiecare cartuş conţine 10 mg nicotină, din care 4 mg pot fi eliberate şi doar 2 mg sunt absorbite, echivalent cu nicotina furnizată de o ţigară.

Fiecare cartuş poate fi utilizat de 2-3 ori înainte de îndepărtare. Cantitatea de nicotină eliberată din inhalator depinde de volumul şi de temperatura aerului care trece prin dispozitiv în timpul administrării. La temperatura camerei, inhalatorul eliberează circa 1 mg nicotină în 80 de inhalări (pufuri).

În funcţie de gradul de dependenţă de fumat al consumatorului, se pot folosi 6-12 cartuşe pe zi în primele opt săptămâni, se continuă cu 3-6 cartuşe în următoarele două săptămâni, apoi dozajul este redus şi tratamentul se finalizează peste alte două săptămâni. Perioada maximă de administrare nu poate depăşi 6 luni.

Inhalatorul oral cu nicotină are avantajul că pacienţii îşi pot adapta doza eliberată cu ajutorul dispozitivului de inhalat la nivelul de nicotină de care au nevoie pentru a combate simptomele sevrajului şi dorinţa de fumat. Adaptarea dozei depinde de modul de utilizare a inhalatorului, şi anume de numărul de pufuri sau de inhalarea adâncă a dozei administrate.

Inhalatorul oral cu nicotină este adecvat mai ales pentru cei a căror dependenţă de nicotină este corelată strâns cu dependenţa gestuală, deoarece utilizarea inhalatorului imită ritualul fumatului.

Se evită a se mânca sau bea înainte şi în timpul administrării. În cazul pacienţilor care suferă de bronhospasm, se recomandă precauţie la utilizare. Este contraindicat la gravide şi pe perioada alăptării.

Ca efecte secundare se pot constata: iritaţie orofaringiană, tuse, rinoree, strănut, care se diminuează în timp.

Nicotrol® inhalant cu 4 mg nicotină/cartuş a fost dezvoltat de Pharmacia & Upjohn, fiind în uz clinic pe bază de prescripţie medicală.

Concluzii

Farmaciştii din farmaciile de comunitate au un rol important în încurajarea pacienţilor care doresc să renunţe la fumat. În special în tratamentul medicamentos, aceştia sunt în măsură să-şi exercite cunoştinţele profesionale prin acordarea de asistenţă farmaceutică, informare şi consiliere şi prin a ajuta oamenii să facă alegeri în cunoştinţă de cauză.