FARMACOVIGILENŢĂ

Meldonium – medicament versus substanţă dopantă

 Meldonium – medicine versus doping substance

First published: 01 septembrie 2016

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

Abstract

Meldonium is an analogue of γ-butyrobetaine, a carnitine precursor. It inhibits the synthesis of carnitine, reducing its concentration and, as a result, it reduces the transmembrane and intracellular transport of oxidized long-chain fatty acids. It prevents ischemia deficiencies in ATP transport and stimulates glycolysis. Increasing the level of γ-butyrobetaine leads to vascular dilation. It is used to treat angina pectoris, myocardial infarction, chronic heart failure, brain circulatory disorders, in reducing work capacity and exercise in abstinence syndrome in the case of chronic alcoholism (in combination with specific therapy alcoholism). It is authorized only in the countries of Eastern Europe. Meldonium was added to the list of prohibited doping substances, from 1 January 2016, being included in Class S4.5.3, hormones and metabolic modulators.

Keywords
drug, γ-butyrobetaine, doping, sport performance

Rezumat

Meldonium este un analog al γ-butirobetainei, precursor al carnitinei. Meldonium inhibă sinteza carnitinei, îi reduce concentrația şi, ca urmare, reduce transportul transmembranar şi acumularea intracelulară a acizilor grași neoxidaţi cu catenă lungă. În ischemie previne deficienţele transportului de ATP şi stimulează glicoliza. Creşterea nivelului γ-butirobetainei conduce la dilatarea vasculară. Meldonium este utilizat în tratamentul anginei pectorale, infarctului miocardic, insuficienţei cardiace cronice, tulburărilor circulatorii encefalice, în micşorarea capacităţii de muncă şi efort fizic, în sindromul de abstinenţă în cazul alcoolismului cronic (în asociere cu terapia specifică în alcoolism). Este autorizat exclusiv în ţările din Europa de Est. Meldonium a fost adăugat pe lista interzisă de substanţe dopante, de la 1 ianuarie 2016, fiind inclus în clasa S4.5.3, hormoni şi modulatori metabolici.

Dopajul reprezintă folosirea, de către sportivi, în timpul competiţiilor şi în afara lor, a unor substanţe sau metode interzise, în scopul creşterii capacităţii de efort. Definiţia dopajului acceptată actual este complexă, şi anume: „prezenţa în umorile (urină, sânge) ale organismului a unor substanţe cu acţiune nefiziologică sau utilizarea unor metode care cresc artificial performanţa sportivă şi aduc prejudicii sănătăţii şi eticii sportive. De asemenea, se consideră doping influenţarea utilizării substanţelor dopante, comercializarea acestora, precum şi neprezentarea la controlul doping“. (Comisia Medicală a Comitetului Internaţional Olimpic, septembrie 1994)

Etimologic, numele dopingului vine din cuvântul flămând „to doop“, aşa cum apare în scrierile din secolul al XVIII-lea. Încercările de a stimula puterea şi forţa fizică şi psihică pot fi regăsite încă de la romani, care organizau luptele dintre gladiatori şi unde învingătorul căuta prin orice mijloace să câştige.

Meldonium (Mildronate, Mildronats, Quaterine, Ripronat, Kvaretin, THP, Met-88) este un medicament fabricat şi comercializat exclusiv pentru piaţa din Europa de Est, de către compania Grindeks Pharmaceutical, Riga, Letonia. În Europa de Est, Meldonium este disponibil fără prescripţie medicală şi a fost utilizat în tratamentul anginei pectorale şi al infarctului miocardic timp de aproximativ 40 de ani. Meldonium nu este autorizat în Statele Unite şi Uniunea Europeană, fiind autorizat şi prescris în Letonia, Rusia, Ucraina, Georgia, Kazahstan, Azerbaidjan, Belarus, Uzbekistan, Moldova şi Kîrgîzstan.

A fost dezvoltat în 1970 la Institutul Leton de Sinteză Organică din Riga de către Ivars Kalvinš.

Meldonium – proprietăţi fizico-chimice

Structura chimică:
 

meldonium

Denumire chimică: 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate

Formula moleculară: C6H14N2O2

Masa moleculară: 147,19 g/mol.

DL50 = 20g/kg.

Meldonium – medicament

Cod ATC: C01EB22. Alte preparate pentru afecțiuni cardiace. 

Farmacodinamie

  • Meldonium este un analog al g-butirobetainei, precursor al carnitinei. Inhibă sinteza carnitinei, îi reduce concentrația şi, ca urmare, reduce transportul transmembranar şi acumularea intracelulară a acizilor grași neoxidaţi cu catenă lungă. În ischemie previne deficienţele transportului de ATP şi stimulează glicoliza. Creşterea nivelului g-butirobetainei conduce la dilatarea vasculară.
  • În infarctul de miocard limitează necroza ţesutului și reduce perioada de restabilire.
  • În insuficienţa cardiacă ameliorează contractilitatea miocardului şi toleranţa la efortul fizic.
  • Stimulează capacitatea de muncă fizică şi intelectuală.
  • Măreşte imunitatea celulară şi umorală.
  • Înlătură sindromul de abstinență alcoolică.

 

Farmacocinetica

  • După administrarea p.o., are loc absorbţia rapidă. Biodisponibilitatea este de 78%.
  • Cmax plasmatică este atinsă în 1-2 ore după administrare.
  • Metabolizare hepatică, cu formarea metaboliţilor excretaţi pe cale renală. Este metabolizat in vivo în metaboliţi netoxici: glucoză, succinat şi acid 3-hidroxipropionic.
  • Timpul de înjumătăţire al eliminării depinde de doză şi este de 3-7 ore. La doze multiple, acesta creşte peste 15 ore – cinetică neliniară.
  • Conform datelor din literatură, studiile efectuate pe animale de experienţă şi subiecţi umani au arătat că timpul de înjumătăţire estimat (t1/2) al meldoniumului în timpul fazei iniţiale de eliminare rapidă este 5-15 ore. Rezultatele unui studiu-pilot sugerează existenţa unei a doua faze de eliminare, mai lentă, atribuită unei încorporări a meldoniumului în eritrocite. Administrarea unei doze orale unice de meldonium a fost detectată în urină umană timp de până la 49 de zile şi în DBS (Dried Blood Spots) timp de cel puţin 16 zile (L. Tretzel et al., Int J Sports Med, 2016, 37, 6, 500-502).
  • Mai mult decât atât, un studiu pe şobolani a demonstrat că farmacocinetica meldoniumului a fost neliniară. Prin urmare, s-a ajuns la concluzia că meldoniumul poate avea o farmacocinetică neliniară şi la om (Li-Jing Cai et al., Chromatographia, 2011, 73, 659–665).
  • Studiile efectuate pe şobolani indică modificări dependente de doză în excreţia renală. La grupul cu doze mici, clearance-ul meldoniumului este mai mic decât la grupul cu doze medii şi mari în urină. Diferenţele în fenotipul sau activitatea enzimelor de metabolizare la şobolan şi om pot duce la această constatare (Jun Zhang et al., Fundamental & Clinical Pharmacology, 2013, 27, 120–128).
  • Acumularea în eritrocite la doze multiple şi saturarea enzimatică la doze mari determină existenţa unei farmacocinetici neliniare cu două faze de eliminare: una rapidă, urmată de una lentă. De aceea, meldoniumul poate fi detectat în urină chiar şi după 2-3 luni de la încetarea administrării, în funcţie de durata tratamentului şi mărimea dozelor administrate.

Farmacoterapie

  • Angina pectorală.
  • Infarctul miocardic.
  • Insuficienţa cardiacă cronică.
  • Cardialgia pe fond de distrofie a miocardului.
  • Tulburările circulatorii encefalice.
  • Micşorarea capacităţii de muncă, a efortului fizic.
  • Sindromul de abstinenţă în cazul alcoolismului cronic (în asociere cu terapia specifică în alcoolism).

Farmacotoxicologie

  • Rar - reacţii alergice (roşeață, erupţii cutanate, mâncărime, edeme), dispepsie, tahicardie, excitaţie, modificări ale tensiunii arteriale.
  • Precauţii - administrarea concomitentă a antihipertensivelor şi coronarodilatatoarelor.
  • Contraindicaţii - leziunile organice ale SNC.

 Farmacografie

  • Forme farmaceutice: tablete, capsule 250 mg, 500 mg, fiole injectabile 5 ml 10%. Sub formă de fosfat sau dihidrat.
  • Stres intelectual şi fizic (inclusiv la sportivi). Adulţi - 1 g pe zi, divizat în două doze de 500 mg. Durata tratamentului este de 10-14 zile. Dacă este necesar, tratamentul se repetă după 2-3 săptămâni.
  • În angina pectorală stabilă, iniţial câte o capsulă de 3 ori pe zi, timp de 3-4 zile, apoi câte o capsulă de 2 ori pe săptămână, timp de 1-1,5 luni.
  • În cardialgie, câte o capsulă de 2 ori pe zi.
  • În dereglările circulatorii encefalice acute, câte o capsulă de 1-3 ori pe zi.
  • Pentru creşterea capacităţii de muncă, o capsulă de 4 ori pe zi, timp de 10-14 zile.
  • Pentru sportivi, câte 2-4 capsule de 2 ori pe zi înainte de antrenament (în prima jumătate a zilei), timp de 14-21 de zile înainte de competiţii şi 10-14 zile în timpul lor.
  • Alcoolism: doza zilnică – 1000 mg repartizată de 2 ori pe zi. Durata curei de tratament – 10-14 zile.
  • Doza zilnică maximă admisă este de 2.000 mg.

 Meldonium – substanţă dopantă

Lista interzisă în sport cu substanţe şi metode este revizuită în fiecare an de WADA (Agenţia Mondială Anti-Doping) şi orice decizie de a modifica această listă se finalizează în luna septembrie. Toate agenţiile naţionale antidoping au fost informate înainte de 1 octombrie 2015 că meldonium a fost adăugat pe lista interzisă, prin modificarea care intră în vigoare la 1 ianuarie 2016, fiind inclus în clasa S4.5.3, hormoni şi modulatori metabolici, alături de activatorii proteinkinazei activate de AMP şi agonişti ai receptorilor d activaţi de proliferatorul peroxizomilor (S4.5.1), insulină (S4.5.2) şi trimetazidină (S4.5.4).

În martie 2014, Agenţia Anti-Doping a Statelor Unite ale Americii (USADA) a fost contactată şi informată de o sursă anonimă, care i-a dezvăluit faptul că un mare număr de sportivi din Europa de Est folosesc meldonium ca să-şi îmbunătăţească performanţele sportive. În octombrie 2014, Agenția Mondială Anti-Doping (WADA) a adăugat meldonium pe lista substanţelor aflate sub supraveghere strictă. 

În februarie 2015, un studiu finanţat de Partnership for Clean Competition a detectat meldonium în 2,2% din cele 320 de probe de urină prelevate în timpul controalelor antidoping, în principal în sporturile de rezistenţă.

Un alt studiu, realizat din cadrul Jocurilor Europene de la Baku, a depistat meldonium în 66 din 762 de probe de urină, reprezentând 15 din 21 de sporturi; doar 23 din 762 de sportivi controlaţi au declarat că utilizează această substanţă.

În 13 aprilie 2016, WADA a raportat că aproximativ 170 de sportivi, printre care şi jucătoarea de tenis Maria Sharapova, au fost testaţi şi găsiţi pozitiv cu meldonium. Maria Sharapova a fost testată în timpul turneului de la Australian Open Tennis Championships, desfăşurat în perioada 18-31.01.2016.

Agenţia Mondială Anti-Doping admite că în cazul meldoniumului există în prezent un deficit de informaţii ştiinţifice clare cu privire la timpii de eliminare, dar acest lucru nu poate constitui temei pentru invocarea lipsei vinovăţiei sau a neglijenţei din partea sportivului.

Pentru testările efectuate după data de 1 martie 2016 în care concentraţia de meldonium în proba sportivului este de sub 1 µg/ml, WADA poate ridica suspendarea provizorie impusă în mod automat, deoarece este o substanţă interzisă atât în competiţie, cât şi în afara ei. În acest caz, sportivul este informat că în situaţia în care se determină ulterior (pe baza studiilor de eliminare) că a utilizat substanţa de la 1 ianuarie 2016 sau ulterior, toate rezultatele obţinute în perioada în care suspendarea provizorie este revocată ar putea fi anulate, iar premiile şi medaliile ar putea fi retrase. Perioada de suspendare impusă în final va începe de la data emiterii deciziei.

După ce Maria Sharapova a fost depistată pozitiv cu meldonium, în Rusia vânzările de meldonium au crescut cu 50% în farmacii. „Cei interesați acum de acest medicament sunt atleţii amatori şi fani ai sportului. După ce au aflat de el, mulţi au decis să-l încerce. Cred însă că această nebunie va înceta în curând“, a spus un farmacist pentru publicaţia Russia Beyond the Headlines.

Concluzii

Meldonium este un medicament fabricat şi comercializat exclusiv pentru piaţa din Europa de Est, de către compania Grindeks Pharmaceutical, Riga, Letonia. În Europa de Est, meldonium este disponibil fără prescripţie medicală şi este utilizat în tratamentul anginei pectorale şi al infarctului miocardic. Meldonium este un analog al g-butirobetainei, precursor al carnitinei. Medicamentul nhibă sinteza carnitinei, îi reduce concentrația şi, ca urmare, reduce transportul transmembranar şi acumularea intracelulară a acizilor grași neoxidaţi cu catenă lungă. În ischemie previne deficienţele transportului de ATP şi stimulează glicoliza. Creşterea nivelului g-butirobetainei conduce la dilatarea vasculară.

Meldonium nu este autorizat în Statele Unite şi Uniunea Europeană, fiind autorizat şi prescris în Letonia, Rusia, Ucraina, Georgia, Kazahstan, Azerbaidjan, Belarus, Uzbekistan, Moldova şi Kîrgîzstan.

Meldonium a fost adăugat pe lista interzisă de substanţe dopante de la 1 ianuarie 2016, fiind inclus în clasa S4.5.3, hormoni şi modulatori metabolici, alături de activatorii proteinkinazei activate de AMP şi agonişti ai receptorilor d activaţi de proliferatorul peroxizomilor (S4.5.1), insulină (S4.5.2) şi trimetazidină (S4.5.4). 

Bibliografie

  1. Mario Thevis, Tiia Kuuranne, Katja Walpurgis, Hans Geyer and Wilhelm Schänzer. Annual banned-substance review: analytical approaches in human sports drug testing. Drug Test. Analysis 2016, 8, 7–29.
  2. Julian Savulescu, Doping scandals, Rio and the future of human enhancement. Bioethics, 2016, 30, 5, 300–303.
  3. Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 802 din 28.10.2015.
  4. Maija Dambrovaa, Marina Makrecka-Kuka, Reinis Vilskerstsa, Elina Makarova, Janis Kuka, Edgars Liepinsh. Review Pharmacological effects of meldonium: biochemical mechanisms andbiomarkers of cardiometabolic activity. Pharmacological Research, 2016, doi.org/10.1016/j.phrs.2016.01.019, 1-10.
  5. Nikolajs Sjakste, Aleksandrs Gutcaits, and Ivars Kalvinsh. Mildronate: An Antiischemic Drug for Neurological Indications. CNS Drug Reviews, 2005, 11, 2, 151–168.
  6. Yi Zhu, Guangyun Zhang, Jun Zhao, Deshuai Li, Xiaodong Yan, Juanfang Liu, Xuedong Liu, Haibo Zhao, Jielai Xia, Xiao Zhang, Zhengyi Li, Baorong Zhang, Zongcheng Guo, Lianyuan Feng, Zhaodong Zhang, Fang Qu, Gang Zhao. Efficacy and Safety of Mildronate for Acute Ischemic Stroke: A Randomized, Double-Blind, Active-Controlled Phase II Multicenter Trial. Clin Drug Investig., 2013, 33, 755–760.
  7. Nikolajs Sjakste and Ivars Kalvinsh. Mildronate: an antiischemic drug with multiple indications. Pharmacologyonline, 2006, 1, 1-18.
  8. Vija Klusa, Ruta Muceniece, Sergejs Isajevs, Darja Isajeva, Ulrika Beitnere, Ilona Mandrika, Jolanta Pupure, Juris Rumaks, Baiba Jansone, Ivars Kalvinsh, Harry V. Vinters. Mildronate enhances learning/memory and changes hippocampal protein expression in trained rats. Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 2013, 106, 68–76.
  9. Marina Makrecka, BaibaSvalbe, KristineVolska, Eduards Sevostjanovs, Janis Liepins, Solveiga Grinberga, Osvalds Pugovics, Edgars Liepinsh, Maija Dambrova. Mildronate, the inhibitor of L-carnitine transport, induces brain mitochondrial uncoupling and protects against anoxia – reoxygenation. European Journal of Pharmacology, 2014, 723, 55–61.
  10. L. Tretzel, C. Görgens, H. Geyer, A. Thomas, J. Dib, S. Guddat, V. Pop, W. Schänzer, M. Thevis. Analyses of Meldonium (Mildronate) from Blood, Dried Blood Spots (DBS), and Urine Suggest Drug Incorporation into Erythrocytes. Int J Sports Med, 2016, 37, 6, 500-502.
  11. Li-Jing Cai, Jun Zhang, Wen-Xing Peng, Rong-Hua Zhu, Jian Yang, Gang Cheng, Xiu-Mei Wang. Determination of Mildronate in Human Plasma and Urine by UPLC–Positive Ion Electrospray Tandem Mass Spectrometry. Chromatographia, 2011, 73, 659–665.
  12. Ye Peng, Jing Yang, Zhi Rui Wang, Jingwen Wang, Yu Liu, Zhuojing Luo, Ai Dong Wen. Determination of mildronate by LC–MS/MS and its application to a pharmacokinetic study in healthy Chinese volunteers. Journal of Chromatography B, 2010, 878, 551–556.
  13. Christian Görgens, Sven Guddat, Josef Dib, Hans Geyer, Wilhelm Schänzer and Mario Thevis. Mildronate (Meldonium) in professional sports – monitoring doping control urine samples using hydrophilic interaction liquid chromatography – high resolution / high accuracy mass spectrometry. Drug Test. Analysis, 2015, DOI 10.1002/dta.1788.
  14. Jun Zhang, Li-Jing Cai, Jian Yang, Qi-Zhi Zhang, Wen-Xing Peng. Nonlinear pharmacokinetic properties of mildronate capsules: a randomized, open - label, single - and multiple - dose study in healthy volunteers. Fundamental & Clinical Pharmacology, 2013, 27, 120–128. 
  15. Yuriy V. Pidpruzhnykov, Valerii E. Sabko, Volodymyr V. Iurchenko and Igor A. Zupanets. UPLC-MS/MS method for bioequivalence study of oral drugs of meldonium. Biomed. Chromatogr. 2012, 26, 599–605.

Articole din ediţiile anterioare

INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE | Ediţia 2 193 / 2020

Sucurile naturale şi medicamentele

Ina Pogonea, Lilia Podgurschi, Tatiana Chiriac, Marin Chianu, Maria Mihalachi-Anghel

Sucurile naturale de fructe şi legume bogate în minerale, vitamine şi antioxidanţi, necesare pentru sănătatea organismului, oferă o protecţie sigur...

16 aprilie 2020
CERCETARE | Ediţia 5 190 / 2019

Direcţii de cercetare şi elaborare de preparate antituberculoase

Nicolae Bacinschi, Sofia Alexandru, Anna Donica, Ina Guţu

Creşterea incidenţei cazurilor noi de tuberculoză, a formelor latente şi cu rezistenţă multiplă şi extinsă, a impus accelerarea cercetării şi elabo...

30 octombrie 2019
SUPLIMENT HTA | Ediţia 1 174 / 2017

Implicarea farmacistului în tratamentul pacientului hipertensiv

As. Univ Cristina Daniela Marineci

Bolile cardiovasculare sunt principala cauză de mortalitate la nivel mondial. În România, incidenţa hipertensiunii arteriale este în creştere. Lucr...

03 aprilie 2017
INTERVIU | Ediţia 3 182 / 2018

Medicamente, suplimente şi alte schimbări în piaţa farma

Ana Dumbără

La 37 de ani, dr. farm. Răzvan-Mihai Prisada pare omul potrivit la locul potrivit, în poziţia de vicepreşedinte al Colegiului Farmaciştilor din Rom...

28 mai 2018