GINECOLOGIE

Conduita terapeutică în tumorile borderline la femeia de vârstă fertilă

 Therapeutic conduct în borderline ovarian tumors în women at fertile age

First published: 15 martie 2016

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

Abstract

Introduction. Borderline ovarian tumors are a distinct group of heterogeneous lesions, both histologically and regarding the evolution different from ovarian carcinomas. They are low-grade malignancy tumors with good long-term prognosis.
Methods. The multicenter, retrospective study was conducted during 2014-2015 on a group of 220 patients who underwent ovarian cystectomy, performed either by laparoscopy or laparotomy. In case of three of these patients the histopathological diagnosis was of borderline ovarian tumor. The purpose of this paper is to present the results of the study and to analyze the literature data published regarding this pathology.
Discussion. Histologically, most borderline tumors are serous or mucinous, other histological types representing a small percentage. For a better differentiation of the histological subtypes it is necessary the analysis using immunohistochemical testing. Symptoms, when present, are not specific. Although imagistic examinations may raise the suspicion of a borderline tumor, in most cases the diagnosis is established by the histopathological examination. The treatment is surgical and depends on the staging of the disease and the patient’s desire of reproductive and hormonal function preservation. In the case of young patients who want fertility preservation, we decided for conservative treatment.
Conclusions. The therapeutic conduct in borderline ovarian tumors, which are low malignancy tumors, allows the preservation of reproductive function of the patient, usually the subsequent evolution of the disease being good.

Keywords
borderline ovarian tumors, histological subtypes, therapeutic conduct

Rezumat

Introducere. Tumorile ovariene borderline reprezintă un grup distinct de leziuni heterogene, diferite din punct de vedere histologic şi ca evoluţie de carci­noa­mele ovariene. Sunt tumori cu grad scăzut de malignitate şi prognostic bun pe termen lung.
Material şi metodă. Studiul multicentric, retrospectiv, a fost realizat în perioada 2014-2015 pe un grup de 220 de paciente, la care s-au practicat chistectomii ovariene pe cale laparoscopică sau prin laparotomie. În cazul a trei dintre ele, examenul histopatologic stabileşte diagnosticul de tumoră borderline. Scopul acestei lucrări este de a prezenta rezultatele studiului şi de a analiza datele din literatură asupra acestei patologii.
Discuţii. Histologic, majoritatea tumorilor borderline sunt seroase sau mucinoase, restul subtipurilor histologice reprezentând un procent mic. Pentru o bună diferenţiere a subtipurilor histologice este necesară efecuarea de teste imunohistochimice. Simptomatologia, atunci când există, nu este specifică. Deşi examenele imagistice pot ridica suspiciunea de tumoră borderline, în majoritatea cazurilor, diagnosticul este stabilit de examenul histopatologic. Tratamentul este chirurgical şi depinde de stadializarea bolii şi de dorinţa de prezervare a funcţiilor hormonale şi reproductive ale pacientei. În cazul pacientelor tinere, care doresc păstrarea fertilităţii, se poate opta pentru tratament conservator.
Concluzii. Conduita terapeutică în tumorile overiene borderline, fiind tumori cu malignitate redusă, permite prezervarea funcţiei reproductive a pacientei, evoluţia ulterioară fiind în cele mai multe cazuri bună.

Introducere

Tumorile ovariene borderline reprezintă un grup distinct de leziuni heterogene, caracterizate de proliferare epitelială atipică şi atipii nucleare fără pattern infiltrativ sau invazie stromală(2). Ele reprezintă aproximativ 15% din toate tumorile primare maligne ovariene(3). Sunt tumori cu grad scăzut de malignitate, cunoscute ca tumori borderline sau tumori cu proliferări atipice, diferite histologic şi ca evoluţie de carcinoamele cu grad mic de malignitate(5). Prezintă un prognostic bun pe termen lung(2), supravieţuirea la 5 ani fiind de 99%(4).

Din punct de vedere histologic, tumorile ovariene borderline pot fi de mai multe subtipuri: seroase, mucinoase, dar şi endometrioide, cu celule clare sau cu celule tranziţionale (Brenner)(3,6). Pentru o bună diferenţiere a subtipului histologic şi pentru evaluarea agresivităţii tumorale, este necesară efectuarea de teste imunohistochimice, care urmăresc în mod uzual expresia markerilor de proliferare şi agresivitate CK7, WT1, p53 şi ki 67. Dintre factorii de risc recunoscuţi amintim infertilitatea, tratamentele pentru fertilitate şi tratamentul de substituţie hormonală postmenopauză.

Tumorile borderline sunt de cele mai multe ori asimptomatice sau cu simptomatologie şi imagistică nespecifică, astfel încât diagnosticul este stabilit de examenul histopatologic extemporaneu sau la parafină. Conduita terapeutică este adoptată în funcţie de stadializarea bolii (stadializarea Figo a cancerului ovarian invaziv se aplică şi pentru tumorile borderline) şi de necesitatea prezervării funcţiei ovariene şi a potenţialului reproductiv, ţinând cont că vârsta de apariţie a acestor tumori este, în o treime din cazuri, mai mică de 40 de ani(3,5,7).

Scopul prezentului articol este de a prezenta experienţa multicentrică în ceea ce priveşte tumorile ovariene borderline, precum şi realizarea unui review al datelor din literatura de specialitate în ceea ce priveşte diagnosticul şi conduita terapeutică în cazul tumorilor borderline.

Material şi metodă:

Studiul multicentric, de tip retrospectiv, a fost efectuat în intervalul 2014-2015. Au fost incluse în studiu 220 de paciente. Din totalul de 220 de chistectomii ovariene, examenul histopatologic a relevat tumori borderline în cazul a trei paciente (1,36%). Menţionăm că intervenţiile s-au efectuat pe cale laparoscopică în 200 de cazuri (90,9%), în celelalte 20 de cazuri (9,1%) intervenţia desfăşurându-se prin laparotomie, în urgenţă, pentru hemoperitoneu.

Pacienta 1, în vârstă de 28 de ani, nuligestă, nulipară, se internează în urgenţă cu simptomatologie de abdomen acut chirurgical, debutată după efort cu câteva ore anterior prezentării. Menţionăm că pacienta fusese diagnosticată ecografic la un control de rutină efectuat cu 3 luni anterior internării cu formaţiuni chistice ovariene bilaterale - chist ovarian stâng seros de aproximativ 5 cm diametru şi cu chist ovarian drept de aproximativ 5 cm diametru, ce prezenta o zonă cu vegetaţii intrachistice de circa 1 cm (figura 1). Serologic s-a efectuat dozare CA 125 - 35 U/ml, pacienta urmând ulterior stabilirii diagnosticului tratament contraceptiv estroprogestativ pe o durată de două luni.

Figura 1. Aspect ecografic staţionar al chistului ovarian drept cu vegetaţii intrachistice
Figura 1. Aspect ecografic staţionar al chistului ovarian drept cu vegetaţii intrachistice

La momentul internării, ecografia transvaginală confirmă prezenţa chistului ovarian drept, fără modificări semnificative ca aspect ecografic şi fără progresie dimensională faţă de examinarea ultrasonografică anterioară, dar relevă prezenţa revărsatului lichidian abdominal în cantitate semnificativă (figura 1).

Având în vedere simptomatologia clinică şi rezultatele examenului ecografic, se stabileşte diagnosticul de abdomen acut chirurgical, se intervine chirurgical de urgenţă, prin laparotomie, şi se constată hemoperitoneu prin chist ovarian stâng eclatat şi prezenţa chistului ovarian drept de circa 5 cm diametru. Se practică chistectomie ovariană bilaterală. Evoluţia postoperatorie este favorabilă, pacienta externându-se în a treia zi postoperator.

Examenul histopatologic al pieselor la parafină stabileşte diagnosticul de folicul chistic luteinizant hemoragic ovarian stâng şi tumoră seroasă proliferativă atipică (borderline) ovariană dreaptă (chist ovarian ce prezintă frecvente proiecţii papilare intrachistice, delimitate de epiteliu de tip seros cu pleomorfism nuclear, mitoze frecvente şi calcificări).

Testele imunohistochimice evidenţiază CK7 pozitiv în celulele tumorale, WT1 pozitiv nuclear difuz în celulele tumorale, ER pozitiv nuclear în celulele tumorale 50%, p 53 pozitiv nuclear în celulele tumorale în proporţie de 30%, Ki-67 pozitiv neomogen în celulele tumorale, zonal 30%, susţinând diagnosticul de tumoră seroasă proliferativă atipică/borderline.

Figurile 2 şi 3. Aspect intraoperator al tumorii ovariene stângi, cu multiple vegetaţii intrachistice şi în plan îndepărtat hemostază la nivelul chistului ovarian drept hematic eclatat
Figurile 2 şi 3. Aspect intraoperator al tumorii ovariene stângi, cu multiple vegetaţii intrachistice şi în plan îndepărtat hemostază la nivelul chistului ovarian drept hematic eclatat

Cel de-al doilea caz este al unei paciente în vârstă de 32 de ani, nuligestă, nulipară, diagnosticată ecografic, la un control de rutină, cu un an anterior prezentării, cu chist endometriozic ovarian stâng de circa 7 cm diametru. Pacienta este asimptomatică, dar se internează în vederea tratamentului chirurgical al formaţiunii tumorale, având în vedere şi dorinţa de procreare pe termen scurt.

Preoperator se efectuează dozare CA-125 şi calcularea scorului ROMA - cu rezultate în limite normale. Investigaţiile imagistice efectuate preoperator, respectiv trasonografia transvaginală şi RMN-ul, susţin diagnosticul preoperator de chist ovarian endometriozic.

Figurile 4 şi 5. Aspect RMN al chistului ovarian stâng septat, neomogen periferic
Figurile 4 şi 5. Aspect RMN al chistului ovarian stâng septat, neomogen periferic

Se decide intervenţia chirurgicală electivă. Se intervine laparoscopic şi se constată formaţiune chistică ovariană stângă cu conţinut mucos, cu prezenţa de vegetaţii intrachistice şi ispilateral o altă formaţiune chistică cu conţinut asemănător chistului dermoid. Se practică chistectomie ovariană stângă laparoscopică şi examen histopatologic extemporaneu, ce relevă tumoră chistică borderline ovar stâng. Evoluţia postoperatorie este favorabilă, pacienta externându-se a doua zi postoperator.

Examenul histopatologic la parafină şi testele imunohistochimice confirmă diagnosticul de tumoră borderline seroasă, varianta micropapilară, cu markerii CK7 pozitiv, CK20 negativ, S100 negativ, p53 negativ, WT1 pozitiv nuclear difuz în celulele tumorale, ER pozitiv nuclear difuz în celulele tumorale, Ki67 pozitiv în 30% din celulele tumorale.

Al treilea caz din studiu este al unei paciente în vârstă de 28 de ani, primigestă, primipară, internată la 13 luni post-partum pentru mărire progresivă de volum a abdomenului, în absenţa unei alte simptomatologii. Ecografic se evidenţiază tumoră ovariană dreaptă, de circa 10 cm diametru, neomogenă, multiseptată. Dozarea de CA-125 evidenţiază o valoare de 289 U/ml.

Se intervine chirurgical prin celiotomie şi se constată tumoră ovariană dreaptă cu diametrul de 10 cm, pentru care se practică anexectomie dreaptă, cu examen histopatologic extemporaneu. Aspectul macroscopic al formaţiunii tumorale evidenţiază formaţiune chistică multiseptată, mucinoasă. Examenul histopatologic extemporaneu stabileşte diagnosticul de tumoră borderline ovariană dreapta. Având în vedere absenţa diseminărilor tumorale la nivelul ovarului contralateral şi la nivelul cavităţii peritoneale, precum şi dorinţa pacientei de procreare, se decide limitarea tratamentului chirurgical la anexectomie unilaterală. Evoluţia postoperatorie este favorabilă, pacienta se externează a treia zi postoperator.

Figura 6. Aspect RMN al chistului ovarian
Figura 6. Aspect RMN al chistului ovarian

Examenul histopatologic la parafină susţine diagnosticul de tumoră seroasă borderline (formaţiune chistică ovariană, cu numeroase papile ramificate, neregulate, cu ax conjunctivo-vascular, acoperite de celule columnare ciliate, cuboidale şi poligonale stratificate, cu citoplasmă eozinofilică, nuclei moderaţi lărgiţi, hipercromi, rari nucleolaţi, cu rare mitoze, unele celule fiind detaşate izolat şi în grupuri, fără aspect de microinvazie - tumoră seroasă papilară, borderline). Testele imunohistochimice confirmă diagnosticul de chist adenom papilar seros ovarian de tip borderline prin evaluarea markerilor Ck7 pozitiv difuz în celulele tumorale, ER pozitiv difuz în celulele tumorale, cu intensitate variabilă, PGR pozitiv difuz în celulele tumorale, cu intensitate variabilă, WT1 pozitiv difuz în celulele tumorale, p53 pozitiv focal discontinuu în celulele tumorale, Ki67 pozitiv în 10% din celulele tumorale, pozitivitate focală, discontinuă de-a lungul proliferării tumorale.

Discuţii

Primele menţiuni asupra tumorilor ovariene borderline au fost făcute de Taylor în 1929(4). Tumorile borderline, cu toate subtipurile lor histologice, reprezintă aproximativ 15% din totalul tumorilor ovariene primare maligne. Criteriile histologice care caracterizează tumorile borderline sunt: proliferare celulară înaltă, atipiile nucleare, activitatea mitotică, structura papilară şi absenţa invaziei stromale.

Din totalul tumorilor borderline, circa 70% sunt seroase. Se caracterizează prin pattern micropapilar, implanturi invazive şi un prognostic mai rezervat decât celelalte subtipuri. În majoritatea cazurilor, diagnosticul se stabileşte în fazele precoce ale afecţiunii. Într-un procent semnificativ, tumorile ovariene borderline (spre 50%) sunt bilaterale(3). Tumorile mucinoase ocupă locul al doilea ca frecvenţă în totalul tumorilor borderline, cu circa 11%. Sunt tumori unilaterale şi se asociază frecvent cu pseudomixomul peritoneal (cu origine apendiceală)(3). Restul subtipurilor histologice - tumori endometrioide, cu celule clare sau cu celule tranziţionale (Brenner) - reprezintă o raritate(4).

Pentru un diagnostic histologic complet este necesară efectuarea de teste imunohistochimice care urmăresc expresia markerilor CK 7, WT1, p53 şi Ki67. CK7 este un marker pentru tumorile epiteliale maligne ovariene, prezent în tumorile borderline subtipul seros, dar nu şi în subtipurile mucinos şi endometrioid. WT1 este un marker nuclear pentru tumorile epiteliale maligne seroase, prezent în 80% din cazuri. P53 şi Ki67 reprezintă markeri de agresivitate tumorală. Relaţia dintre tumorile borderline ovariene şi mutaţiile genelor BRCA1 şi BRCA2 este incertă. Totuşi, se pare că mutaţiile genelor BRCA apar la un procent mai mic de cazuri de tumori borderline decât de carcinom invaziv ovarian(3).

Dintre factorii de risc cunoscuţi, se menţionează: infertilitatea, tratamentele pentru fertilitate şi tratamentele de substituţie hormonală postmenopauză. În cazurile arătate, nici una nu a prezentat factori de risc, o pacientă fiind în tratament contraceptiv estroprogestativ, iar în cazul celei de-a treia paciente tumora fiind diagnosticată la 13 luni post-partum.

Din punctul de vedere al simptomatologiei, tumorile borderline nu se deosebesc de alte tipuri de tumori ovariene benigne sau maligne. Cel mai frecvent, acestea sunt asimptomatice, diagnosticate cu ocazia unor investigaţii imagistice de rutină sau efectuate pentru alte indicaţii. Dacă dimensiunile tumorilor sunt mari (peste 8 cm diametru), simptomatologia poate fi reprezentată de dispareunie, durere situată la nivelul etajului abdominal inferior, creşterea în volum a abdomenului, prezenţa unei mase tumorale abdominale palpabile, simptomatologie urinară sau constipaţie. Spre deosebire de carcinomul ovarian, tumorile borderline sunt diagnosticate în stadii incipiente, rareori la debut apărând complicaţii de tipul ascitei, fenomenelor ocluzive intestinale, pleureziilor asociate sau trombembolismului, specifice mai frecvent determinărilor secundare, şi nu tumorii primare(3).

Se suspicionează o tumoră borderline atunci când o pacientă diagnosticată cu chist ovarian seros sau mucinos înregistrează o modificare a aspectului ecografic al chistului la examinări succesive, de tipul creşterii în dimensiuni sau apariţiei de septuri sau vegetaţii intrachistice. Din punctul de vedere al diagnosticului paraclinic, nu există elemente specifice care să deosebească o tumoră borderline de altă tumoră ovariană benignă. Poate fi suspicionat diagnosticul de tumoră borderline în cazul aspectelor ecografice de tumori multiseptate cu vegetaţii intrachistice sau tumori neomogene cu conţinut mixt lichidian şi solid, aspect care poate apărea însă şi în tumorile maligne ovariene.

Pentru completarea diagnosticului imagistic, frecvent este necesară efectuarea computer-tomografiei sau a rezonanţei magnetice nucleare. Deşi în majoritatea cazurilor diagnosticul de tumoră borderline se stabileşte pe baza examenului histopatologic extemporaneu sau la parafină, fiind un diagnostic histologic, sunt raportate cazuri când a fost stabilit pe baza imagisticii preoperatorii (RMN)(5). Analiza morfologică RMN care compară tumorile borderline cu alte carcinoame ovariene demonstrează că în carcinoame septurile sunt mai groase, iar componentele tumorale solide sunt mai frecvente. Totuşi, aceste elemente nu pot face o diferenţiere sigură între aceste tipuri tumorale(5). În cel de-al doilea caz prezentat, examinarea RMN a evidenţiat formaţiune chistică cu perete gros şi sept gros intrachistic, stabilind însă diagnosticul de suspiciune de chist ovarian endometriozic, având în vedere aspectul global al formaţiunii tumorale.

Dozarea markerilor tumorali, de tipul CA-125, nu este eficientă pentru diagnostic. Pentru aproximativ 50% dintre paciente, acesta se situează în limita de valori normale şi doar rareori depăşeşte 100 U/ml(3). Din cele trei cazuri prezentate, valori crescute ale CA125 s-au înregistrat numai într-un singur caz, fiind şi cazul în care formaţiunea tumorală a prezentat cele mai mari dimensiuni - peste 10 cm diametru. Dozarea CA-125 poate fi însă utilă în urmărirea postoperatorie, atunci când valoarea lui a fost crescută preoperator.

Intervenţia chirurgicală este esenţială. Obiectivele tratamentului chirurgical sunt citoreducţia completă, pe de o parte, şi stadializarea chirurgicală, pe de altă parte. Deoarece tumorile borderline apar la femei tinere, de vârstă fertilă, conduita terapeutică va depinde atât de stadializare, cât şi de necesitatea de prezervare a funcţiei ovariene şi a fertilităţii. Trebuie menţionat faptul că stadializarea tumorilor borderline se suprapune cu stadializarea FIGO a tumorilor maligne ovariene invazive.

Discuţiile apar asupra indicaţiilor tratamentului chirurgical ales, conservator sau radical. Tumorile borderline apar ca o masă tumorală ovariană ce poate ridica la examinarea macroscopică suspiciunea de neoplazie(3). În funcţie de vârsta pacientei, se poate practica chistectomie sau anexectomie cu examen histopatologic extemporaneu. După confirmarea histopatologică a diagnosticului, tratamentul chirurgical al tumorilor borderline este similar cu al cancerului ovarian, cu excepţia limfadenectomiei.

În fazele iniţiale, la femeia care doreşte păstrarea fertilităţii sau evitarea efectelor menopauzei premature se practică chirurgie conservatoare - anexectomie unilaterală - atunci când tumora este limitată la un singur ovar şi nu sunt prezente diseminări peritoneale(2,3). În urma tratamentului conservator - anexectomie unilaterală(7) -, pacientele necesită supraveghere periodică la 6 luni, atât clinic, cât şi imagistic, pe o perioadă de circa 5 ani(1). Tot în cadrul tratamentului conservator se ia în discuţie practicarea chistectomiei ovariene, aceasta prezentând avantaje în ceea ce priveşte fertilitatea ulterioară. Procentul global de recurenţă după tratamentul conservator este de până la 20%, mai mare pentru chistectomie decât pentru anexectomie unilaterală(1,8). Recidiva este, din punct de vedere histologic, tot o tumoră borderline, nu carcinom ovarian invaziv(3). De asemenea, recurenţa apare mai precoce după chistectomie ovariană decât după anexectomie unilaterală(3). Totuşi, în ciuda acestor date, nu a putut fi demonstrat impactul negativ al chistectomiei asupra supravieţuirii la distanţă(8). Există studii, ca cel publicat de Palomba et al. în 2007 şi 2010, care raportează procente sensibil egale de recurenţă pentru pacientele la care s-a practicat chistectomie, comparativ cu cele cu anexectomie(4). În ceea ce priveşte fertilitatea după tratamentul conservator al tumorilor borderline, aceasta este mai mare după chistectomie (Palomba et al. 2007, 2010)(4). În cazul tumorilor ovariene bilaterale în stadiu incipient, atitudinea terapeutică de urmat este de anexectomie unilaterală de partea mai afectată şi chistectomie de partea contralaterală. Şi în acest tip de intervenţie conservatoare este păstrată funcţia reproducătoare a pacientei.

Tratamentul non-conservativ implică practicarea anexectomiei bilaterale, cu sau fără histerectomie asociată. Procentul de recidivă pentru această intervenţie este de maximum 5%(4). Totuşi, tratamentul standard în cazul alegerii variantei non-conservative, chiar şi în fazele iniţiale, constă în histerectomie totală, cu anexectomie bilaterală, şi se aplică tuturor pacientelor care nu doresc păstrarea fertilităţii. Intervenţia chirurgicală radicală sau stadializarea chirurgicală completă - histerectomie totală cu anexectomie bilaterală, omentectomie infracolică, lavaj peritoneal, biopsii multiple peritoneale şi îndepărtarea oricăror formaţiuni suspecte - rămâne un subiect de controversă(2). Anumiţi autori, ca Bendifallah et al. (2016), o consideră utilă doar în cazul pacientelor cu stadiu avansat de boală. Totuşi, ea este necesară în special pentru depistarea metastazelor la distanţă, prezenţa lor impunând chimioterapia adjuvantă, bazată pe derivaţi de platină(1). Aceasta se va efectua doar în cazul pacientelor cu stadii III sau IV de boală(3). În cazul tumorilor mucinoase, tratamentul standard cuprinde şi apendicectomia, indiferent că se optează sau nu pentru prezervarea funcţiei hormonale şi reproductive ovariene(2).

În cazul recurenţelor nu există un tratament standard. Sunt necesare reintervenţia şi stadializarea chirurgicală completă(3). În cazul unei recidive localizate la o pacientă ce doreşte păstrarea fertilităţii, se poate lua în considerare tratamentul conservator, dar riscul unei recidive este mai mare.

Tumorile borderline ovariene se însoţesc de un prognostic bun pe termen lung, care depinde de tipul histologic al tumorii, de stadializare şi de tipul de intervenţie chirurgicală ales. Supravieţuirea la 10 ani se situează în jur de 90%, iar rata de recidivă poate ajunge până la 20%. Supravegherea pe termen lung este deosebit de importantă, în special în cazul pacientelor tratate conservator.

Concluzii

Tumorile ovariene borderline reprezintă un grup distinct de afecţiuni cu malignitate redusă, ce se însoţesc de un prognostic bun pe termen lung. Simptomatologia este nespecifică, diagnosticul fiind pus de cele mai multe ori de examenul histopatologic extemporaneu sau la parafină. Pentru o bună diferenţiere a subtipurilor histologice şi a agresivităţii tumorale, este necesară efectuarea de teste imunohistochimice.

Tratamentul chirurgical reprezintă conduita terapeutică obligatorie, tipul de management ales, conservator sau radical, depinzând de subtipul histologic, de stadiul bolii la diagnostic şi de dorinţa de prezervare a fertilităţii. În cazul pacientelor tinere, cu stadiu incipient de boală, care îşi doresc copii, se poate adopta tratament conservator, urmat de o atentă supraveghere pe termen lung, dar riscul de recidivă este mai mare. Pentru pacientele care nu mai doresc să nască, se aplică tratamentul standard care constă în anexectomie bilaterală, cu sau fără histerectomie totală. În cazul tumorilor ovariene borderline diagnosticate în stadii avansate, tratamentul este similar celui al carcinoamelor ovariene invazive.

Bibliografie

1. Anfinan N, Said K, Ghatage P, Nation J, Chu P – Ten years experience în the management of borderline ovarian tumors at Tom Baker Cancer Centre, Arch Gynecol Obstet (2011) 284: 731-735.
2. Bendifallah S, Nikpayam M, Ballester M, Uzan C, Fauvet R, Morice P, Dârai E – New pointers for surgical staging of borderline ovarian tumors, Ann Surg Oncol (2016) 23: 443-449.
3. Chen LM, Berek JS – Borderline ovarian tumors, 2015.
4. Dârai E, le Fauvet R, Uzan C, Gouy S, Duvillard P, Morice P - Fertility and borderline ovarian tumor: a systematic review of conservative management, risk of recurrence and alternative options, Human Reproduction Update, Vol. 19, No. 2, pp. 151–166, 2013.
5. Mimura R, Kato F, Tha K K, Kudo K, Konno Y, Oyama-Manabe N, Kato T, Watari H, Sakuragi N, Shirato H – Comparison between borderline ovarian tumors and carcinomas using semi-automated histogram analysis of diffusion – weighted imaging: focusing on solid components, Jpn J Radiol (2016).
6. Seong SJ, Kim DH, Kim MK, Song T – Controversies în borderline ovarian tumors, J Gynecol Oncol. 2015, 26(4), 343-349.
7. Trope CG, Kaern J, Davidson B – Borderline ovarian tumours,. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2012 Jun; 26(3): 325-336.
8. Vasconcelos I, de Sousa Mendes  M – Conservative surgery în ovarian borderline tumours: a meta-analysis with emphasis on recurrence risk, Eur J Cancer, 2015 Mar; 51( 5): 620-631.