FARMACIE CLINICĂ

Vaginitele nespecifice: când e momentul să acţionăm?

 Nonspecific vaginitis: when is the time to act?

First published: 30 octombrie 2021

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Farm.202.5.2021.5591

Abstract

The imbalance of the vaginal flora, the decreased estrogen levels or certain endogenous infections cause symptomatic, nonspecific vaginitis. Nonspecific vaginitis include atrophic vaginitis, inflammatory squamous vaginitis, irritating vaginitis, and erosive planar vulvar lichen.
During menopause, atrophic vaginitis has a high prevalence due to low estrogen levels, and increased vaginal pH, leading to a decrease in lactobacilli species and the multiplication of bacterial species that cause infections.
Squamous inflammatory vaginitis is characterized by irritation, inflammation, the presence of purulent leukorrhea and a high degree of discomfort. It is estimated that 75% of adolescents and women experience at least one episode of vulvovaginitis during their lifetime, with the most common cases beginning in adolescence.
The presence of purulent, yellow to green leukorrhea, and signs of irritation in the vagina and vulva are reasons for the urgent presentation to the gynecologist. The specialist will diagnose nonspecific vulvovaginitis by excluding candidiasis or trichomoniasis infections. In this type of vaginitis, due to the decrease in the number of lactobacilli, other types of bacteria will multiply, such as group B Streptococcus or Escherichia coli.
Nonspecific vaginitis in pregnancy leads to severe complications, miscarriage or chorioamnionitis.
The purpose of treatment in nonspecific vaginitis is to reduce inflammation, restore the vaginal ecosystem and, in the case of atrophic vaginitis, hormone replacement. To prevent recurrences, it is recommended to combine adjuvant treatments that support anti-infective treatment regimens and contribute to the rapid restoration of vaginal pH and to the preservation of lactobacilli species.
 

Keywords
nonspecific vaginitis, endogenous infections, medical devices

Rezumat

Dezechilibrul florei vaginale, scăderea nivelului de estrogen şi anumite infecţii endogene reprezintă factori etiologici pentru apariţia vaginitelor simptomatice, nespecifice. Vaginitele nespecifice includ vaginita atrofică, vaginita inflamatorie descuamativă, vaginita iritantă sau lichenul plan vulvar eroziv. La femeile aflate în menopauză, vaginita atrofică are o prevalenţă ridicată ca urmare a nivelului de estrogen redus şi a pH-ului vaginal bazic, ceea ce duce la scăderea numărului de lactobacili şi la înmulţirea speciilor bacteriene care produc infecţii.
Vaginita inflamatorie descuamativă este caracterizată prin iritaţie, inflamaţie, prezenţa leucoreei purulente şi un grad mare de disconfort. Este estimat că 75% dintre adolescente şi femei experimentează cel puţin un episod de vulvovaginită în timpul vieţii, cele mai frecvente cazuri debutând în cursul adolescenţei. 
Prezenţa leucoreei purulente, de culoare galbenă până la verde, şi semnele de iritaţie la nivelul vaginului şi vulvei sunt motive de prezentare de urgenţă la medicul specialist ginecolog. Medicul specialist va pune diagnosticul de vulvovaginită nespecifică prin excluderea infecţiilor candidozice sau tricomoniazice. În acest tip de vaginită, ca urmare a scăderii numărului de lactobacili, se vor înmulţi alte tipuri de bacterii, cum ar fi de exemplu streptococul de grup B sau Escherichia coli. 
Vaginita nespecifică în sarcină duce la complicaţii severe, avort spontan sau corioamniotită.
Scopul tratamentului în vaginitele nespecifice îl reprezintă reducerea inflamaţiei, refacerea ecosistemului vaginal şi, în cazul vaginitei atrofice, substituţia hormonală. Pentru a preveni recidivele, este recomandat să se asocieze tratamente adjuvante care susţin schemele de tratament antiinfecţios şi care contribuie la restaurarea rapidă a valorii pH-ului vaginal şi la conservarea speciilor de lactobacili.
 

Introducere

Vaginita este definită ca un spectru de afecţiuni care provoacă o multitudine de simptome vaginale şi vulvare, cum ar fi inflamaţie, prurit, edem, leucoree, senzaţia de arsură locală, dispareunie sau disurie. Complicaţiile vulvovaginale reprezintă unul dintre cele mai frecvente motive pentru care femeile solicită evaluare medicală la medicul specialist sau în medicina de urgenţă.

Cele mai frecvente cauze infecţioase ale vaginitei sunt cele transmise pe cale sexuală, şi anume vaginoza bacteriană, candidoza vulvovaginală şi tricomoniaza, reprezentând 70% din numărul total de cazuri(1). Diagnosticul clinic al vaginitei utilizează combinaţia de simptome, examinarea fizică, pH-ul vaginal şi microscopia. Când sunt combinate, aceste teste au o sensibilitate şi o specificitate de 81% şi, respectiv, 70% pentru vaginoza bacteriană, 84‑85% pentru candidoza vulvovaginală şi, respectiv, 85% şi 100% pentru tricomoniază(2). Restul de 30% din cazuri reprezintă aşa-numitele vaginite nespecifice, care se caracterizează prin prezenţa simptomelor vaginale fără o cauză infecţioasă sau care apar prin dezvoltarea speciilor microbiene endogene, caracteristice microflorei vaginale(1).

Microbiomul vaginal

Cunoaşterea modificărilor microbiomului vaginal de-a lungul vieţii este esenţială pentru a înţelege dezvoltarea normală a zonei urogenitale, funcţia şi sănătatea fiziologică, dar şi predispoziţia la infecţii. Flora normală a tractului genital variază în funcţie de mai mulţi factori, ca de exemplu vârsta, concentraţia de estrogen a mucoasei vaginale, respectiv prezenţa sau absenţa ciclului menstrual şi rasa(3). La adolescente sunt prezente diverse specii de lactobacili, dar şi stafilococi, streptococi şi bacili Gram-pozitivi. La femeile tinere şi adulte, active sexual, flora microbiană este dominată de lactobacili, bacili anaerobi nesporulaţi, coci anaerobi, Enterobacteriaceae, Streptococcus şi Stafilococcus. La femeile aflate la menopauză sau postmenopauză, flora bacteriană vaginală este mai similară cu flora întâlnită la pubertate decât cu flora specifică femeilor adulte(3-5).

Microbiomul vaginal reprezintă totalitatea bacteriilor de la nivelul vaginului şi al colului uterin, format din peste 200 de specii de bacterii şi având o compoziţie care se modifică rapid în funcţie de anumiţi factori(6).

Microbiomul vaginal acţionează împotriva bacteriilor printr-un fenomen denumit rezistenţa la colonizare şi previne mai multe boli infecţioase, cum ar fi vaginoza bacteriană, infecţiile cu fungi, infecţiile cu transmitere sexuală, infecţiile tractului urinar sau infecţiile cu virusul imunodeficienţei umane (HIV). Comunităţile de bacterii care trăiesc în mediul vaginal sunt formate majoritar din lactobacili care produc acid lactic şi conferă pH-ului vaginal aciditatea care este necesară menţinerii unui mediu vaginal sănătos(6).

Lactobacilii şi mecanismele de apărare ale mucoasei vaginale

Lactobacilii vaginali sunt esenţiali pentru apărarea împotriva infecţiilor. Mai multe mecanisme stau la baza protecţiei exercitate de lactobacili: menţinerea unui mediu acid prin controlul pH-ului vaginal şi producerea de compuşi bioactivi, cum ar fi peroxidul de hidrogen, probioticele şi bacteriocinele(7).

În momentul în care numărul lactobacililor scade, în locul lor se dezvoltă alte microorganisme, ca de exemplu Gardnerella vaginalis, Candida albicans sau Streptococcus, care provoacă inflamaţie şi infecţii. Mai mult, infecţia cu Gardnerella vaginalis, odată instalată, facilitează infectarea cu streptococul de grup B, care produce recidivele dese şi eşecul terapeutic în tratarea acestui tip de vaginoză(8).

Lactoferina şi lactobacilii pot fi consideraţi biomarkeri ai homeostaziei microbiene modificate la nivel vaginal. Având în vedere lipsa de tratamente eficiente pentru a contracara infecţiile bacteriene recurente şi/sau rezistente la antibiotice, administrarea intravaginală de lactobacili şi lactoferină ar putea reprezenta o nouă strategie terapeutică eficientă şi un instrument valoros pentru restabilirea homeostaziei imune a mucoasei.

Perturbarea microflorei vaginale

Perturbarea microbiomului vaginal poartă denumirea de disbioză vaginală sau vaginită nespecifică.

Compoziţia microflorei vaginale este influenţată de factori interni şi externi. Dintre aceşti factori, cei mai frecvenţi sunt următorii:(9)

consumul excesiv de antibiotice

dieta

nivelurile ridicate ale estrogenului, cum este cel apărut în timpul sarcinii sau în terapia de substituţie hormonală

utilizarea medicamentelor anticoncepţionale cu doze mari de estrogen, precum şi terapia cu prednison

traiul într-un climat umed şi cald

sarcina

duşurile vaginale

expunerea ariei genitale la umiditate pentru perioade îndelungate

folosirea dispozitivelor intrauterine ca metodă contraceptivă.

Tipuri de vaginite

Vaginitele sunt infecţii provocate de popularea vaginului cu bacterii din microbiota vaginală sau cu alte bacterii, ciuperci sau protozoare, de obicei cu transmitere sexuală. Bacteriile infectează vulva şi peretele vaginal.

Între 5 şi 10 milioane de vizite la medicul ginecolog pe an sunt atribuite diverselor tipuri de vaginite. Cercetările din ultimii ani au îmbunătăţit înţelegerea procesului bolii, precum şi a riscului de recidivă şi au dus la îmbunătăţirea modalităţilor de diagnostic şi tratament. Cu toate acestea, diagnosticarea şi tratamentul adecvat al vaginitelor sunt adesea problematice pentru medicii specialişti.

Vaginita bacteriană este cea mai frecventă afecţiune vaginală(10).

Vaginita aerobă

Vaginita aerobă, denumită şi vaginita inflamatorie descuamativă, are o fiziopatologie complexă şi puţin înţeleasă, chiar dacă este o cauză frecventă a vaginitei la femei. Prevalenţa acestei tulburări este subestimată, întrucât 50% dintre femeile cu vaginită aerobă endogenă sunt asimptomatice.

Vaginita aerobă a fost în mod eronat confundată cu vaginoza bacteriană, deşi literatura de specialitate a confirmat că este o afecţiune distinctă(11,12). Similar cu vaginoza bacteriană, vaginita aerobă presupune scăderea numărului de lactobacili, însă diferenţa constă în speciile bacteriene care se multiplică apoi în mediul vaginal.

În vaginoza bacteriană este detectată Gardnerella vaginalis, în timp ce în vaginita aerobă se disting coci de tipul streptococilor şi stafilococilor. Altă caracteristică distinctivă este faptul că vaginoza bacteriană nu este însoţită de un răspuns inflamator, în timp ce vaginita inflamatorie descuamativă este însoţită de o reacţie epitelială inflamatorie puternică. Neutrofilele sunt vizibile la examenul microscopic, iar la examenul fizic se disting semne şi simptome ale inflamaţiei, precum înroşirea şi umflarea vulvei. Ca urmare a creşterii producţiei de interleukine (IL-1, IL-6 şi IL-8), vaginita aerobă apărută în timpul sarcinii este asociată în mod frecvent cu riscul de naştere prematură, corioamniotită sau avort spontan.

Simptomele vaginitei aerobe rezultă din creşterea excesivă a anumitor specii bacteriene, concomitent cu scăderea florei normale şi a lactobacililor. În plus, tulpinile de lactobacili care produc peroxid de hidrogen sunt adesea înlocuite de tulpini neproductive(13).

În aproximativ 30% din cazuri, vaginita aerobă produce recidive(14).

Vaginita atrofică

La femeile aflate la menopauză, vaginita atrofică are o prevalenţă semnificativă, de 45%, ca urmare a nivelului de estrogen redus şi a pH-ului vaginal bazic, ceea ce duce la scăderea numărului de lactobacili şi la înmulţirea speciilor bacteriene care produc infecţii(15).

Vaginita atrofică se poate manifesta clinic cu simptome de uscăciune vaginală, mâncărime, scurgeri neplăcute, iritaţie şi dispareunie şi este asociată cu scăderea calităţii vieţii şi cu infecţii consecutive ale tractului urinar. Diagnosticul se bazează pe istoricul medical, examenul fizic şi, rareori, cultură sau citologie.

Lichenul plan vulvar

Lichenul plan vulvar este o boală autoimună caracterizată prin inflamaţia labiilor mari, labiilor mici şi a introitusului vaginal şi se poate manifesta prin:

dispareunie

scurgeri vaginale

eroziuni şi ulceraţii dureroase persistente

senzaţia de mâncărime şi arsură

cicatrici care pot determina modificarea structurii vaginului sau a vulvei.

Această afecţiune nu este transmisibilă la partener şi nu dispune de un tratament curativ. Sunt disponibile însă mai multe tratamente simptomatice.

Evaluarea clinică a vaginitei nespecifice. Diagnostic şi proceduri

Prezenţa leucoreei purulente, de culoare galbenă până la verde, semnele de iritaţie la nivelul vaginului şi al vulvei sunt motive de prezentare de urgenţă la medicul specialist ginecolog. Acesta va pune diagnosticul de vulvovaginită nespecifică prin excluderea infecţiilor candidozice sau tricomoniazice. Măsurarea pH-ului, precum şi examenul şi cultura din secreţii vaginale şi ale colului uterin sunt importante în diagnostic. pH-ul secreţiilor vaginale normale la femeile aflate la vârsta fertilă este cuprins între 3,8 şi 4,5. Prezenţa spermei, a sângelui, a lichidului amniotic sau a mucusului cervical ridică nivelurile pH-ului vaginal.

Stresul creşte rata descuamării vaginale şi, astfel, şi cantitatea de secreţie, pe care pacientele o pot confunda cu o secreţie patologică.

Este necesară o abordare atentă a pacientei care prezintă descărcare vaginală anormală, pentru a determina etiologia precisă şi pentru a ajunge la terapia adecvată(13).

Cauzele unei scurgeri anormale includ cauze infecţioase ale vaginitei, cum ar fi vaginoza bacteriană şi infecţia cu Trichomonas, precum şi cervicita şi bolile cu transmitere sexuală, cum ar fi gonoreea şi infecţia cu Chlamydia spp. Etiologiile neinfecţioase includ iritanţi chimici, precum săpunurile, hârtia igienică parfumată şi deodorantele, precum şi prezenţa unui corp străin, cum ar fi un tampon.

Prezenţa sau absenţa inflamaţiei ne poate indica tipul de vaginită. În timp ce infecţia cu Gardnerella vaginalis se caracterizează prin absenţa inflamaţiei, în vulvovaginita inflamatorie descuamată sau în infecţia cu Trichomonas vaginalis este prezentă inflamaţia, cu un număr crescut de neutrofile polimorfonucleare. În vaginita atrofică, simptomele principale sunt durerea care apare în timpul contactului sexual, uscăciunea vaginală, senzaţia de arsură şi mâncărime. De asemenea, are manifestări comune cu ale vaginitei inflamatorii, ca de exemplu înroşirea vulvei, peteşiile şi scurgerile purulente. Diagnosticul diferenţial este reprezentat de prezenţa atrofiei vaginale şi aspectul subţire, cu puţine straturi, al mucoasei tractului genital inferior.

Testarea Papanicolau poate fi utilă în diagnosticarea vaginitei atrofice, dacă rezultatele examinării clinice sunt echivoce.

Vaginita atrofică poate să apară şi post-partum sau la pacientele care alăptează.

Tratamentul topic al vaginitelor nespecifice

Pentru tratamentul vaginitelor atrofice, aerobe sau traumatice, medicul specialist ginecolog va prescrie tratamentul de fond, care trebuie administrat în general între 10 zile şi 3 săptămâni, în funcţie de gravitatea simptomelor sau de severitatea infecţiei. În cazul în care nu este depistată o infecţie specifică, sunt recomandate preparate cu rol antiinflamator sub formă de ovule, pentru tratamentul simptomatic. Aplicarea preparatelor vaginale care au în compoziţie elemente cu rol de protecţie şi regenerare a microflorei vaginale sunt deci foarte indicate atât ca tratament adjuvant în vulvovaginitele acute sau cronice, cât şi ca tratament preventiv, pentru a preveni recidivele. Un tratament eficient trebuie să includă substanţe cu rol antibacterian, dar şi antiinflamator şi cicatrizant.

Terapia de menţinere poate fi aplicată timp de 2-6 luni, pentru a evita reinfectarea.

În ciuda tratamentului, vaginitele pot recidiva în decurs de un an. Unele motive pentru recurenţă includ persistenţa infecţiei reziduale, rezistenţa şi, eventual, reinfecţia de la partener. Aderenţa slabă la tratament la pacientele cu infecţii genitourinare poate duce la rezistenţă.

Tratamentul topic poate include următoarele preparate:

Clindamicina

Clindamicina face parte din clasa antibioticelor denumite lincosamide, care acţionează prin întreruperea sintezei proteinelor bacteriene la nivelul ribozomului bacterian. Pentru administrare vaginală, se recomandă clindamicină cremă fosfat 2%. Aproximativ 5% din doza administrată este absorbită sistemic. Este contraindicată pacientelor care prezintă hipersensibilitate la clindamicină sau lincomicină şi pacientelor cu istoric de enterită, colită ulcerativă sau colită asociată consumului de antibiotice. Tratamentul cu clindamicină ovule este asociat frecvent cu apariţia micozelor vaginale(14).

Metronidazol

Metronidazolul acţionează prin inhibarea sintezei proteice şi dislocarea ADN-ului bacterian. Metronidazolul este absorbit sistemic. Ocazional, pot să apară fenomene de iritaţie locală. Eritemul cutanat care apare ocazional poate necesita întreruperea administrării. Este interzis consumul de alcool cel puţin 24 de ore după ultima doză de metronidazol administrată(14).

Clorura de dequaliniu

Clorura de dequaliniu are efect antiinfecţios şi antiseptic. După administrarea intravaginală, comprimatele vaginale de clorură de dequaliniu se dizolvă şi eliberează substanţa activă. Această substanţă aparţine unui grup de substanţe denumit compuşi cuaternari de amoniu. Are spectru larg antimicrobian şi acţionează împotriva bacteriilor, fungilor şi a Trichomonas vaginalis.

Hexetidina

Hexetidina este un antiseptic puternic, derivat de hexahidropirimidină. Acesta este un antiinfecţios cu spectru larg, fiind utilizat îndeosebi împotriva bacteriilor gram-pozitive. Ovulele conţin 10 mg de hexetidină şi se administrează de două ori pe zi, timp de 5 zile consecutiv. Deşi nu sunt frecvent utilizate în practica clinică, pot fi o alternativă eficientă la tratamentul cu antibiotice(14).

Ospemifen

Ospemifen este indicat pentru tratamentul atrofiei vulvare şi vaginale simptomatice, de intensitate moderată până la severă, la femeile în postmenopauză care nu sunt candidate pentru tratamentul estrogenic vaginal local. În atrofia vaginală, ospemifenul a avut efect benefic asupra procentului de celule parabazale şi în reducerea simptomelor de dispareunie şi uscăciune vaginală.

Terapia combinată conţinând subgalat de bismut, colagen, hexilrezorcinol şi extracte standardizate de gălbenele, turmenic, genţiană şi cimbru.

Subgalatul de bismut are rol antimicrobian, astringent şi hemostatic, formând o barieră protectoare la nivelul mucoasei vaginale, care nu permite intrarea agenţilor patogeni. În mod frecvent, este utilizat şi ca deodorant local(16). Ovulele conţinând combinaţii cu subgalat de bismut, colagen, hexilrezorcinil şi extracte standardizate de gălbenele, cimbru, turmeric şi genţiană sunt utilizate ca un adjuvant în tratamentul vulvovaginitelor acute şi cronice, cervicitelor, leucoreei şi al leziunilor colului uterin de etiologie mecanică, inflamatorie sau infecţioasă.

Deoarece tratamentele antibiotice prezintă o eficienţă tot mai scăzută în ultimul timp, din cauza patogenilor care au devenit rezistenţi, recomandarea asociată a unui tratament adjuvant în cazul vaginitelor nespecifice este foarte importantă pentru a preveni riscul de recidivă.

Dispozitivele medicale conţinând combinaţii cu subgalat de bismut, colagen, hexilrezorcinol şi extracte standardizate de gălbenele, cimbru, turmeric şi genţiană sunt indicate ca tratament adjuvant şi de susţinere în completarea schemelor de tratament antiinfecţios pentru efectele de potenţare al antibioticului. Acestea previn recidivele şi contribuie la restaurarea valorii pH‑ului vaginal şi la conservarea speciilor de lactobacili. Având efect reparator şi probiotic, ovulele sunt indicate ca terapie de susţinere pe termen lung.

Doza recomandată este de un ovul administrat intravaginal, seara, preferabil după igienizarea externă. Tratamentul se începe în prima zi după ciclul menstrual şi se administrează pentru un interval cuprins între 10 şi 15 zile. Ameliorarea poate să apară în prima lună de tratament, dar se poate repeta mai multe luni pentru menţinerea efectelor favorabile obţinute.

Rolul extractului de gălbenele utilizat ca adjuvant în tratamentul vaginitelor nespecifice

Dacă nu este tratată, inflamaţia poate avea consecinţe nedorite pe termen lung, ducând la cronicizarea rănilor şi la îngroşarea ţesuturilor. Proprietăţile antiinflamatoare din extractul de gălbenele se datorează compuşilor din plantă care reduc infiltrarea globulelor albe, ajutând astfel la formarea ţesutului de granulaţie. Prin reducerea inflamaţiei, extractul de gălbenele favorizează diminuarea disconfortului, durerii şi iritaţiei.

Rolul colagenului hidrolizat utilizat ca adjuvant în tratamentul vaginitelor nespecifice

Colagenul este proteina naturală a pielii, având un rol important în structura şi funcţiile acesteia. Colagenul vegetal susţine un mediu umed, propice vindecării rănilor, promovând formarea ţesutului granular. Colagenul, adăugat în preparatele vaginale topice, are efect sinergic şi potenţator în diminuarea simptomelor clinice din vaginită, mai ales a uscăciunii vaginale, iritaţiei vulvovaginale asociate, dispareuniei şi disuriei(17).

Acesta promovează vindecarea şi reepitelizarea prin efect nutritiv, de hidratare şi trofic, are un efect benefic în a preveni uscăciunea vaginală şi senzaţia de iritaţie, având o excelentă compatibilitate cu pielea şi cu mucoasa vaginală şi fiind absorbit în straturile profunde ale pielii, unde favorizează hidratarea.

Concluzii

Vaginita este o problemă medicală frecventă la femei, care este asociată cu o morbiditate semnificativă şi cu complicaţii nerecunoscute anterior. Cercetările din ultimii ani au îmbunătăţit instrumentele de diagnostic, precum şi modalităţile de tratament pentru toate formele de vaginită.

Există o multitudine de tratamente antibiotice utilizate topic în terapia vaginitelor. Ovulele conţinând combinaţii cu subgalat de bismut, colagen, hexilrezorcinol şi extracte standardizate de gălbenele, cimbru, turmeric şi genţiană sunt utilizate cu succes ca tratament adjuvant în toate formele de vaginite nespecifice, favorizând procesele de vindecare şi reepitelizare şi reducând proliferarea agenţilor patogeni. Acestea acţionează local, promovează vindecarea şi reepitelizarea prin efect nutritiv, de hidratare şi trofic. Alcaloizii din plante (gălbenele, cimbru, genţiană şi turmeric) sunt un bun suport în acţiunea antibacteriană, adăugând efectul antiinflamator, antioxidant, antiseptic şi reepitelizant. De asemenea, au un efect benefic în a preveni uscăciunea vaginală şi senzaţia de iritaţie, având o excelentă compatibilitate cu pielea şi cu mucoasa vaginală. Sunt absorbite în straturile profunde ale pielii, unde favorizează hidratarea. În asociere cu tratamente antibiotice sau antimicotice, minimizează rezistenţa antimicrobiană şi previn recidivele.  

Bibliografie

  1. Neal CM, Kus LH, Eckert LO, Peipert JF. Noncandidal vaginitis: a comprehensive approach to diagnosis and management. Am J Obstet Gynecol. 2020 Feb;222(2):114–22. 

  2. Hainer BL, Gibson MV. Vaginitis: Diagnosis and Treatment. Am Fam Physician. 2011 Apr 1;83(7):807–15. 

  3. Hickey RJ, Zhou X, Settles ML, Erb J, Malone K, Hansmann MA, et al. Vaginal Microbiota of Adolescent Girls Prior to the Onset of Menarche Resemble Those of Reproductive-Age Women. mBio. 2015; 6(2):e00097-15. 

  4. Mendling W. Vaginal Microbiota. Adv Exp Med Biol. 2016;902:83–93. 

  5. Buchta V. Vaginal microbiome. Ceska Gynekol. 2018 Winter;83(5):371–9. 

  6. Saraf VS, Sheikh SA, Ahmad A, Gillevet PM, Bokhari H, Javed S. Vaginal microbiome: normalcy vs dysbiosis. Arch Microbiol. 2021 Sep; 203C7:3793-3802. 

  7. Lamont RF, Sobel JD, Akins RA, Hassan SS, Chaiworapongsa T, Kusanovic JP, et al. The vaginal microbiome: New information about genital tract flora using molecular based techniques. BJOG Int J Obstet Gynaecol. 2011 Apr;118(5):533–49. 

  8. Valenti P, Rosa L, Capobianco D, Lepanto MS, Schiavi E, Cutone A, et al. Role of Lactobacilli and Lactoferrin in the Mucosal Cervicovaginal Defense. Front Immunol. 2018 Mar 1;9:376. 

  9. Virtanen S, Rantsi T, Virtanen A, Kervinen K, Nieminen P, Kalliala I, et al. Vaginal Microbiota Composition Correlates Between Pap Smear Microscopy and Next Generation Sequencing and Associates to Socioeconomic Status. Sci Rep. 2019 May 23;9(1):7750. 

  10. Ma B, Forney LJ, Ravel J. The vaginal microbiome: rethinking health and diseases. Annu Rev Microbiol. 2012;66:371–89. 

  11. Donders G, Bellen G, Rezeberga D. Aerobic vaginitis in pregnancy. BJOG Int J Obstet Gynaecol. 2011 Sep;118(10):1163–70. 

  12. Donders GGG, Bellen G, Grinceviciene S, Ruban K, Vieira-Baptista P. Aerobic vaginitis: no longer a stranger. Res Microbiol. 2017 Dec;168(9–10):845–58. 

  13. Carr PL, Felsenstein D, Friedman RH. Evaluation and Management of Vaginitis. J Gen Intern Med. 1998 May;13(5):335–46. 

  14. Frey Tirri B. Antimicrobial topical agents used in the vagina. Curr Probl Dermatol. 2011;40:36–47. 

  15. Lee A, Kim TH, Lee HH, Kim YS, Enkhbold T, Lee B, et al. Therapeutic Approaches to Atrophic Vaginitis in Postmenopausal Women: A Systematic Review with a Network Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. J Menopausal Med. 2018 Apr;24(1):1–10. 

  16. PubChem. Bismuth subgallate [Internet]. [cited 2021 Oct 7]. Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/16682999

  17. Tersigni C, Di Simone N, Tempestilli E, Cianfrini F, Russo R, Moruzzi MC, et al. Non-hormonal treatment of vulvo-vaginal atrophy-related symptoms in post-menopausal women. J Obstet Gynaecol J Inst Obstet Gynaecol. 2015;35(8):835–8.