TRATAMENT

Retinoizi topici

 Topical retinoids

First published: 16 aprilie 2020

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Farm.193.2.2020.3089

Abstract

Retinoids occupy an important place in dermatological substances portfolio. Initially they were used for the treatment of acne vulgaris, their use being extended to other skin conditions. Topical use of retinoids showed an improvement in the appearance of the skin, so they were studied for the treatment of aging, many of them proving histological and clinical improvements. This class of substances represents a promising field of research. Currently there are many researches in the optimization of these molecules for topical use.

Keywords
retinoids, acne, anti-aging

Rezumat

Retinoizii ocupă un loc important în portofoliul substanţelor dermatologice. Iniţial au fost folosiţi pentru tratamentul acneei vulgare, utilizarea acestora fiind extinsă şi la alte afecţiuni cutanate. Utilizarea topică a retinoizilor a arătat o îmbunătăţire a aspectului pielii, astfel încât au fost studiaţi pentru tratamentul îmbătrânirii, mulţi dintre aceştia dovedind îmbunătăţiri histologice şi clinice. Această clasă de substanţe reprezintă un domeniu de cercetare promiţător, în prezent existând numeroase cercetări în optimizarea acestor molecule pentru uz topic.

Cuvinte cheie

Istoric

Retinoizii reprezintă o clasă de compuşi derivaţi ai retinolului (vitamina A). Importanţa vitaminei A este cunoscută încă din Antichitate, dar structura chimică a acesteia a fost stabilită abia în 1931, iar prima sinteză a fost realizată în 1947. Cercetările au continuat, până în anii 1980 fiind stabilite activitatea anticarcinogenetică, căile de semnalizare biochimice şi au fost identificaţi receptorii nucleari ai acidului retinoic(1). Tretinoinul, forma acidă corespunzătoare retinolului, a fost descoperit în 1949, dar abia în 1974 Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) stabileşte că activitatea comedolitică a acestuia depăşeşte efectul iritant(2). Ulterior au fost sintetizaţi izotretinoinul (1971) şi acitretinul (1980). Succesul tretinoinului în tratamentul acneei a făcut ca industria farmaceutică să extindă cercetările spre alte substanţe, aşa apărând adapalena, tazarotena şi trifarotena.

Administrarea orală a tretinoinului pentru tulburări de cheratinizare, psoriazis sau chiar unele cancere cutanate a fost asociată cu numeroase reacţii adverse, fapt care a descurajat folosirea. Izotretinoinul a dovedit un indice terapeutic mai bun, iar din 1978 reprezintă o soluţie terapeutică de elecţie pentru acneea chistică(1). Pentru tratamentul psoriazisului s-a folosit sistemic etretinatul (1970), dar a fost înlocuit de metabolitul lui, acitretinul (1980), cu un profil farmacotoxic mai bun(3). Alţi retinoizi de uz sistemic sunt bexarotena (1997), pentru tratamentul limfomului cutanat cu celule T(4), şi alitretinoinul (1999), pentru sarcomul Kaposi şi eczema cronică a mâinii(5).

Mecanism de acţiune

Retinoizii sunt esenţiali pentru creşterea normală a pielii, sunt implicaţi în diferenţierea şi apoptoza celulelor şi sunt activi farmacologic în prevenirea şi tratarea cancerului de piele şi a altor leziuni. La nivel celular acţionează asupra receptorilor acidului retinoic (RAR) şi a receptorilor X retinoizi (RXR). RAR şi RXR sunt receptori nucleari care funcţionează ca factori de transcripţie controlaţi de liganzi. Ei reglează creşterea, diferenţierea, supravieţuirea şi moartea celulelor(6). Aceşti receptori au mai multe subtipuri, codificate de gene diferite, ceea ce le conferă funcţii fiziologice distincte. Există trei tipuri de receptori RAR (RAR-a, -b şi -g), precum şi de receptori RXR (RXR-a, -b şi -g), iar exprimarea lor în ţesuturi este diferită: RAR-a este exprimat în majoritatea ţesuturilor; RAR-b are un model de distribuţie mai restrâns, care nu include pielea; RAR-g este prezent în principal în piele, reprezentând 87% din totalul proteinelor RAR din piele. Din subgrupul RXR, RXR-a este predominant în piele, reprezentând 90% din proteinele RXR din piele. Prin urmare, principalul traductor al semnalului de retinoid din pielea umană este reprezentat de heterodimerul RAR-g/RXR-a(7).

Retinoizi pentru tratamentul acneei

Acneea este o patologie care predomină în adolescenţă şi reprezintă o tulburare inflamatorie a unităţilor pilosebacee. Leziunile caracteristice sunt comedoane deschise (negre) şi închise (albe), papule inflamatorii, pustule, noduli şi chisturi, ceea ce poate duce la cicatrice şi modificări pigmentare(8).

Mecanismele fiziopatologice primare implicate în acnee sunt:

  • obstrucţia canalului pilosebaceu produsă de o descuamare anormală în interiorul foliculilor sebacei;

  • producţie excesivă de sebum cauzată de hormoni androgeni;

  • proliferarea bacteriei Propionibacterium acnes la nivelul foliculilor, aceasta generând stimuli proinflamatori;

  • alterarea activităţii sistemului imunitar şi inflamaţia.

În timp ce există o interacţiune între factorii patogeni, descuamarea anormală şi hiperplazia sebacee sunt, probabil, cele mai importante, deoarece asocierea acestora induce microcomedonul – precursorul tuturor leziunilor acneice.

Academia Americană de Dermatologie (AAD) şi Forumul European pentru Dermatologie (FED) au convenit că retinoizii au un rol esenţial în tratamentul acneei. AAD afirmă că retinoizii constituie nucleul terapiei topice pentru acnee, deoarece au acţiune comedolitică, antiinflamatoare şi repară leziunea microcomedonului. Suplimentar, contribuie la menţinerea efectului pe termen lung, aşa-numitul clearance, deoarece inhibă dezvoltarea microcomedoanelor şi a leziunilor noi(9).

Retinoizii utilizaţi topic în tratamentul acneei sunt tretinoinul, izotretinoinul, adapalena, tazarotena şi trifarotena. Se găsesc în formulări fie singuri, fie în combinaţii cu antibiotice sau cu peroxidul de benzoil. Ca monoterapie se folosesc în acneea uşoară până la moderată, eficacitatea şi tolerabilitatea lor fiind diferite în funcţie de concentraţie, dar şi de potenţa fiecărei substanţe. Profilul de siguranţă al administrării topice a retinoizilor diferă de cel sistemic, principalele efectele adverse fiind locale, precum eritemul, uscăciunea, mâncărimea şi senzaţia de înţepătură(10). Majoritatea reacţiilor adverse apar în primele săptămâni de la utilizare şi scad pe perioada tratamentului. Un alt efect secundar al aplicării topice este creşterea sensibilităţii la lumina solară, de aceea se recomandă ca retinoizii să se aplice seara, iar pe timpul zilei este obligatorie folosirea unui produs cu factor de protecţie solară.

Tretinoinul reprezintă izomerul acidului retinoic cu toate legăturile duble în forma trans, iar izotretinoinul reprezintă stereoizomerul său 13-cis-retinoic. Ambii compuşi sunt retinoizi din prima generaţie, agonişti neselectivi ai receptorilor RAR. Deşi reprezintă izomerii aceleiaşi substanţe şi ambii sunt recomandaţi în tratamentul acneei, există diferenţe între ei în ceea ce priveşte modul de administrare. Tretinoinul este administrat topic în acnee şi fotoîmbătrânire, administrarea sistemică fiind recomandată pentru leucemia acută promielocitară.

Deşi există şi preparate topice cu izotretinoin, administrarea sistemică este considerată de medici cel mai eficient şi potent tratament pentru acnee. Efectele adverse sunt diferite, în funcţie de calea de administrare, în cazul administrării topice fiind prezente, cu o frecvenţă ridicată, reacţiile adverse locale specifice retinoizilor. În cazul administrării sistemice, efectul teratogenic reprezintă principala reacţie adversă, utilizarea lor în sarcină fiind total contraindicată. Un raport al Agenţiei Europene a Medicamentului din 2018 specifică faptul că pacientele aflate sub tratament cu izotretin, acitretin sau alitretinoin trebuie să se supună unui program de prevenţie a sarcinii care include: atenţionarea pacientelor cu privire la riscuri, efectuarea testelor de sarcină la începutul tratamentului şi utilizarea unei metode contraceptive adecvate. Suplimentar faţă de aceste măsuri va fi inclus în informaţiile despre prescrierea retinoizilor orali un avertisment privind posibilitatea apariţiei tulburărilor neuropsihiatrice (cum ar fi depresia, anxietatea şi modificările de dispoziţie)(11). Spre deosebire de aplicarea topică, utilizarea sistemică afectează pielea pe întregul corp şi poate provoca uscăciune, mâncărime, buze crăpate, erupţii cutanate, dureri articulare şi modificări ale creşterii unghiilor.

Adapalena este un derivat de acid naftoic care prezintă acţiune retinoidică cu acţiune selectivă pe receptorii RARb şi RARg. Este recomandată în tratamentul acneei vulgare, singură sau în combinaţie cu peroxidul de benzoil. Din punct de vedere chimic este mai stabilă decât tretinoinul şi are o lipofilie crescută, prin urmare poate realiza concentraţii mai mari în unitatea pilosebacee. Absorbţia percutanată după pătrunderea în stratum corneum este scăzută, deoarece se concentrează la nivelul foliculului pilos. Concentraţiile plasmatice de adapalenă în cazul pacienţilor cu acnee au fost extrem de mici (0,25 ng/ml). Adapalena modulează cheratinizarea celulară şi are efect antiinflamator, iar riscul de iritare este mai redus. Totuşi, există efecte secundare la aplicarea topică, cele mai frecvente fiind eritemul, exfolierea, uscăciunea şi senzaţia de arsură.

Majoritatea studiilor efectuate au comparat efectul adapalenei cu cel al tretinoinului sau izotretinoinului, gelul de 0,1% adapalenă având eficienţă similară cu gelul cu 0,025% tretinoin şi 0,05% izotretinoin, dar cu efecte secundare reduse. Un alt studiu a comparat eficacitatea şi siguranţa peroxidului de benzoil 5%, cu 0,1% adapalenă şi combinaţia celor două. Concluzia a fost că toate cele trei protocoale terapeutice au fost eficiente în tratarea leziunilor neinflamatorii şi inflamatorii, adapalena şi peroxidul de benzoil fiind agenţi eficienţi şi bine toleraţi pentru acneea vulgară(12).

Tazarotena este un retinoid de generaţia a treia aprobat de FDA pentru tratamentul psoriazisului şi acneei. Studiile care compară eficacitatea şi tolerabilitatea tazarotenei cele ale adapalenei sau ale tretinoinului au rezultate mixte, iar unii cercetători concluzionează că cele trei prezintă eficacitate şi tolerabilitate comparabile, în timp ce alţii raportează o mai mare eficacitate şi iritare cu tazaroten(13).

Trifarotenul este un retinoid de generaţia a IV-a cu mecanism de acţiune agonist RARg selectiv, cu o selectivitate de 20 de ori mai mare pentru RARg faţă de RARa şi RARb. În 2014, trifarotenul a fost încadrat în clasa medicamentelor orfane de către FDA pentru tratamentul ihtiozei congenitale, iar produsul Aklief® dezvoltat de Galderma Research and Development LLC a primit prima aprobare globală pentru tratamentul acneei vulgare în octombrie 2019. Mecanismul exact de acţiune este încă necunoscut; studiile in vivo la oameni au arătat afinitatea acestuia pentru receptorii RARg, iar în studiile in vitro a dovedit proprietăţi anticomedogenice, antipigmentare şi antiinflamatoare. În studiile de fază III, trifarotenul a fost bine tolerat, efectele secundare apărute fiind iritaţie locală uşoară spre moderată, arsură solară şi prurit la aplicare(14).

Retinoizi antiîmbătrânire

Îmbătrânirea reprezintă o uzură biologică la nivel celular, ce duce la scăderea capacităţii de a îndeplini funcţii normale şi care apare în decursul vieţii organismului, crescând probabilitatea morţii celulare(15). Fenomenul de îmbătrânire este observat la nivelul fiecărui organ, dar, spre deosebire de celelalte, la nivelul pielii, pe lângă îmbătrânirea produsă de trecerea timpului (cronologică), se observă şi o îmbătrânire cauzată de factorii de mediu. Principalul agent de mediu responsabil de îmbătrânirea pielii este radiaţia UV produsă de soare (fotoîmbătrânire)(16). Ambele sunt procese cumulative, dar fotoîmbătrânirea este un fenomen extrinsec, direct dependent de expunerea la soare, spre deosebire de îmbătrânirea cronologică, ce reprezintă un fenomen intrinsec şi inevitabil.

Modificările clinice caracteristice fotoîmbătrânirii sunt ridurile fine şi profunde, rugozitate, uscăciune, laxitate, telangiectazie şi hiperpigmentare. Efectele radiaţiei UV sunt asociate şi cu o creştere a dezvoltării neoplasmelor benigne sau a leziunilor premaligne(17). Printre efectele exercitate la nivel celular de către iradierea cu UV se află şi inhibarea sintezei receptorilor RAR-g şi RXR-a.

Retinoizii sunt molecule lipofile şi prezintă avantajul că la aplicarea topică difuzează prin membranele celulare şi ajung la nivel celular, unde îşi exercită efectul asupra receptorilor specifici. Cei care apar în mod natural la nivelul pielii sunt retinolul şi esteri de retinil. Retinolul este produs în intestinul subţire printr-unul din cele două mecanisme: hidroliza esterilor retinilici sau oxidarea carotenoizilor. Transformarea retinolului în forma activă implică oxidarea la retinaldehidă, care este apoi oxidată pentru forma activă, tretinoinul(18).

Un studiu clinic randomizat a arătat că, în ciuda numeroaselor proceduri chirurgicale eficiente în ameliorarea aspectului clinic al pielii fotoîmbătrânite, singura terapie medicală cu beneficii dovedite este cea cu retinoizi topici, în special tretinoinul, izotretinoinul şi tazarotenul. Aplicarea retinoizilor ar putea nu numai să repare clinic şi biochimic pielea fotoîmbătrânită, dar utilizarea lor ar putea chiar preveni fotoîmbătrânirea. Retinoizii utilizaţi topic pentru efectul anti-aging pot fi de origine naturală (retinolul, esterii retinolului, retinaldehida, tretinoinul, izotretinoinul şi alitretinoinul) sau sintetici (tazarotenă şi adapalenă)(19). Tretinoinul, izotretinoinul, alitretinoinul, tazarotena şi adapalena sunt înregistrate ca medicamente; celelalte sunt cosmeceutice (produse cosmetice active medicinale).

Efectul antiîmbătrânire (anti-aging) al tretinoinului a fost dovedit abia în anii 1980, deşi era folosit în dermatologie încă din anii 1960. Tretinoinul este agentul cel mai studiat pentru efectul anti-aging şi numeroase studii demonstrează că acesta aduce îmbunătăţiri clinice şi histologice în îmbătrânirea produsă de radiaţia UV. Efectele clinice observate includ diminuarea ridurilor, a rugozităţii, a petelor pigmentare şi îmbunătăţirea aspectului pielii în general. La nivel histologic, modificările observate sunt scăderea aderenţei corneocitelor, hiperplazia epidermică, creşterea numărului de celule Langerhans şi creşterea sintezei de colagen şi elastină(19).

Deoarece produce iritaţii ale pielii la concentraţii mari, s-a încercat găsirea concentraţiei minime eficiente, aceasta fiind de 0,025% – crema cu 0,01% tretinoin nu a adus nicio îmbunătăţire pielii fotoîmbătrânite. Încorporarea tretinoinului în nanoparticule a avut o bioeficienţă superioară, dar în ceea ce priveşte tratamentul acneei vulgare sunt necesare şi studii care să urmărească efectul anti-aging(20).

Tretinoinul este disponibil, la nivel global, în diferite concentraţii (0,01%, 0,25%, 0,5% şi 0,1%) şi sub formulări diferite (cremă, gel, soluţie). Cremele sunt în general prescrise pentru pielea sensibilă, în timp ce gelurile sunt prescrise pentru pielea grasă. Pentru obţinerea rezultatelor menţionate este necesară aplicarea zilnică a produsului cel puţin trei luni. După prima lună de tratament se poate observa o netezire a pielii, dar pentru a menţine rezultatele este necesar un tratament pe termen lung. Nu există limite privind durata utilizării topice a tretinoinului(21). Din păcate, reacţiile adverse cutanate sunt observate la majoritatea pacienţilor.

Acestea sunt de intensitate moderată, cel mai des observate fiind eritemul şi descuamarea. Deşi după 2 până la 4 săptămâni aceste reacţii adverse scad fără a întrerupe tratamentul, uneori poate fi necesară întreruperea tratamentului două-trei zile, aplicarea unei creme hidratante, apoi se poate relua administrarea tratamentului cu o frecvenţă de o dată la două zile. Este absolut necesară utilizarea protecţiei solare pe durata tratamentului cu tretinoin, pentru a evita arsurile solare (pielea tratată este mai subţire) şi agravarea fotoîmbătrânirii (radiaţiile UV scad expresia receptorilor retinoizi din celulele pielii, limitând astfel efectele retinoizilor)(19,20).

Dovezile pentru efectul anti-aging al izotretinoinului sunt mai puţin numeroase decât în cazul tretinoinului, datele existente arătând că acesta are tolerabilitate mai mare, dar eficienţa este mai redusă(21).

Mecanismul de acţiune al alitretinoinului indică un beneficiu teoretic în fotoîmbătrânire, dar pentru confirmarea efectului sunt necesare studii controlate(19).

Retinoizii de generaţia a treia sunt indicaţi în special în tratamentul acneei (adapalenă şi tazarotenă) sau al psoriazisului (tazarotenă). Totuşi, ei au fost testaţi şi pentru efectul anti-aging, iar dovezile disponibile indică, în cazul tazarotenei, o îmbunătăţire clinică a pielii, iar efectul advers principal este iritarea cutanată uşoară până la moderată, care poate fi evitată prin instituirea tratamentului treptat(22).

Tabelul 1. Topical retinoides used as OTC and prescription drugs
Tabelul 1. Topical retinoides used as OTC and prescription drugs

Adapalena a dovedit efecte benefice şi în cazul fotoîmbătrânirii(23), al cheratozei actinice şi al lentigo(24), cu un profil de siguranţă superior tretinoinului. Totuşi, datele disponibile sunt reduse, pentru confirmarea efectului pe termen lung fiind necesare studii suplimentare.

Acetatul de retinil şi palminul de retinil, ambii esteri ai vitaminei A, sunt consideraţi a fi retinoizii topici cu eficienţa cea mai mică. Transformarea esterilor în molecula activă tretinoin reprezintă un proces în două etape: prima implică clivarea legăturii ester, iar cea de-a doua, conversia retinolului în tretinoin printr-un proces oxidativ. Acest mecanism explică eficienţa scăzută a esterilor. Asociate eficienţei scăzute sunt şi efectele toxicologice minime, concluzia raportului Comitetului ştiinţific pentru siguranţa consumatorilor al Comisiei Europene fiind că acetatul de retinil şi palmitatul de retinil în concentraţii găsite în produsele cosmetice, de maximum 0,3%, sunt considerate sigure(25).

Eficienţă scăzută are şi retinolul, care trebuie să se transforme în retinaldehidă şi apoi în acid retinoic, conform unor studii clinice care au evaluat eficienţa acestuia. Concluzia a fost că sunt necesare minimum două sau trei luni de tratament pentru a observa creşteri ale expresiei de glicozaminoglicani şi ale producţiei de colagen la nivelul pielii(26). Un alt studiu a concluzionat că retinolul aplicat topic în concentraţii de 0,4% prezintă efecte antiîmbătrânire prin îmbunătăţirea homeostaziei epidermei şi a dermului, prin stimularea proliferării de keratinocite şi de celule endoteliale şi prin activarea fibroblastelor dermice(27). Deşi rezultatele referitoare la efectele benefice sunt diferite în studiile clinice, în ceea ce priveşte efectele secundare acestea sunt similare, rentinolul prezentând o bună tolerabilitate, fenomenele de înroşire şi iritare fiind minime.

Compararea eficienţei retinaldehidei cu cea a acidului retinoic a fost subiectul unui studiu desfăşurat pe 229 de voluntari. Concluzia acestui studiu a fost că retinaldehida în concentraţii de 0,5% are efecte similare acidului retinoic în concentraţie de 0,1%(28). Aplicarea pe o durată de 44 de săptămâni a retinaldehidei în concentraţie de 0,05% a produs o reducere semnificativă a ridurilor şi a rugozităţii pielii la voluntarii dintr-un alt studiu(29). Tolerabilitatea retinaldehidei este crescută în cazul dozelor mici, doze ce s-au dovedit a fi eficiente, avantajul acestora fiind utilizarea prelungită pe zone sensibile, cum ar fi faţa.

Studiile sunt mai puţin numeroase pentru retinoizii folosiţi în produsele cosmetice disponibile fără prescripţie comparativ cu cele înregistrate ca medicamente, dar cele existente permit o clasificare a eficacităţii acestora (esteri≤retinol<retinaldehidă).

Prin urmare, utilizarea retinoizilor, atât topic, cât şi sistemic, este o importantă resursă în dermatologie pentru tratamentul acneei, al psoriazisului, al limfomului cutanat cu celule T, al tulburărilor de cheratinizare, precum şi al problemelor estetice cauzate de fotoîmbătrânire. Majoritatea efectelor secundare ale administrării sistemice sunt dependente de doză, cu excepţia teratogenităţii, care poate fi evitată prin selecţia pacientelor, iar efectele secundare ale aplicării locale pot fi evitate prin modificarea posologiei sau alegerea unui alt retinoid. Noile indicaţii, precum şi noile molecule fac din retinoizi agenţi importanţi şi versatili în patologiile pielii(1).

O prezentare succintă a retinoizilor existenţi, alături de indicaţiile terapeutice şi produsele existente pe piaţă, se regăseşte în tabelul 1.

Bibliografie

  1. Karadag AS, Aksoy B, Parish LC. The Background of Retinoids. In Retinoids in Dermatology; 2019.
  2. Clark S. Tretinoin. In xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference; 2007.
  3. Ortiz NEG, Nijhawan RI, Weinberg JM. Acitretin. Dermatol. Ther. 2013.
  4. Gniadecki R, Assaf C, Bagot M, Dummer R, Duvic M, Knobler R, Ranki A, Schwandt P, Whittaker S. The optimal use of bexarotene in cutaneous T-cell lymphoma. Br. J. Dermatol. 2007.
  5. Bissonnette R, Worm M, Gerlach B, Guenther L, Cambazard F, Ruzicka T, Maares J, Brown TC. Successful retreatment with alitretinoin in patients with relapsed chronic hand eczema. Br. J. Dermatol. 2010.
  6. le Maire A, Alvarez S, Shankaranarayanan P, R de Lera A, Bourguet W, Gronemeyer H. Retinoid Receptors and Therapeutic Applications of RAR/RXR Modulators. Curr. Top. Med. Chem. 2012.
  7. Kang S. The mechanism of action of topical retinoids. Cutis 2005.
  8. Kraft J, Freiman A. Management of acne. CMAJ 2011.
  9. Leyden J, Stein-Gold L, Weiss J. Why Topical Retinoids Are Mainstay of Therapy for Acne. Dermatol. Ther. (Heidelb). 2017.
  10. Thielitz A, Abdel-Naser MB, Fluhr JW, Zouboulis CC, Gollnick H. Topical retinoids in acne – an evidence-based overview. J. der Dtsch. Dermatologischen Gesellschaft 2008.
  11. Retinoid-containing medicinal products | European Medicines Agency https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/retinoid-containing-medicinal-products (accessed Feb 6, 2020).
  12. Jain S. Topical tretinoin or adapalene in acne vulgaris: An overview. J. Dermatolog. Treat. 2004.
  13. Gregoriou S, Kritsotaki E, Katoulis A, Rigopoulos D. Use of tazarotene foam for the treatment of acne vulgaris. Clin. Cosmet. Investig. Dermatol. 2014.
  14. Scott LJ. Trifarotene: First Approval. Drugs 2019.
  15. Khan SS, Singer BD, Vaughan DE. Molecular and physiological manifestations and measurement of aging in humans. Aging Cell 2017.
  16. Fisher GJ, Kang S, Varani J, Bata-Csorgo Z, Wan Y, Datta S, Voorhees JJ. Mechanisms of photoaging and chronological skin aging. Arch. Dermatol. 2002.
  17. Han A, Chien AL, Kang S. Photoaging. Dermatol. Clin. 2014.
  18. Babamiri K, Nassab R. Cosmeceuticals: The evidence behind the retinoids. Aesthetic Surg. J. 2010.
  19. Serri R, Iorizzo M. Cosmeceuticals: focus on topical retinoids in photoaging. Clin. Dermatol. 2008.
  20. Riahi RR, Bush AE, Cohen PR. Topical Retinoids: Therapeutic Mechanisms in the Treatment of Photodamaged Skin. Am. J. Clin. Dermatol. 2016.
  21. Samuel M, Brooke R, Hollis S, Griffiths CEM. Interventions for photodamaged skin. Cochrane Database Syst. Rev. 2015.
  22. Ogden S, Samuel M, Griffiths CEM. A review of tazarotene in the treatment of photodamaged skin. Clin. Interv. Aging 2008.
  23. Bagatin E, Gonçalves H. de S, Sato M, Almeida LMC, Miot HA. Comparable efficacy of adapalene 0.3% gel and tretinoin 0.05% cream as treatment for cutaneous photoaging. Eur. J. Dermatology 2018.
  24. Kang S, Goldfarb MT, Weiss JS, Metz RD, Hamilton TA, Voorhees JJ, Griffiths CEM. Assessment of adapalene gel for the treatment of actinic keratoses and lentigines: A randomized trial. J. Am. Acad. Dermatol. 2003.
  25. SCCS members OPINION ON Vitamin A (Retinol, Retinyl Acetate, Retinyl Palmitate). SCCS 2006.
  26. Kafi R, Kwak HSR, Schumacher WE, Cho S, Hanft VN, Hamilton TA, King AL, Neal JD, Varani J, Fisher GJ, Voorhees JJ, Kang S. Improvement of naturally aged skin with vitamin A (Retinol). Arch. Dermatol. 2007.
  27. Shao Y, He T, Fisher GJ, Voorhees JJ, Quan T. Molecular basis of retinol anti-ageing properties in naturally aged human skin in vivo. Int. J. Cosmet. Sci. 2017.
  28. Saurat JH, Didierjean L, Masgrau E, Piletta PA, Jaconi S, Chatellard-Gruaz D, Gumowski D, Masouyé I, Salomon D, Siegenthaler G. Topical retinaldehyde on human skin: Biologic effects and tolerance. J. Invest. Dermatol. 1994.
  29. Creidi P, Vienne MP, Ochonisky S, Lauze C, Turlier V, Lagarde M, Dupuy P. Profilometric evaluation of photodamage after topical retinaldehyde and retinoic acid treatment. J. Am. Acad. Dermatol. 1998.

Articole din ediţiile anterioare

ACTUALITATEA FARMACEUTICĂ | Ediţia 6 185 / 2018

Farmacoterapia unor afecţiuni dermatologice frecvente. Iatrogenie cu manifestări cutanate

As. Univ Cristina Daniela Marineci, Prof. Univ. Dr. Cornel Chiriţă

Tratarea leziunilor dermatologice este o artă-cu-ştiinţă. Complexitatea leziunilor, multitudinea lor, evoluţia lor spre vindecare sau agravarea lor...

28 noiembrie 2018
BIOCHIMIE | Ediţia 1 174 / 2017

Gerovital H3 – mecanisme biochimice implicate în acţiunea antioxidantă

Daniela Grădinaru, Claudia Borșa, Cristina Ionescu, Anca Ungurianu, Denisa Margină

Gerovitalul H3 și ingredientul său activ – procaina – exercită o acțiune antioxidantă prin următoarele mecanisme generale: inhibă direct generarea ...

03 aprilie 2017