SUPLIMENT - AGENŢI DE IMUNIZARE

O scurtă istorie a vaccinului

 A brief history of the vaccine

First published: 04 aprilie 2018

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/FARM.180.1.2018.1567

Abstract

Vaccines have an official history that started late in the 18th century. From the late 19th century, vaccines could be developed in the laboratory. However, in the 20th century, it became possible to develop vaccines based on immunologic markers. In the 21st century, molecular biology allows vaccine development that was not possible before.
The story of the vaccine, however, began long ago, back in the year 1000, when the use of the smallpox practice, the predecessor of the vaccination, was discovered by the Chinese people.
Vaccine safety incidents have pushed research into developing more and more secure vaccines.

Keywords
vaccine, smallpox, bacteriology, vaccine safety, history

Rezumat

Vaccinurile au o istorie oficială care a început la sfârşitul secolului al XVIII-lea. De la sfârşitul secolului al XIX-lea, vaccinurile au putut fi dezvoltate în laborator. Cu toate acestea, în secolul XX a devenit posibilă dezvoltarea de vaccinuri bazate pe markeri imunologici. În secolul XXI, biologia moleculară permite dezvoltarea de vaccinuri care nu a fost posibilă înainte. Povestea vaccinului începe însă cu mult timp în urmă, încă din anul 1000, când s-a descoperit utilizarea de către poporul chinez a practicii de variolare, predecesorul vaccinării. Incidentele legate de siguranţa vaccinurilor au împins cercetarea în direcţia creării unor vaccinuri din ce în ce mai sigure.

Despre istoria vaccinului se poate scrie o carte întreagă. Sunt nenumărate poveşti şi anecdote care relatează despre procedeele care au dus, de fapt, la descoperirea principiului imunizării.

Povestea vaccinului nu începe, aşadar, cu apariţia primului vaccin (utilizarea de către Edward Jenner a pustulelor de variolă bovină pentru a oferi protecţie împotriva variolei), ci mai degrabă cu lunga istorie a bolilor infecţioase şi în special cu folosirea timpurie a materialelor din variola bovină pentru a asigura imunitatea împotriva acestei boli.

Cele mai vechi date

În secolul al VII-lea, călugării budişti indieni beau venin de şarpe, în tentativa de a deveni imuni la efectul acestuia. Există dovezi care atestă că chinezii practicau variolarea încă din anul 1000. Aceasta era practicată, de asemenea, în Africa şi Turcia, înainte să se răspândească în Europa şi Americi(2).

Un text medical din 1742, publicat în The Golden Mirror of Medicine, enumera patru forme de inoculare folosite în China începând cu 1695 împotriva variolei:

  • aplicarea în nas a unor tampoane de vată cu pulberi;
  • pulberi pulverizate în nas;
  • lenjeria intimă a unui copil infectat îmbrăcată de către un copil sănătos timp de câteva zile;
  • o bucată de bumbac unsă cu conţinutul unei vezicule şi introdusă în nas.

Acest text, aprobat de Curtea Imperială, a legitimat variolarea în China, obicei care fusese considerat înainte un remediu din popor. Un alt text chinez, publicat cu un secol înainte de munca lui Jenner, menţiona că puricii de vacă albă erau folosiţi pentru a preveni variola. Puricii se amestecau cu pulbere şi erau transformaţi în pilule(1).

Variolarea reprezintă procedeul de introducere de puroi uscat din pustulele de variolă în pielea pacientului şi a fost practicată la intervale regulate de casta Brahmin a hinduşilor din India în secolul al XVI-lea(6). Numită şi grefare, variolarea a fost introdusă în Anglia de către Lady Mary Montagu în 1721, la întoarcerea ei din Constantinopol, unde a observat folosirea acestei tehnici chiar asupra fiului său. Lady Montagu fusese desfigurată de variolă înainte de sejurul în Turcia, iar fratele ei de 20 de ani murise de aceeaşi boală. Medicul Charles Maitland, care a efectuat procedura pe fiul lui Lady Montagu în Constantinopol, a efectuat, de asemenea, şi prima variolare în Anglia, în 1721, asupra fiicei lui Lady Montagu. În general, tratamentul a fost eficient, dar rezultatele au fost inconstante – între 2% şi 3% din persoanele tratate au murit de variola contractată chiar de la variolare(1).

O altă tentativă de variolare a fost menţionată de către medicul danez Thomas Bartholin în 1675, care povestea că exista o „piaţă“ în Copenhaga unde oamenii mergeau să cumpere „poxvirus“ de la casnicele întreprinzătoare. Totuşi nu este clar dacă aceste achiziţii erau pentru prevenira variolei la persoanele sănătoase sau pentru tratarea persoanelor deja infectate(6).

Deşi originea precisă a variolării rămâne necunoscută, se pare totuşi că s-a dezvoltat undeva în Asia Centrală în prima parte a celui de-al doilea mileniu, răspândindu-se apoi la est către China şi la vest către Turcia, Africa şi Europa(5).

Cel mai intrigant însă îl reprezintă faptul că, în acelaşi timp în care Charles Maitland efectua prima variolare în Anglia (1721), acelaşi procedeu era practicat şi în America, la ideea lui Cotton Mather, care învăţase tehnica de la sclavul său african, Onesimus. Mather şi-a folosit autoritatea şi prestigiul poziţiei sale pentru a scrie o scrisoare tuturor medicilor din zonă, în care le cerea să ia în calcul practicarea variolării (24 iunie 1721). Răspunsurile au fost negative, cu excepţia medicului Zebdiel Boylston, care şi-a inoculat cu succes fiul de 6 ani şi doi sclavi negri. La 6 săptămâni distanţă, Mather i-a permis lui Zebdiel să îi varioleze fiul, după care a făcut acest lucru public, continuând să oblige medicii recalcitranţi şi publicul să accepte practica variolării, până în momentul în care o grenadă a fost aruncată în casa sa, drept obiecţie(1).

În ciuda riscurilor cunoscute, în timpul Războiului de Independenţă, generalul George Washington a fost forţat, în anul 1770, din cauza eşecului carantinei, să ordone ca soldaţii să se supună variolării, deoarece majoritatea inamicilor englezi erau imuni ca urmare a expunerii sau a variolării încă din copilărie(5).

De asemenea, la mijlocul secolului al XVIII-lea au fost scrise mai multe tratate despre inocularea împotriva pojarului, iar medicul scoţian Francis Home a inoculat cu succes oameni împotriva pojarului şi a publicat rezultatele în 1758(1).

În 1774, în Yetminster, Anglia, un crescător de vite pe nume Benjamin Jesty, el însuşi imun la variolă după ce a luat variola bovină de la turma sa, şi-a inoculat soţia şi cei doi copii cu variolă bovină, pentru a evita epidemia de variolă. Lucru nesurprinzător, deoarece, asemenea multor fermieri, ştia că lăptăresele păreau să fie protejate de variolă după ce avuseseră variola bovină. Experimentul său a avut succes, nu au fost afectaţi de epidemie, iar copiii săi erau încă imuni 15 ani mai târziu, când au fost variolaţi intenţionat(2).

Povestea lui Jesty este interesantă, deoarece, nefiind nici medic, nici om de ştiinţă, el a reflectat totuşi la dovada imunităţii lăptăreselor la variolă ca urmare a infectării anterioare cu variola bovină şi a observat principiul implicat – inocularea cu o boală inofensivă ar putea asigura protecţia împotriva alteia, mult mai dăunătoare, cum e variola. Jesty a devenit motiv de dispreţ între vecinii săi, când s-a aflat ce a făcut. Din cauza dezaprobării celorlalţi, Jetsy nu a încercat niciodată să publice experimentul său. Acţiunile lui Jetsy au constituit prima vaccinare reală cunoscută. După 30 de ani şi după ce Jenner a popularizat vaccinarea, Jesty a fost invitat la Londra, în 1805, pentru a spune povestea experimentului său din 1774. În Edinburgh Medical and Surgical Journal apare apoi o declaraţie publică prin care i se recunoaşte lui Jetsy vaccinarea cu variola bovină. Cu toate acestea, munca lui Jenner deţine încă titlul de prima tentativă ştiinţifică de a controla o boală infecţioasă pe scară largă(1).

Vaccinarea

Edward Jenner este considerat a fi „părintele“ vaccinologiei, după ce a inoculat unui băiat de 13 ani virusul variolei bovine în 1796. Inovaţiile lui Edward Jenner au început cu utilizarea cu succes, în 1796, a „materialelor“ din variola bovină, pentru a crea imunitate pentru variolă, ceea ce a făcut ca această metodă să se răspândească(3).

Variola bovină nu era o infecţie răspândită. Apărea sporadic în câteva ţinuturi rurale din Anglia. Deşi nu era cunoscut faptul că cei care contractau variola bovină „nu luau variola“, Jenner ştia acest lucru deoarece fusese medic ucenic într-un sat, iar o lăptăreasă îi spusese despre eficacitatea variolei bovine împotriva variolei. Într-adevăr, a discutat posibila asociere între variola bovină şi variolă cu profesorul său, în 1770, la Londra, dar, din motive necunoscute, nu a mai revenit asupra subiectului până în 1796. Primul său manuscris despre vaccinare a fost respins, deoarece experimentul implicase o singură persoană, nu îndeajuns pentru a stabili un principiu. În următorii doi ani, el şi-a extins studiile şi a demonstrat că variola bovină poate fi transmisă direct de la o persoană la alta, furnizând astfel inoculare pe scară largă împotriva variolei. Jenner şi-a publicat singur rezultatele în Vareolae Vaccinieae în 1798, aducând în atenţia întregii lumi medicale meritele inoculării(1,3).

Din fericire, vaccinarea a înlocuit rapid variolarea. Trebuie menţionat că virusul Vaccinia, folosit în vaccinul împotriva variolei, nu este acelaşi virus cu cel al variolei bovine. Vaccinia, variola bovină şi variola sunt virusuri orthopox înrudite, deşi rămâne neclar care este exact originea sa şi cum a înlocuit variola bovină(7).

Metoda lui Jenner a influenţat schimbările medicale şi tehnologice din următorii 200 de ani, având ca rezultat final eradicarea variolei. Oficial, variola a fost eradicată pe 11 septembrie 1978, când a făcut ultima sa victimă – Janet Parker, fotograf medical din Marea Britanie. În secolul XX variola a ucis mai mult de 300 milioane de oameni(3,8).

Istoria recentă

Vaccinul creat de Louis Pasteur în 1885 împotriva rabiei a fost următorul care a determinat un impact important(1). În 1896 este dezvoltat cu succes vaccinul împotriva holerei, tot de către Pasteur(4). Prin munca sa pentru atenuarea bacteriei holerei de pui, Pasteur a conturat concepte care s-au dezvoltat apoi timp de 40 de ani – atenuare, virulenţă reînnoită şi, cel mai important, necesitatea de a înlocui vaccinarea de la persoană la persoană sau de la animal la animal cu ceva mai consistent, mai sigur şi mai puţin probabil să transmită alte boli. Acest moment a coincis cu începuturile bacteriologiei, ceea ce a însemnat dezvoltări rapide în acest domeniu – antitoxine, vaccinuri contra difteriei, tetanosului, antraxului, ciumei, febrei tifoide, tuberculozei şi multe altele au fost dezvoltate de-a lungul anilor ’30(6,7).

Mijlocul secolului XX a reprezentat o perioadă activă pentru cercetare şi dezvoltare. Metodele de creştere a virusurilor în laborator au condus rapid la descoperiri şi inovări, inclusiv crearea vaccinului pentru poliomielită. Cercetătorii au ţintit apoi alte boli comune ale copilăriei, ca pojarul, oreionul şi rubeola(8).

În 1952, Jonas Salk şi echipa sa de cercetare de la Universitatea din Pittsburgh au dezvoltat primul vaccin eficient împotriva poliomielitei. Numeroase studii au demonstrat că vaccinul este eficace împotriva mai multor tipuri de poliovirus. Trei ani mai târziu, în 1955, a început o campanie uriaşă de vaccinare a copiilor împotriva poliomielitei, având ca rezultat o scădere dramatică a cazurilor în următorii ani. În 1961, în SUA mai existau numai 161 de cazuri de poliomielită. În 1994 a fost eradicată poliomielita din America, iar în 2002 este eliminată din Europa. În prezent mai sunt cazuri de poliomielită doar în Pakistan şi Afganistan(1,8).

Secolul XX a adus cu sine diversificarea metodelor de obţinere a vaccinurilor.

Izolarea virală şi culturile celulare

Prima tehnică de izolare a unui virus a presupus izolarea lui din celule, lichide umorale sau culturi de celule, curăţarea de particule străine şi inocularea animalelor sau plantelor pentru a arăta substanţa purificată „reţinută“ de boală. Primele virusuri „filtrate“ au fost virusul mozaicului de tutun (1882), virusul febrei aftoase a bovinelor (1898), iar în 1900, virusul febrei galbene. Dezvoltarea ulterioară a culturilor celulare în anii 1930 a deschis calea pentru producerea pe scară largă a vaccinurilor virale viu atenuate sau inactivate. La începutul anilor 1960 s-au folosit tehnici de colorare pentru vizualizarea virusurilor la microscopul electronic(6,10).

Tehnici moleculare

În ultimul trimestru al secolului XX, biologia moleculară a oferit noi instrumente puternice pentru a detecta şi a caracteriza agenţii patogeni infecţioşi(6). Utilizarea tehnicilor de hibridizare şi de secvenţiere a acidului nucleic a făcut posibilă caracterizarea agenţilor cauzali ai bolilor necunoscute anterior (de exemplu, hepatita C, ehrlichioza umană, sindromul pulmonar hantavirus, sindromul imunodeficienţei dobândite – SIDA – şi boala virusului Nipah).

Instrumentele moleculare au o capacitate sporită de a urmări transmiterea şi de a găsi noi modalităţi de a preveni şi trata. Dacă SIDA ar fi apărut acum 100 de ani, când metodele de diagnosticare pe bază de laborator erau în fază incipientă, boala ar fi rămas un sindrom misterios timp de mai multe decenii. Mai mult, medicamentele utilizate pentru tratarea persoanelor infectate cu HIV şi pentru prevenirea transmiterii perinatale (de exemplu, analogi de replicare şi inhibitori de protează) au fost dezvoltate pe baza unei înţelegeri moderne a replicării retrovirale la nivel molecular(10).

Astfel, după conţinutul biologic, vaccinurile sunt(1):

  • Vaccinuri care conţin microorganisme vii atenuate.
  • Vaccinuri care conţin microorganisme inactivate.
  • Vaccinuri care conţin componente microbiene purificate, proteice sau polizaharidice conjugate proteic.
  • Vaccinuri care conţin proteine recombinate.
  • Vaccinuri care conţin anatoxine.

Siguranţa vaccinurilor

În comparaţie cu alte medicamente, de la vaccinuri se aşteaptă un standard mai ridicat de siguranţă, deoarece ele sunt administrate persoanelor sănătoase, pentru a preveni o boală. Toleranţa publică la reacţiile adverse determinate de produsele administrate la persoanele sănătoase, în special nou-născuţi şi copii, este mult mai scăzută faţă de medicamentele administrate persoanelor bolnave. Această toleranţă scăzută pentru riscurile administrării vaccinurilor a dus la investigarea serioasă a posibilelor cauze pentru reacţiile adverse rare care pot apărea după vaccinare. În plus, pe lângă îngrijorarea publică, se adaugă şi faptul că imunizarea este obligatorie în multe ţări şi este chiar criteriu de admitere la şcoală. Din cauza utilizării largi, problemele de siguranţă pot avea un impact mare asupra unui număr crescut de oameni. De aceea, importanţa asigurării siguranţei vaccinării este un punct foarte important pentru controlul strict al calităţii vaccinurilor.

În anii ’70, în America, au avut loc multe procese legate de siguranţa vaccinurilor, determinate de cei care au fost afectaţi, teoretic, de vaccinul DTP (difterie-tetanos-pertussis) cu componenta pertussis cu celulă întreagă, lucru care a dus la crearea vaccinului cu pertussis acelular(6). La acea vreme au fost luate decizii legale şi acordate despăgubiri, deşi dovezile ştiinţifice care să sprijine acuzaţiile lipseau. Deoarece producătorii de vaccinuri au fost consideraţi răspunzători, preţurile vaccinurilor au crescut şi producătorii au oprit producţia de vaccinuri. Îngrijoraţi de posibilitatea revenirii unor boli infecţioase, Congresul a adoptat „National Childhood Vaccine Injury Act“ (NCVIA) în 1986. Printre cerinţele NCVIA se număra şi „Vaccine Adverse Event Reporting System“ (VAERS), pentru raportarea de reacţii adverse. Monitorizarea siguranţei vaccinurilor este acum o activitate polivalentă, care răspunde mai multor probleme(9).

Anul 1998 marchează o controversă încă disputată asupra vaccinurilor – Andrew Wakefield, cercetător britanic, susţine o legătură cauzală între vaccinul ROR (anti-rujeolă-oreion-rubeolă) şi dezvoltarea de autism ori tulburări înrudite la copii. Mai târziu s-a demonstrat că Wakefield a fost susţinut financiar să publice acest articol de către oponenţii vaccinării, i s-a retras dreptul de a practica medicina şi lucrarea a fost retrasă din celebra revistă The Lancet, care îl publicase (studiul fusese efectuat asupra a 12 copii). Totuşi, în Marea Britanie, rata de vaccinare a scăzut de la 92% la 80% în următorii ani, ducând la naşterea mişcării Anti-Vaxxer, mişcare care capătă contur din ce în ce mai clar şi în prezent(1,8).

Tabelul 1. Schema dezvoltării vaccinurilor umane, după tipul antigenului conţinut
Tabelul 1. Schema dezvoltării vaccinurilor umane, după tipul antigenului conţinut

În 2014, în America s-a înregistrat cel mai mare număr de cazuri de pojar de când această boală fusese declarată eliminată, în anul 2000(8).

În prezent, deşi s-au dat nenumărate bătălii în lupta împotriva bolilor infecţioase, cercetătorii încă lucrează pentru a găsi modalităţi de a crea vaccinurile care ar putea preveni herpes simplex, malaria, gonoreea, HIV, ebola şi Zika(7).

În plus, studiile arată că mişcarea Anti-Vaxxer a devenit tot mai puternică în ultimii ani, ducând la o scădere a numărului de vaccinări(6).

Vaccinarea reprezintă o descoperire incomensurabilă pentru omenire, iar cercetările pentru eradicarea bolilor infecţioase trebuie continuate, precum şi lupta de a demonstra eficienţa vaccinării şi riscurile care derivă din alegerea de a nu vaccina.  

Bibliografie

  1. Plotkin SA, Orenstein W, Offit P. Vaccines. Elsevier. 2011;1-45.
  2. Plotkin SA, Plotkin SL. The development of vaccines: how the past led to the future. Nat Rev Microbiol. 2011;9:889-893.
  3. Riedel S. Edward Jenner and the history of smallpox and vaccination. Baylor Univ Med CenterProc. 2005;18:21-25.
  4. World Health Organization. Cholera. Media centre Fact sheet No. 107 [accessed 06.08.17] http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs107/en/index.html August 2011
  5. http://www.medicaldaily.com/history-vaccines-variolation-378738
  6. Plotkin S. History of vaccination. Proceedings of the National Academy of the United States of America. 2014;111(34) : 12283-12287
  7. https://www.historyofvaccines.org/timeline
  8. http://www.immunize.org/timeline/
  9. https://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/safety.html
  10. CDC. Achievements in Public Health, 1900-1999: Control of Infectious Diseases. MMWR 1999;48(29):621-629.

Articole din ediţiile anterioare

ISTORIA MEDICINEI | Ediţia 2 193 / 2020

Repere medicale de-a lungul istoriei 2020 (I)

Maria-Gabriela Suliman, Antoaneta Lucasciuc

Măgulirea cu numele de „dohtor” 1540, martie 1, Bucureşti (480 ani) – Voievodul Ţării Româneşti, Radu Paisie (?-†1545), gratifica cu titlul de „do...

16 aprilie 2020
ACTUALITATEA FARMACEUTICĂ | Ediţia 2 187 / 2019

„Vaccinarea, cea mai mare realizare din domeniul sănătăţii publice” - Prof. dr. Doina Azoicăi

Anca Rusen

Profesor doctor Doina Azoicăi, preşedinta Societăţii Române de Epidemiologie, prezentă în cadrul unui seminar pe tema vaccinurilor, organizat de Co...

25 aprilie 2019
ISTORIA FARMACIEI | Ediţia 1 192 / 2020

Repere farmaceutice de-a lungul istoriei 2020 (I)

Maria-Gabriela Suliman

Măgulirea cu numele de „dohtor” 1540, martie 1, Bucureşti (480 de ani) – Voievodul Ţării Româneşti, Radu Paisie (?-†1545), gratifica cu titlul de ...

16 martie 2020
PREVENŢIE | Ediţia 1 186 / 2019

Eficacitatea vaccinării antigripale

Elena Hristu, Laura Bucur

Scopul acestui studiu este de a evidenţia eficacitatea vac­ci­nă­rii antigripale, în special la grupele cu risc: copii, femei în­săr­ci­­nate şi pe...

22 martie 2019