Eritrodermia indusă de amoxicilină și acid clavulanic: caz rar al unei dermatoze ameninţătoare de viaţă

Introducere

Eritrodermia (dermatita exfoliativă sau sindromul „omului roșu“) este o boală rară, amenințătoare de viață, caracterizată prin eritem generalizat și descuamare, ce se extinde la mai mult de 90% din suprafața corporală și poate avea cauze variate⁽¹⁾. Se descriu două stadii, acut și cronic. În faza acută și subacută, simptomatologia se instalează rapid, cu apariția eritemului generalizat și a scuamelor fine. În faza cronică, tegumentele devin îngroșate, descuamarea continuă și devine lamelară⁽²⁾. Incidența anuală se estimează la 1-2 cazuri la 100.000 de pacienți⁽³⁾. În 50% din cazuri, eritrodermia poate apărea secundar unor boli preexistente. În ordinea frecvenței, amintim psoriazisul, dermatita atopică, reacțiile adverse post-medicamentoase, bolile sistemice maligne (limfom T cutanat), dermatita alergică de contact și pitiriazis rubra pilaris. Aproximativ o pătrime dintre pacienți nu au o cauză identificabilă, fiind încadrați în diagnosticul de eritrodermie idiopatică⁽²⁾.

Vârsta de apariție este, de obicei, peste 50 de ani. La copii, dermatita exfoliativă apare secundar pitiriazis rubra pilaris sau dermatitei atopice. Incidența este de două ori mai mare la sexul masculin față de sexul feminin, fiind de asemenea mai frecventă la vârstnici față de tineri⁽⁴⁾.


 

Comparativ cu dermatitele exfoliative de alte cauze, eritrodermia indusă medicamentos se caracterizează prin debut brutal, rapid progresiv, cu rezoluție mai rapidă. Medicamentele cel mai frecvent incriminate sunt alopurinolul, blocantele canalelor de calciu, carbamazepina, cimetidina, aurul, litiul, quinidina. Penicilinele, izoniazida, antimalaricele, vancomicina, sulfonamidele sunt implicate cu o frecvență mai mică în apariția eritrodermiei⁽⁵⁾. Turnover-ul celular este crescut ca rezultat al interacțiunii complexe dintre citokinele proinflamatorii și moleculele de adeziune celulară, cu pierderea consecutivă a materialului celular de la suprafață.  Se produce vasodilatație marcată, cu disiparea căldurii prin mecanism de pierdere insensibilă de lichide și convecție. Principalele complicații care pot să apară sunt modificările termodinamice (risc de insuficiență cardiacă cu debit crescut), hipotermia, anomaliile metabolice agravate de frisoane (creșterea ratei metabolismului bazal, hiperglicemie cu glicozurie), dezechilibrul hidroelectrolitic (cu pierderi mai mari de 1000 ml/zi, hipernatremie, hipokaliemie), creșterea ureei și creatininei serice, pierderea de proteine (prin descuamare - mai mult de 9 g/m² suprafață corporală/zi) și scăderea absorbției fierului la nivelul tractului digestiv. Alte complicații sunt edemul periferic, afectarea pulmonară (până la detresă respiratorie), deficitul imun și infecțiile⁽²⁾.

Clinic, tegumentul este roșu, îngroșat și scuamos. Dermatita este uniformă și implică toată suprafața corpului. În diagnosticul diferențial intră și pitiriazis rubra pilaris, unde se descriu și zone de piele sănătoasă. Îngroșarea pielii poate duce la formarea unor pliuri cutanate exagerate. Scuamele pot fi fine, greu perceptibile sau groase, lamelare. Se asociază cu febră, alterarea stării generale, frisoane și limfadenopatie generalizată⁽⁶⁾.

În eritrodermie, palmele și plantele sunt cel mai frecvent afectate, cu hiperkeratoză masivă, spre deosebire de pitiriazis rubra pilaris, sindromul Sezary și psoriazis, cu care se face diagnosticul diferențial,  unde se descriu și fisuri⁽⁷⁾. Părul poate prezenta efluviu telogen, chiar alopecie. La nivel unghinal pot apărea pachionichie și onicoliză. În mod caracteristic, mucoasele nu sunt afectate.

În dermatita exfoliativă cronică pot apărea hiperpigmentarea sau pierderea neuniformă a pigmentului la pacienții afroamericani⁽⁸⁾.

Boala debutează cu eritem și exsudat la nivelul flexurilor, progresând spre descuamare generalizată. Pacientul poate acuza febră, prurit, oboseală, slăbiciune, anorexie, scădere în greutate, frisoane. Clinic se pot observa limfadenopatia, hepatosplenomegalia, edemul facial și al membrelor inferioare și hipotermia⁽²⁾.

Debutul simptomatologiei este important pentru evaluarea diferitelor etiologii ale dermatitei exfoliative. Bolile cutanate primare au o evoluție mai lentă, pe când reacțiile post-medicamentoase se instalează brusc și au o rezoluție rapidă. Excepție de la regula enunțată mai sus fac anticonvulsivantele, antibioticele și alopurinolul, la care reacțiile de hipersensibilitate se produc la aproximativ 10-30 de zile de la inițierea tratamentului și pot evolua și după eliminarea medicamentului cauzal⁽⁹⁾.

Examenele de laborator relevă hipoalbuminemie, creșterea gamaglobulinelor, dezechilibru hidroelectrolitic și creșterea reactanților de fază acută, leucocitoză. Este indicat să se efectueze culturi bacteriene de la nivelul pielii pentru a exclude o infecție secundară cu Staphylococcus aureus și hemoculturi cu rolul de a exclude sepsisul⁽⁴⁾.


 

Examenul histopatologic variază în funcție de cauza subiacentă. Se pot observa parakeratoza, edemul inter- și intracelular, acantoza și alungirea invaginărilor intradermice. Se descriu, de asemenea, prezența unui infiltrat inflamator cronic și edemul dermic⁽¹⁰⁾.

O serie de dermatoze prezintă manifestări cutanate asemănătoare eritrodermiei și sunt incluse în diagnosticul diferențial. Astfel, pot fi prezente leziunile eritematoase în psoriazis, galben-roșietice în pitiriazis rubra pilaris, pot fi evidențiate modificări unghinale tipice pentru psoriazis, lichenificare, eroziuni și excoriații în dermatita atopică și eczemă, kiperkeratoză palmară cu fisuri în limfomul cutanat cu celule T, scuame hiperkeratozice ale scalpului, însoțite de alopecie în limfomul cutanat și fără alopecie în psoriazis⁽⁴⁾.

Evoluția și prognosticul depind de cauza subiacentă⁽²⁾. În ciuda eforturilor susținute pentru menținerea funcțiilor vitale, pacienții au un risc crescut de deces, prin infecții sau insuficiență cardiacă cu debit crescut. Dermatita exfoliativă poate fi fatală, în special în rândul tinerilor și al vârstnicilor. În ultimii 50 de ani au fost raportate rate variate de mortalitate, de la 3,73% până la 63%^(7,8,11). În studii mai recente au fost evidențiate rate de mortalitate mai crescute în cazul pacienților cu reacții severe medicamentoase, malignități limfoproliferative și eritrodermie idiopatică⁽⁸⁾.

Managementul pacientului poate fi topic, prin administrarea de comprese umede, dermatocorticoizi cu potență redusă și emoliente. Tratamentul sistemic cuprinde glucocorticoizi oral pentru inducerea remisiunii, antihistaminice sedative și non-sedative și antibiotice în caz de infecție secundară. Tratamentul topic și sistemic se administrează în funcție de cauza subiacentă. De o importanță vitală sunt asigurarea funcției cardiace, în condițiile vasodilatației periferice marcate, a echilibrului hidroelectrolitic și administrarea de albumină^(12,13).

Prezentare de caz

Prezentăm cazul unui pacient în vârstă de 66 de ani, cunoscut cu psoriazis vulgar, în remisiune de mai mulți ani, cu insuficiență venoasă cronică și ulcer varicos, care în ianuarie 2016 se prezintă în Secția de Dermatovenerologie a Spitalului Clinic de Boli Infecțioase și Tropicale „Dr. Victor Babeș“, acuzând apariția unui eritem generalizat cu instalare acută și descuamare apărute de aproximativ 3 zile, însoțit de prurit sever. Simptomatologia a debutat în urma administrării de peniciline asociate cu inhibitor de b-lactamaze, consecutiv unei intervenții stomatologice pentru un abces dentar.

La internare, examenul clinic evidențiază stare generală alterată, sistem ganglionar superficial nepalpabil, pacient echilibrat pulmonar și cardiovascular.

Examenul clinic dermatologic a evidențiat prezența unei erupții generalizate eritemato-scuamoase (figura 1), extensive, neuniforme, afectând scalpul, fața (figura 2), toracele anterior și posterior, abdomenul anterior și posterior, membrele superioare și inferioare, palmele și plantele. Eritemul și descuamarea cele mai pronunțate erau localizate la nivel lombar (figura 3) și al zonelor de flexie. Plăcile pruriginoase au apărut mai întâi la nivelul toracelui și al membrelor inferioare, extinzându-se și afectând în câteva zile întregul corp. Nu s-a constatat prezența alopeciei, nici a adenopatiei superficiale sau a hepatosplenomegaliei. Leziunile au fost însoțite de frison și de alterarea stării generale.

Pacientul are în antecedente cel puțin un episod de alergie la amoxicilină. Antecedentele heredocolaterale sunt negative pentru evenimente similare sau alte boli dermatologice. Examenele de laborator sunt nespecifice și pun în evidență limfocitoza și trombocitoza, precum și creșterea VSH. Ureea și creatinina sunt în limite normale, iar ALT este ușor crescut.

Managementul inițial al eritrodermiei include corticoizi sistemici, antihistaminice orale (efectul antipruriginos și sedativ), reechilibrarea hidroelectrolitică și nutrițională, măsuri de îngrijire locală, comprese umede, creme emoliente și dermatocorticoizi.

Pacientul se externează după 13 zile, cu ameliorarea semnificativă a simptomatologiei (figura 4, figura 5), fiind declarat vindecat.

Discuții

Stabilirea cauzei primare în eritrodermie este dificil de realizat. Cei mai mulți dintre pacienți au în antecendente un diagnostic de psoriazis, dermatită atopică, reacții medicamentoase sau limfom cutanat cu celule T⁽¹¹⁾. Dermatoza preexistentă poate fi singura cauză identificată a eritrodermiei la adulți⁽¹²⁾. Eritrodermia psoriazică poate apărea în relație cu oprirea tratamentului cu glucocorticoizi topici și sistemici, folosirea antimalaricelor sau a litiului, arsuri prin fototerapie, infecții sau boli sistemice⁽¹³⁾.

Creșterea incidenței dermatitei exfoliative este legată de administrarea concomitentă a mai multor medicamente la care pacientul nu a mai fost expus anterior⁽¹³⁾. Pacienții care prezintă erupții medicamentoase morbiliforme, urticariene sau lichenoide pot dezvolta dermatită exfoliativă, mai frecvent după administrarea de antibiotice, blocante ale canalelor de calciu, medicamente antiepileptice și antihipertensive, precum și în cazul preparatelor topice⁽¹³⁾. A fost raportat un caz de dermatită exfoliativă severă consecutiv administrării de inhibitori de pompă de protoni⁽¹⁴⁾. La pacienții HIV pozitivi, cea mai frecventă cauză de eritrodermie este medicația antituberculoasă⁽⁸⁾.

Eritrodermia poate fi o manifestare cutanată a unor boli maligne, în aproximativ 1% dintre cazuri⁽¹⁵⁾. Neoplasmul reticuloendotelial, ca și bolile maligne viscerale sau ale vaselor de sânge se pot manifesta cu eritrodermie. Au fost raportate astfel de cazuri la pacienți cu carcinom laringian, tiroidian, pulmonar, esofagian, gastric, de colon și prostată. Mycosis fungoides poate progresa dintr-un limfom cutanat cu celule T sau îl poate însoți⁽¹⁶⁾. Imunofenotiparea poate fi utilă pentru a diferenția o eritrodermie malignă de una benignă, întrucât tabloul clinic nu este suficient⁽¹⁷⁾.

Mecanismul de apariție a eritrodermiei este încă neelucidat. Moleculele de adeziune joacă un rol esențial în interacțiunile dintre leucocite și endoteliu. În dermatita exfoliativă, legăturile dintre celulele endoteliale sunt afectate, cu apariția unui infiltrat inflamator limfocitar și monocitar. Creșterea expresiei moleculelor de adeziune (VCAM-1, ICAM-1, E-selectina și P-selectina) stimulează inflamația la nivelul dermului, ceea ce duce la proliferarea epidermului⁽¹⁸⁾. Interacțiunea complexă dintre citokine și moleculele de adeziune determină creșterea ratei turnover-ului epidermal, cu creșterea consecutivă a ratei mitotice⁽¹⁹⁾. Cantitatea de celule germinative este crescută, iar timpul de tranzit al keratinocitelor la nivelul epidermului este scăzut, ducând la pierderea materialului celular de suprafață⁽¹⁸⁾.

Reacțiile adverse la antibiotice pot cauza probleme serioase în practica medicală. Ele se pot datora toxicității medicamentului sau răspunsului imun exacerbat la administrarea medicamentului, manifestat ca reacție de hipersensibilitate imediată (mediată IgE) sau întârziată (mediată non-IgE sau prin limfocite T), care apare la ore sau zile după administrarea medicamentului⁽²⁰⁾.

Penicilinele aparțin grupului de antibiotice b-lactamice. Această clasă cuprinde penicilina și derivații de penicilină (ampicilină, amoxicilină), dar și cefalosporinele, monobactamii și carbapenemele. Prin analogie cu alte haptene, abilitatea oricărui medicament de a induce răspuns imun depinde de reactivitatea sa cu anumite proteine. Inelul b-lactamic este țintă pentru atacul nucleofilic al grupărilor amino libere ale proteinelor, rezultând configurația peniciloil, care este un determinant major pentru imunoglobulinele penicilin-specifice, precum și pentru celulele T. Alți determinanți cu activitate antigenică pot rezulta prin formarea de legături disulfidice, cu reziduuri cistinice ale proteinelor și sunt numiți determinanți antigenici minori. Aceștia pot contribui la inducerea răspunsurilor alergice mediate IgE⁽²¹⁾.

Reacțiile alergice la amoxicilină mediate de sistemul imun sunt clasificate în reacții imediate (apar în primele 30-60 de minute de la ingestie) și întârziate (apar la mai mult de o oră de la ingestie)^(1,9). Reacțiile imediate pot varia ca severitate de la erupții limitate (urticarie, angioedem) până la reacții sistemice sau hipotensiune (anafilaxie)⁽⁹⁾. Reacțiile întârziate pot să dureze mai multe zile⁽²²⁾. De cele mai multe ori, ele sunt moderate ca intensitate, autolimitate, sub formă de exantem maculo-papular sau urticarie⁽⁹⁾. Rareori se prezintă ca dermatită exfoliativă, pustuloză generalizată exantematoasă acută, sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică și reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (sindrom DRESS)^(1,24).

Managementul unei alergii la antibiotic presupune realizarea unui istoric amănunțit al pacientului și identificarea antibioticului cauzal, precum și realizarea unor teste alergologice in vivo și in vitro. În cazul pacientului prezentat anterior, după retragerea antibioticului, simptomatologia s-a ameliorat considerabil în aproximativ o săptămână. De asemenea, ameliorarea promptă a leziunilor după introducerea tratamentului antialergic și antecedentele alergice la amoxicilină ale pacientului susțin în plus diagnosticul de eritrodermie indusă de amoxicilină⁽²³⁾. Dată fiind starea generală alterată a pacientului, care impunea de urgență tratament, și istoricul personal semnificativ al pacientului, nu s-au realizat teste alergologice la medicamentul incriminat.

Există studii care au raportat o rată a reactivității încrucișate între peniciline și cefalosporine de aproximativ 10% la persoanele cunoscute cu istoric de alergie la peniciline. Studii mai recente indică însă o rată mai scăzută a reactivității dintre aceste două medicamente (< 2,5%)^(25-27). Cel mai mare risc se întâlnește la cefalosporinele de generația I (prezintă același tip de lanț variabil R ca și penicilinele)⁽²⁴⁾. Riscul de reactivitate încrucișată pentru cefalosporinele de generația a II-a (cefoxitin) sau de generația a III-a (ceftriaxonă) este neglijabil.

Un aspect important în cazul pacientului prezentat anterior este realizarea diagnosticului diferențial cu psoriazisul eritrodermizat, pacientul având în antecedente  diagnosticul de psoriazis vulgar, pentru care a urmat o perioadă de terapie biologică. Psoriazisul eritrodermizat este o formă severă de psoriazis, dificil de tratat. Se asociază cu morbiditate crescută și chiar cu mortalitate. Psoriazisul eritrodermizat poate fi o complicație a unui psoriazis preexistent sau poate fi forma inițială a psoriazisului. În acest caz, leziunile cutanate nu răspund la tratamentul clasic (metotrexat, ciclosporină, retinoizi oral, fototerapie și agenți topici) sau pacienții prezintă intoleranță la administrarea acestuia⁽²³⁾. Examenul clinic dermatologic pune în evidență tegumente eritematoase, îngroșate și scuamoase, cu descuamare marcată la nivelul palmelor și al plantelor. În cazul prezentat, psoriazisul se afla în remisiune de mai mulți ani, iar pacientul nu a prezentat și nu prezintă erupție cutanată specifică pentru psoriazis în perioada actuală.

Eritrodermia, ca reacție rară și potențial fatală la administrarea de amoxicilină, urmată de retragerea medicamentului cauzal și asigurarea unor măsuri suportive, asociază un prognostic favorabil. Întrucât reacțiile alergice la penicilină pot fi fatale, administrarea de penicilină la persoanele alergice ar trebui limitată la situația în care pacienților li se efectuează o desensibilizare pentru a elimina temporar hipersensibilitatea mediată IgE, eventual într-un serviciu ATI. Un pacient cu alergie la peniciline poate să își piardă în timp sensibilitatea la penicilină și să fie din nou tratat cu succes cu același medicament⁽¹⁾.

Concluzii

Eritrodermia indusă medicamentos este o boală rară, dar potențial fatală. Diagnosticul prompt, internarea rapidă într-un centru de specialitate, tratamentul agresiv, suportul nutrițional și hidroelectrolitic, precum și controlul infecției sunt elementele esențiale pentru reducerea morbidității și a ratei mortalității, recuperarea fiind completă.

Amoxicilina este un antibiotic prescris în mod frecvent, care poate determina reacții alergice imediate sau întârziate la toate grupele de vârstă. Este important ca efectele adverse medicamentoase să fie cunoscute atât de pacient, cât și de medic, iar orice antecedent alergic să fie comunicat medicului curant.   n

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.