Îmbătrânirea cutanată între prevenţie şi tratament. Ingrediente cosmetice anti-aging

Îmbătrânirea reprezintă o uzură biologică la nivel celular, care duce la scăderea capacităţii de a îndeplini funcţii normale ce apar în decursul vieţii organismului, crescând probabilitatea morţii celulare⁽¹⁾. Fenomenul de îmbătrânire este observat la nivelul fiecărui organ, dar, spre deosebire de celelalte, la nivelul pielii, pe lângă îmbătrânirea produsă de trecerea timpului (cronologică), se observă şi o îmbătrânire cauzată de factorii de mediu. Prin urmare, îmbătrânirea cutanată poate fi intrinsecă şi extrinsecă. Cele două categorii de factori produc modificări histologice relativ diferite, dar care duc la apariţia unor modificări funcţionale similare (riduri, uscăciune, lipsă de elasticitate şi fermitate etc.) care determină aspectul pielii mature, îmbătrânite.

Identificarea factorilor care generează modificările cutanate joacă un rol important în dezvoltarea produselor antiîmbătrânire (anti-aging), ingredientele active din produsele cosmetice având ca scop diminuarea modificărilor structurale şi dermice⁽²⁾.

Factori intrinseci

În cazul pielii îmbătrânite de factori intrinseci (vizibilă preponderent în zone care nu au fost expuse factorilor externi, cum ar fi partea superioară din interiorul braţului), cele mai multe schimbări histologice au loc la nivelul stratului bazal. Odată cu înaintarea în vârstă, epiderma devine mai subţire, iar suprafaţa de contact dintre epidermă şi derm se diminuează, ducând la o suprafaţă mai mică de schimb a substanţelor nutritive. Astfel, este afectat stratul bazal, reducându-se capacitatea de regenerare a acestuia. Acest proces poartă numele de senescenţă şi este caracterizat prin creşterea markerului β-galactosidază în fibroblastele din derm şi în keratinocitele din epidermă. În plus, s-a observat şi diminuarea numărului de fibroblaste, de mastocite, a fibrelor de colagen şi elastină, dar şi degenerarea oligozaharidelor, capacitatea pielii de a reţine apa intracelulară fiind astfel diminuată⁽³⁾.

Factori extrinseci

Expunerea la radiaţiile UV este considerată unul dintre principalii factori extrinseci. Radiaţiile UV provoacă îngroşarea stratului cornos ca urmare a încetinirii degradării desmozomilor corneocitari. Prin deteriorarea procesului de diferenţiere a keratinocitelor în epidermă şi în stratul bazal, se observă creşterea markerului involucrin în stratul cornos şi a proteinei de suprafaţă β1-integrină, care au rol în proliferarea celulară⁽⁴⁾. Markerul involucrin este implicat în diferenţierea keratinocitelor şi joacă un rol important în menţinerea membranei celulare. În plus, sinteza colagenului VII este afectată, acesta având rol în conectarea dermului cu epidermul.

Un alt factor extrinsec independent este fumatul. Nicotina creşte nivelul de vasopresină vasoconstrictoare⁽⁴⁾ şi produce degradarea pielii prin reducerea fluxului de sânge la nivelul capilarelor pielii, ceea ce se traduce prin lipsă de oxigen şi nutrienţi la nivel celular. Nicotina scade numărul fibrelor de elastină şi de colagen de la nivelul pielii, funcţiile acestora degradându-se.

Nu în ultimul rând, îmbătrânirea este influenţată semnificativ şi de stilul de viaţă. Calitatea alimentaţiei, exerciţiul fizic şi somnul influenţează procesele de îmbătrânire celulară. Organizaţia Mondială a Sănătăţii recomandă o alimentaţie echilibrată, bazată preponderent pe fructe şi legume, reducerea consumului de zahăr, grăsimi şi sare, precum şi o activitate fizică moderată ca intensitate, dar cu o frecvenţă zilnică, dacă este posibil⁽⁵⁾.

Mecanisme de îmbătrânire celulară

Stresul oxidativ

O teorie care poate explica parţial procesul de îmbătrânire dermică este cea a stresului oxidativ. Stresul oxidativ apare când celulele produc specii reactive de oxigen (reactive oxygen species – ROS) care depăşesc capacitatea de neutralizare a acestora de către antioxidanţi endogeni. În cazul unui dezechilibru între oxidanţii şi antioxidanţii endogeni sunt necesari antioxidanţii exogeni pentru a restabili echilibrul. Stresul oxidativ este determinat atât de factorii intrinseci, cât şi de factorii extrinseci.

Degradarea ADN-ului

Degradări ale ADN-ului celular pot fi întâlnite la nivel nuclear sau la nivel mitocondrial⁽⁶⁾. Degradarea ADN-ului ameninţă stabilitatea genomului, ceea ce duce la pierderea sau la amplificarea activităţii cromozomiale, rezultatul fiind îmbătrânirea ţesutului sau carcinogeneza⁽⁷⁾. Ca urmare a expunerii la radiaţia UV, ADN-ul absoarbe fotoni, nucleotidele se rearanjează, producându-se defecte în catena acestuia⁽⁸⁾. Unele specii de procariote şi eucariote au enzime de tip fotoliază care folosesc lumina albastră pentru a repara degradarea ADN-ului indusă de radiaţia UV⁽⁹⁾. Din păcate, aceste enzime nu sunt prezente la om, funcţia lor de reparare fiind înlocuită de calea de reparare a exciziei de nucleotide, cale în care sunt implicate nouă proteine principale, al căror deficit este asociat cu îmbătrânirea prematură a pielii⁽⁸⁾.

Scurtarea telomerilor

Telomerii sunt structuri heterocromatice alcătuite din secvenţe de ADN fără capacitate de codare. Aceştia sunt prezenţi în toate speciile, dar secvenţele lor repetitive sunt variabile. Rolul lor este acela de a proteja capetele cromozomilor de la deteriorare. Telomeraza este o enzimă de tip revers-transcriptază, cu rol în sinteza telomerilor, împiedicând scurtarea fiziologică a acestora odată cu numărul de diviziuni celulare. Activitatea enzimei scade proporţional cu vârsta sau în urma unor mutaţii care pot apărea la nivelul acesteia⁽¹⁰⁾. Studiile pe şoareci au arătat că scăderea activităţii telomerazei duce la reducerea duratei de viaţă, concomitent cu pierderea prematură a capacităţii de regenerare a ţesuturilor⁽¹¹⁾. Prin urmare, scurtarea telomerilor este responsabilă de îmbătrânirea intrinsecă şi extrinsecă.

Sinteza şi degradarea colagenului şi elastinei

La nivelul pielii, principalele tipuri de colagen întâlnite sunt I şi III. Modificările compoziţiei cantitative şi calitative a colagenului de la nivelul epidermei reprezintă una dintre cauzele apariţiei semnelor principale de îmbătrânire (riduri, lipsă de elasticitate şi fermitate). Aceasta este influenţată de sinteza de procolagen şi colagen de către fibroblaste, respectiv de degradarea colagenului de către metaloproteinazele matriceale (MMP), enzime eliberate de keratinocite şi fibroblaste⁽¹²⁾. Vârsta, precum şi expunerea la radiaţii UV contribuie la creşterea concentraţiei de MMP de la nivelul pielii şi la scăderea sintezei de colagen de către fibroblaste⁽⁹⁾.

Elastina este o altă componentă a matricei extracelulare cu rol de a menţine elasticitatea pielii. Aceasta este sintetizată de keratinocite şi de fibroblaste, iar responsabile pentru degradarea sa sunt tot enzimele din clasa MMP. Prin urmare, expunerea la radiaţii UV contribuie la modificarea reţelei de elastină, ducând la acumularea de material elastotic distrofic în derm, patologie cunoscută sub denummirea de elastoză solară⁽¹²⁾.

Ingrediente active cosmetice cu efect anti-aging

După cum se poate observa, îmbătrânirea pielii este un proces complex cauzat atât de factori interni, cât şi de factori externi. Asupra factorilor intrinseci nu se poate acţiona, în schimb efectele provocate de factorii extrinseci pot fi limitate prin metode preventive, dintre care cele mai importante sunt fotoprotecţia şi hidratarea.

Cercetările în domeniul cosmetic se concentrează pe identificarea ingredientelor care pot încetini procesul de îmbătrânire, idealul fiind cel de a-l opri sau chiar de a-l inversa.

Mecanismele de acţiune ale ingredientelor active din produsele anti-aging ţintesc încetinirea mecanismelor de îmbătrânire celulară, prin urmare o clasificare a acestora poate fi următoarea:

ingrediente active care au ca scop reducerea degradării colagenului prin reducerea concentraţiei radicalilor liberi în ţesuturi – ingrediente cu efect antioxidant (vitamine şi fitoantioxidanţi);

ingrediente active care au ca scop stimularea sintezei de colagen prin efect direct asupra metabolismului acestuia – retinoizi, peptide şi factori de creştere⁽¹³⁾;

ingrediente active care au ca scop repararea degradării ADN-ului celular – enzime care repară ADN-ul.

Antioxidanţii

Antioxidanţii exogeni sunt reprezentaţi de compuşi care nu pot fi sintetizaţi de corpul uman. Vitaminele, carotenoizii şi polifenolii sunt principalele categorii de antioxidanţi exogeni implicaţi în menţinerea homeo­staziei oxidative.

Vitaminele

Vitaminele B₃, C şi E sunt cei mai importanţi antioxidanţi utilizaţi topic, deoarece au capacitatea de a pătrunde în piele datorită greutăţii lor moleculare reduse.

Vitamina B₃ (niacinamida) este o vitamină hidrosolubilă prezentă la nivel celular ca precursor al cofactorilor NAD(H) şi NADP(H). În formele lor reduse, NADH şi NADPH acţionează ca antioxidanţi care pot atenua stresul oxidativ asociat cu îmbătrânirea intrinsecă şi fotoîmbătrânirea. NADH şi NADPH scad odată cu vârsta, astfel că suplimentarea pielii cu niacinamidă poate oferi beneficii antiîmbătrânire.

Deoarece reglează metabolismul celular şi reînnoirea celulară, precum şi datorită efectului antiinflamator, vitamina B₃ este un ingredient cosmetic des utilizat. Formele în care se găseşte în cosmetice sunt: niacinamidă, acid nicotinic şi esteri nicotinaţi. Dintre acestea, niacinamida este cea mai studiată formă de vitamină B₃ topică şi este considerată ca fiind cea mai eficientă. Niacinamida pătrunde uşor în stratul cornos şi are un profil de tolerabilitate favorabil, deoarece nu provoacă iritaţii cutanate sau înroşire, frecvent observate cu acidul nicotinic. Poate fi utilizat în formulări, la concentraţii de până la 5%, cu o incidenţă foarte scăzută a iritaţiei. Pe de altă parte, acidul nicotinic provoacă vasodilataţie şi roşeaţă, făcându-l mai puţin de dorit ca ingredient topic.

Efectele clinice observate la aplicarea topică a produselor cu niacinamidă în concentraţie de 5% sunt: îmbunătăţirea elasticităţii pielii şi a ridurilor fine, diminuarea eritemului, a inflamaţiei, a petelor pigmentare şi a porilor, reducerea pierderii de apă transepidermică şi la stabilizarea barierei epidermice şi prin creşterea sintezei acizilor graşi liberi, a colesterolului şi a ceramidelor. Efectele sunt vizibile după utilizarea produselor timp de minimum 3 luni⁽¹⁴⁾.

Vitamina C (acidul L-ascorbic) este o vitamină hidrosolubilă întâlnită în concentraţii crescute la nivelul pielii, fapt ce îi indică rolul biologic important. Vitamina C induce producţia de colagen de tip I şi de tip III prin stimularea enzimelor implicate în sinteza acestuia şi prin efectul inhibitor asupra colagenazei I, enzimă responsabilă de degradarea colagenului. În plus, efectul antioxidant al vitaminei C contribuie la scăderea radicalilor liberi de la nivelul pielii, împiedicând astfel efectele nocive ale acestora.

Efectul antiîmbătrânire a fost dovedit la concentraţii cuprinse între 5% şi 15%, eficacitatea variind în funcţie de tipul de formulare utilizat. Studii de absorbţie percutanată au indicat un maxim de absorbţie al vitaminei C la o concentraţie de 20% şi un pH al produsului de cel mult 3,5⁽¹⁵⁾, dezavantajul acesteia fiind tolerabilitatea relativ scăzută. Pentru că vitamina C este instabilă la căldură, oxigen, lumină, pH sau metale grele, prelucrarea sa în produsele cosmetice este destul de dificilă. Din această cauză, în multe preparate se găseşte în soluţii anhidre sau se recomandă păstrarea recipientului cu soluţie apoasă la frigider, în ambalajul original, ferit de lumină şi căldură⁽¹⁶⁾.

Derivaţii de vitamină C de tip ester (ascorbil fosfat de magneziu, acid 6-O-palmitoil-ascorbic, izostearil ascorbil fosfat disodic, ascorbil sulfat) sunt molecule lipofile cu o mai bună absorbţie în piele şi cu stabilitate la pH neutru⁽¹⁶⁾. Totuşi, ascorbil fosfatul de magneziu şi acidul 6-O-palmitoil-ascorbic, la aplicare topică, nu au reuşit să mărească nivelurile de acid L-ascorbic pe piele⁽¹⁵⁾.

Vitamina E (α-tocoferol) este o vitamină liposolubilă utilizată în produsele cosmetice pentru efectele antiinflamator şi antiproliferativ în concentraţii cuprinse între 2% şi 20%. Efectele observate la utilizarea topică sunt: creşterea capacităţii stratului cornos de a-şi menţine umiditatea, accelerarea epitelizării şi fotoprotecţie. Efectele nu sunt la fel de puternice ca în cazul vitaminelor C şi B₃. Studiile clinice au demonstrat că protecţia antioxidantă este mai mare în cazul utilizării vitaminelor C şi E în combinaţie decât individual⁽¹³⁾.

Fitoantioxidanţii

Sunt compuşi de origine naturală ce pot fi clasificaţi astfel:

Polifenoli

derivaţi flavonici: catechine, quercetol etc.

stilbeni: resveratrol.

Terpene

carotenoizi: licopen, β-caroten

uleiuri esenţiale.

Numeroase extracte vegetale sunt utilizate în produsele cosmetice datorită conţinutului în aceşti antioxidanţi. Efectele clinice observate la utilizarea produselor cosmetice cu extracte vegetale sunt, în general, de ameliorare a aspectului pielii, de creştere a gradului de hidratare, de reducere a ridurilor, a petelor pigmentare şi a rugozităţii⁽¹³⁾.

Peptidele

Peptidele sunt lanţuri scurte de aminoacizi. Acestea sunt implicate în comunicarea celulară, cum ar fi reglarea proteinelor, proliferarea celulară, migrarea celulelor, inflamaţia, angiogeneza şi melanogeneza, fiind astfel implicate în numeroase procese fiziologice precum imunitate, stres, creştere, homeostazie şi reproducere. Deşi prima sinteză de peptide a fost realizată în 1901, abia la sfârşitul anilor ’80 a fost folosită prima peptidă (copper-peptide) într-un produs cosmetic⁽¹⁷⁾.

În cosmetică, peptidele sunt utilizate pentru stimularea colagenului, vindecarea rănilor, netezirea ridurilor („Botox-like”), precum şi pentru efectele antioxidante, antimicrobiene şi de albire. Începând cu anii 2000, sinteza peptidelor pentru uz cosmetic a căpătat amploare, iar cercetătorii au identificat caracteristici optime pentru efectele dorite, cele mai importante fiind: masa moleculară, coeficientul de partiţie octanol/apă, punctul de topire şi solubilitatea în apă.

Fiind ingrediente active relativ noi, datele despre eficacitatea peptidelor cosmetice topice sunt relativ puţine. Totuşi, peptidele pentru care eficacitatea pe pielea umană a fost confirmată se pot clasifica astfel:

Peptide care declanşează cascada
de semnalizare (peptide‑semnal)

Când sunt eliberate din matricea extracelulară, sunt capabile să declanşeze cascada de semnalizare care duce la sinteza colagenului, dar şi a elastinei, proteoglicanului, glicozaminoglicanului şi fibronectinei.

Deoarece are loc regenerarea celulelor matricei pielii, se mai numesc şi matricine. Efectele observate sunt reducerea pigmentării pielii fotodeteriorate, a liniilor fine şi a ridurilor, creşterea elasticităţii cutanate, iar pielea pare mai fină şi mai fermă. Acest tip de peptide sintetice a fost dezvoltat pentru a întineri pielea.

Peptide transportor

Acestea livrează sau stabilizează oligoelemente precum cuprul şi manganul, necesare pentru vindecarea rănilor şi procesele enzimatice.

Peptide inhibitoare ale neurotransmiţătorilor

Ridurile de expresie sunt formate prin contracţii musculare repetate. Realizarea contracţiei musculare este un proces care depinde de eliberarea acetilcolinei din veziculele presinaptice şi de stimularea receptorilor nicotinici postsinaptici.

Eliberarea acetilcolinei este mediată de o proteină receptor SNAP-25 care gestionează direct formarea şi fuziunea veziculelor de neurotransmiţător prin formarea complexului SNARE. Odată ce apare fuziunea acestor vezicule, acetilcolina este eliberată în sinapsa dintre nerv şi muşchi şi se leagă de receptorii acetilcolinei aflaţi la suprafaţa celulelor musculare, ceea ce duce la contracţia musculară.

Unele peptide sintetice topice, cum ar fi acetil hexapeptida-3, imită secvenţa de aminoacizi a proteinei sinaptice SNAP-25 şi astfel inhibă specific eliberarea acetilcolinei din vezicule şi, consecutiv, contracţia musculară. Din acest motiv, aceste peptide sunt numite şi peptide inhibitoare ale neurotransmiţătorului⁽¹⁸⁾.

Alte peptide, precum pentapeptida-3 şi tripeptida-3, blochează stimularea receptorilor nicotinici postsinaptici.

Prin urmare, efectele observate la utilizarea topică a acestor substanţe sunt reducerea ridurilor şi a liniilor fine şi îmbunătăţirea aspectului pielii.

Peptide inhibitoare enzimatice

Aceste peptide pot inhiba direct sau indirect enzime implicate în degradarea diverselor molecule cu rol în menţinerea integrităţii pielii. Deoarece datele clinice sunt foarte puţine, eficacitatea acestor peptide este încă neclară.

Peptide derivate din degradarea
proteinelor structurale

Formulări topice care conţin peptide provenite din keratină au avut efecte de îmbunătăţire a pielii în ceea ce priveşte capacitatea de reţinere a apei, hidratarea şi elasticitatea. Ca şi în cazul peptidelor inhibitoare enzimatice, sunt necesare studii suplimentare.

Factori de creştere

Factorii de creştere sunt proteine secretate de celulele din epiderm şi derm care reglează creşterea, proliferarea şi diferenţierea celulară în condiţii controlate. Rolul lor este de a menţine structura şi funcţiile pielii prin stimularea căilor biochimice care promovează repararea şi regenerarea ţesuturilor. Stimulează formarea de colagen şi a fibrelor de elastină. Familia factorilor de creştere prezintă mai multe forme, dintre care două se remarcă în procesul de semnalizare celulară corelat cu îmbătrânirea: factorul acid de creştere fibroblastică (FGFa) şi factorul bazic de creştere fibroblastică (FGFb). Aceştia au rol în activarea, mitogeneza, migraţia şi diferenţierea diferitelor tipuri de celule. Celule care secretă aceşti factori sunt: mastocitele, celulele endoteliale, macrofagele şi fibroblastele⁽²⁰⁾.

Efectele observate la aplicarea produselor care conţin factori de creştere în studii clinice controlate sunt: reducerea apariţiei liniilor fine şi a ridurilor ca urmare a noii sinteze de colagen, îmbunătăţirea ­aspectului petelor de vârstă şi uniformizarea pigmentării, reducerea rugozităţii pielii, îmbunătăţirea texturii şi elasticităţii pielii⁽²¹⁾.

Majoritatea cercetărilor privind factorii de creştere umană pentru piele au avut ca obiectiv vindecarea rănilor, respectiv utilizarea pe termen scurt. Deşi efectele acestora sunt promiţătoare, studii cu privire la siguranţa utilizării pe termen lung sunt necesare.

Enzime reparatoare de ADN

Demonstrarea faptului că enzimele bacteriene cu rol în repararea ADN-ului pot funcţiona şi în interiorul celulei umane a dus la utilizarea lor în produsele cosmetice. Primul brevet pentru astfel de produse a fost acordat în 1991, în prezent existând în produsele cosmetice trei enzime:

Yarosh şi colab.⁽²¹⁾ au răspuns la cele mai critice întrebări legate de utilizarea acestor enzime în produsele cosmetice. Astfel, suplimentar dovezilor care susţin eficacitatea enzimelor în celule umane, autorii au identificat că majoritatea produselor cosmetice folosesc tehnica de încapsulare a enzimelor în structuri lipozomale dependente de pH, această variantă permiţând enzimelor să penetreze epiderma şi să ajungă la nivelul ADN-ului care trebuie reparat.

Procesul de degradare a ADN-ului este complex şi are loc în mai multe etape. Eficacitatea enzimelor este mai mare în cazul în care ele acţionează în primele faze ale procesului de distrucţie, dar studii recente au arătat faptul că aceste enzime pot reduce şi leziuni mai vechi.

Deoarece radiaţiile UV sunt principala cauză a cancerelor cutanate, aceste enzime au fost utilizate iniţial în produsele fotoprotectoare alături de agenţii minerali sau chimici. Deşi degradarea ADN-ului nu este principala cauză a semnelor de îmbătrânire observate la nivelul pielii, la utilizarea produselor care conţin enzime reparatoare de ADN s-au putut observa o îmbunătăţire a liniilor fine, reducerea ridurilor din jurul ochilor, precum şi ameliorarea petelor pigmentare. Datorită acestor observaţii, enzimele reparatoare de ADN sunt prezente în numeroase produse anti-aging.

Referitor la siguranţa utilizării produselor cosmetice cu enzime reparatoare de ADN, majoritatea datelor sunt despre fotoliază, la utilizarea acesteia nefiind raportate efecte adverse⁽²³⁾.

Concluzii

Tinereţea fără bătrâneţe a devenit un obiectiv al omului modern, iar dezvoltarea metodelor de cercetare şi de sinteză a ingredientelor active face ca acest obiectiv să fie din ce în ce mai realizabil.

Ingredientele noi, cum sunt factorii de creştere şi enzimele care pot repara ADN-ul celular, au rezultate promiţătoare, dar profilul lor de siguranţă nu este definit complet, prin urmare utilizarea lor trebuie atent monitorizată pentru a putea identifica eventualele efecte secundare.

Antioxidanţii de origine vegetală, precum şi vitaminele cu efect antioxidant sunt ingrediente eficiente în ameliorarea semnelor de îmbătrânire cutanată, având avantajul de la fi bine tolerate la concentraţiile utilizate în scop cosmetic.

Utilizarea produselor cosmetice anti-aging trebuie să întregească o rutină mult mai complexă, preponderent pe măsuri preventive.