Infecţii intestinale ale epocii moderne: diareea călătorului din perspectiva medicinei preventive

Introducere

Cele două articole precedente pe tema infecțiilor intestinale ale epocii moderne au abordat diareea călătorului (DC) din punctul de vedere al microbiologului, respectiv al clinicianului, discutând atât aspecte legate de diagnosticul de laborator și identificarea agentului patogen, cât și semnele și simptomele bolii, alături de diagnosticul diferențial și tratamentul adecvat. Deoarece în prezent accentul ajunge să fie pus din ce în ce mai mult pe medicina preventivă (cel puțin acolo unde rezultatele pot justifica efortul), întrucât este mai bine a preveni decât a trata (nu întotdeauna ușor și nu cu costuri neglijabile), articolul de față își propune să analizeze modalitățile actuale de profilaxie a DC, munca specialiștilor cu competență în sănătate publică și epidemiologie stând la baza colectării și actualizării măsurilor menite să evite apariția bolii.

În anul 2012, aproximativ 3 miliarde de oameni au folosit transportul aerian, preconizându-se că, în ritmul actual, acest număr va depăși 6 miliarde până în anul 2030⁽¹⁾. Drept urmare, pentru a satisface nevoile crescute ale populației din întreaga lume, „medicina călătorului“ este o specializare interdisciplinară, care s-a dezvoltat rapid⁽²⁾. Printre altele, se ocupă de evaluarea riscului anterior călătoriei și oferirea sfaturilor necesare pentru prevenția bolilor ce ar putea surveni în timpul călătoriei, completarea schemei de imunizare, administrarea vaccinurilor pentru bolile tropicale prevenibile, îngrijirea bolilor cronice, pentru a se evita exacerbarea lor pe durata călătoriei etc.⁽²⁾

Între 50% și 75% dintre cei care au ca destinație zona tropicelor sau a subtropicelor experimentează diverse afecțiuni medicale, dintre care majoritatea sunt prevenibile⁽³⁾. Deși călătoriile internaționale predispun la multiple patologii, vom discuta în acest articol despre DC prin prisma prevenției și a implicațiilor acesteia asupra sănătății publice, DC fiind cea mai frecventă afecțiune întâlnită la persoanele care călătoresc din țări dezvoltate în țări în curs de dezvoltare (până la 70% din cazuri)^(4,5).

Pentru prevenția DC, există trei categorii principale de măsuri: educarea călătorilor pentru a lua la cunoștință măsurile sanitare și alimentare adecvate destinației, chimioprofilaxia și imunoprofilaxia⁽⁴⁾. Nici una dintre acestea nu protejează singură împotriva tuturor agenților patogeni care pot provoca DC, fiind necesară o abordare personalizată în funcție de caracteristicile călătorului sau ale destinației⁽⁴⁾.

Necesitatea prevenției

Cu toate că în majoritatea cazurilor DC reprezintă o patologie cu un caracter autolimitat, disconfortul creat poate compromite obiectivul călătoriei, lucru pe care nu și l-ar dori nici un călător. În plus, există pacienți la care pot persista manifestări severe și/sau de lungă durată⁽⁶⁾. Pe lângă simptomele post-infecţioase gastrointestinale, precum diareea cronică, durerea sau balonarea abdominală, constipația, dispepsia și refluxul gastroesofagian, au fost descrise și simptome reumatologice și neurologice, acestea din urmă fiind puse pe seama reactivității imunologice încrucișate⁽⁶⁾. Sindromul de intestin iritabil are o incidență de aproape 5 ori mai crescută în populația care a suferit un prim episod de DC, comparativ cu cei neafectați de o astfel de experiență⁽⁷⁾, iar conform datelor publicate, simptomatologia caracteristică poate persista mulți ani după episodul infecțios declanșator^(8,9). Sindromul de intestin iritabil post-infecţios a putut fi detectat în 76% dintre cazuri după 5 ani, respectiv în 57% dintre cazuri după 6 ani^(8,9). Afectarea articulară poate apărea după 4-35 de zile de la infecția care a provocat DC și poate dura între 1 și 4 săptămâni⁽¹⁰⁾. Bacteriile cel mai frecvent implicate în patogeneza artritei reactive sunt Salmonella spp., Campylobacter spp., Shigella spp. și Yersinia spp., iar antigenul HLA-B27 se pare că are un rol important în creșterea susceptibilității gazdei pentru acest tip de afecțiune⁽¹⁰⁾. La unii pacienți, artrita este însoțită de conjunctivită sau uveită și uretrită sau cervicită, determinând triada clasică de simptome ale sindromului Reiter⁽¹⁰⁾. Unul dintre cei mai frecvenți agenți patogeni identificați în DC de etiologie bacteriană, Campylobacter jejuni, a fost asociat cu apariția sindromului Guillain-Barré (paralizie neuromusculară cauzată de o polineuropatie demielinizantă inflamatorie autoimună)⁽¹¹⁾.

Posibilitatea dezvoltării unor sechele post-infecțioase grave (sindrom de intestin iritabil, artrită reactivă, sindrom Guillain-Barré) reprezintă un motiv suplimentar pentru necesitatea aplicării metodelor de profilaxie ale DC, adaptate în funcție de necesitățile fiecărui călător.

De asemenea, prevenția este necesară în cazul grupurilor de persoane cu boli cronice, la care DC poate surveni în forme mult mai complicate, infecția putând destabiliza boala de fond (spre exemplu: pacienți cu ileostomie, boală Crohn, diabet zaharat insulino-dependent, artrită reactivă în antecedente sau pacienți imobilizați în scaunul cu rotile etc.)⁽⁴⁾.

Consiliul European pentru Sănătatea Călătorului (European Travel Health Advisory Board) a realizat un studiu transversal pentru a determina cunoștințele, atitudinile și practicile persoanelor care călătoresc din Europa spre țări în curs de dezvoltare, alături de sursa de informație și calitatea acesteia⁽¹²⁾. Chestionarul a fost aplicat pe un eșantion de 5.465 de pasageri. Rezultatele au arătat că doar jumătate (52,1%) dintre cei chestionați au cerut sfaturi medicale anterior deplasării, majoritatea de la medicul de familie (57,4%), iar restul de la clinici speciale pentru „medicina călătorului“ (travel clinics, 35,3%), agenții de turism (30%), familie sau prieteni (27,8%), internet (24%), cărți sau reviste (22,5%) și farmaciști (20,1%)⁽¹²⁾. Un studiu similar din Statele Unite ale Americii a dezvăluit că doar 36% dintre călători au fost interesați de aspecte legate de sănătate, anterior plecării, procentul fiind mai scăzut decât în Europa⁽¹³⁾.

Educația sanitară și alimentară

Cunoașterea riscurilor din mediul înconjurător poate duce la scăderea expunerii la agenții patogeni care provoacă DC, printr-o selecție atentă a mâncării și a băuturii (nivel de evidență C, clasă de recomandare III)⁽⁴⁾. Studiile din literatura de specialitate nu au ajuns la un consens privind un set de reguli universal valabil, însă există recomandări precum „Boil it, cook it, peel it or forget it“ („Fierbe-l, gătește-l, decojește-l sau uită de el“)⁽¹⁴⁾.

Centrul pentru Prevenirea și Controlul Bolilor (CDC) pune la dispoziție câteva sfaturi cu rol în a educa călătorii în zone de risc cu privire la alimentație, printre care: evitarea cărnii, inclusiv a peștelui sau a fructelor de mare crude sau nepreparate termic suficient, evitarea laptelui și a produselor lactate nepasteurizate, evitarea ouălor crude sau insuficient preparate termic, evitarea fructelor care nu pot fi decojite înainte de consum, evitarea legumelor crude și a salatelor, evitarea apei neîmbuteliate și a cuburilor de gheață în diverse băuturi etc.^(3,15). Dacă apa îmbuteliată nu este disponibilă, aceasta trebuie fiartă sau dezinfectată (cu cloramină, hipoclorit de sodiu, tinctură de iod sau altele), iar dacă este tulbure, trebuie mai întâi filtrată⁽¹⁵⁾. Călătorii pot verifica siguranța alimentelor și a băuturilor și prin intermediul unei aplicații pentru dispozitivele mobile, lansată de CDC: „Can I eat this?“ („Pot mânca acest aliment?“)⁽¹⁵⁾.

Imunoprofilaxia

Vaccinul holeric inactivat oral (Dukoral) oferă imunitate împotriva infecției cu V. cholerae, cu o eficacitate de 85%, și într-o măsură mai mică (60-67%) împotriva E. coli enterotoxigen (ETEC), care reprezintă principala cauză a DC^(4,16). În componența vaccinului intră atât bacterii integrale inactivate (V. cholerae), cât și subunitatea B netoxică recombinantă a toxinei holerice (CTB). Eficacitatea asupra ETEC se datorește similitudinii toxinei termolabile (LT) a acesteia cu CTB, din punct de vedere structural, funcțional și imunologic, apărând reacții imunologice încrucișate^(17,18). Vaccinul holeric oral reprezintă o opțiune de luat în calcul în cazul călătoriilor în zonele endemice cu risc crescut, fiind eficient pentru prevenția DC și având reacții adverse minime⁽¹⁹⁾. Autorii unui studiu realizat pe turiști finlandezi care au călătorit în Maroc au observat că vaccinul holeric oral (ce conține și CTB) a oferit o protecție de 52% împotriva DC provocate doar de ETEC, însă procentul protecției a crescut în cazul infecțiilor mixte. Astfel, vaccinul a oferit o eficacitate de protecție de 82% împotriva infecției cu ETEC și Salmonella enterica, respectiv 71% împotriva infecției cu ETEC și orice alt patogen⁽¹⁸⁾.

Vaccinul oral inactivat împotriva ETEC, ce conține bacterii integrale inactivate de ETEC și CTB, nu reduce însă incidența globală a DC provocate de ETEC sau alți patogeni. Totuși, acesta scade rata episoadelor severe de DC cu 77%⁽²⁰⁾.

A fost dezvoltat și un vaccin administrabil pe cale transcutanată împotriva ETEC, sub forma unui plasture ce conține LT, având beneficii asupra ratei de incidență și a severității DC⁽²¹⁾. În cadrul unui studiu clinic, acesta s-a dovedit a fi util și sigur, protejând împotriva DC moderat-severe (cu o eficacitate de 75%) și a DC severe, cu o eficacitate de 84%⁽²¹⁾. La subiecții care au folosit plasturele cu LT, dar nu au fost protejați de boală, DC s-a manifestat prin episoade manifeste clinic mai scurte (0,5 zile, comparativ cu 2,1 zile) și mai puține scaune diareice (3,7, comparativ cu 10,5), față de grupul placebo⁽²¹⁾. În plus, acest vaccin este posibil să ofere protecție împotriva unei varietăți mai mari de patogeni enterici, deoarece s-a arătat că reduce toate cazurile de DC moderat-severă, nu doar cele în care este izolată ETEC⁽⁴⁾.

Chimioprofilaxia

Antibioticele au fost folosite pentru profilaxia DC încă din secolul trecut (anii 1950-1960), demonstrând eficacitate în scăderea incidenței acesteia în timpul călătoriilor internaționale⁽²²⁾. De atunci, atât substanțele antimicrobiene, cât și alte medicamente au fost folosite cu succes în prevenirea DC. În condițiile în care până la 90% din cazurile de DC au etiologie bacteriană, folosirea unei medicații antimicrobiene în scop profilactic pare cea mai firească și bună alegere în prezent.  Sunt necesare în continuare studii ale cost-eficienței profilaxiei, în comparație cu tratamentul inițiat rapid după apariția simptomelor, însă aceste studii trebuie să ia în seamă și efectul negativ asupra productivității sau a timpului petrecut în vacanță de către călător, precum și posibilitatea apariției complicațiilor post-infecțioase (reduse în cazul profilaxiei eficiente)⁽⁴⁾. În plus, creșterea ratei de rezistență la antibiotice în întreaga lume impune folosirea cu precauție a substanțelor antimicrobiene, mai ales a celor sistemice, absorbabile, care nu sunt foarte utile în cazul infecțiilor intestinale neinvazive⁽⁴⁾. Ca recomandări general valabile, mai trebuie amintite măsurile de chimioprofilaxie a DC:

• nu trebuie aplicate niciodată la copii sub 12 ani,
• nu mai mult de două săptămâni,
• nu se justifică a fi recomandate în cazul călătoriilor mai lungi de trei săptămâni,
• nu pot proteja călătorul de toate cauzele care pot conduce la apariția bolii.

Medicamentele recomandate de Societatea Americană de Boli Infecțioase (Infectious Diseases Society of America, IDSA) în ghidul de practică din anul 2006 sunt următoarele: subsalicilatul de bismut, norfloxacina/ciprofloxacina și rifaximina-a⁽³³⁾.

Subsalicilatul de bismut, un agent antisecretor și antidiareic nespecific, ce are și activitate antibacteriană, poate fi folosit în prevenția DC, fiind destul de bine tolerat (nivel de evidență A, clasă de recomandare I) ^(4,23,24). În timpul călătoriilor în zone cu risc crescut, subsalicilatul de bismut este considerat a fi eficient pentru prevenția DC, în doza de 2,1 g/zi (câte 2 tablete, de 4 ori pe zi, înainte de mesele principale ale zilei și înainte de culcare)^(4,23). Un studiu american care a inclus un grup de călători din SUA în Mexic a arătat că administrarea a două tablete masticabile de subsalicilat de bismut, de 4 ori pe zi (262 mg/tabletă, însumând 2,1 g/zi), timp de 21 de zile, poate induce o rată de prevenție de 65% împotriva DC⁽²³⁾. În cadrul altui grup din același studiu, participanții care au primit o singură doză de subsalicilat de bismut, de 4 ori pe zi, au beneficiat de o rată de protecție cu mult mai scăzută (40%)⁽²³⁾. Pe durata tratamentului profilactic cu subsalicilat de bismut, oamenii trebuie sfătuiți să nu consume alți compuși care conțin salicilați, pentru a evita efectele toxice ale cumulării acestora, subsalicilatul de bismut nefiind recomandat a se administra la copii, nici în lipsa altor salicilați, tocmai din cauza efectelor sale toxice sistemice⁽²³⁾. Cele mai frecvente efecte adverse sunt reprezentate însă de colorarea în negru a limbii și a scaunelor (provocate de un metabolit netoxic) și de tinitus, acesta din urmă având o frecvență clinică nesemnificativă. Subsalicilatul de bismut nu este recomandat călătorilor cu boli cronice inflamatorii intestinale sau SIDA⁽⁴⁾. Nu în ultimul rând, frecvența mare de administrare a dozelor, precum și durata lungă a administrării profilactice de subsalicilat de bismut face ca această măsură să aibă poate cea mai scăzută complianță.

În raportul său dat publicității în anul 2009, Societatea Internațională de Medicina Călătorului menționa că antibioticele care au demonstrat eficiență în tratamentul profilactic al DC sunt doxiciclina, trimetoprim-sulfametoxazolul, fluorochinolonele (ciprofloxacina, norfloxacina, levofloxacina, ofloxacina) și rifaximina-a (nivel de evidență A, clasă de recomandare I)⁽⁴⁾.

Fluorochinolonele au demonstrat o eficiență crescută în profilaxia DC. Spre exemplu, o doză zilnică de 500 mg de ciprofloxacină a avut o rată de prevenție de 95% a DC⁽²⁷⁾. Totuși, ratele de rezistență la această grupă de antibiotice au evoluat rapid, cum reiese dintr-o analiză efectuată în Thailanda pe o durată de 15 ani, în care rezistența Campylobacter spp. la ciprofloxacină a crescut de la 0% la 84%, în numai 5 ani⁽²⁸⁾. În plus, nu trebuie trecute cu vederea reacțiile nedorite ce pot apărea ca urmare a utilizării fluorochinolonelor și mai ales a ciprofloxacinei: fotosensibilizare, tendinită, ruptură de tendon, colită pseudomembranoasă cu Clostridium difficile.

De asemenea, și rezistența la trimetoprim-sulfametoxazol a fost identificată în peste 90% dintre cazurile de diaree provocată de Shigella spp., respectiv 40% în cele provocate de ETEC, motiv pentru care respectiva combinație a ajuns să fie din ce în ce mai puțin recomandată atât ca măsură profilactică, dar și curativă în cazul DC⁽²⁸⁾.

În prezent se pare că rifaximina-a îndeplinește criteriile celei mai sigure administrări preventive pentru DC⁽⁴⁾, doza recomandată fiind de 800 mg/zi (2 comprimate de 200 mg la 12 ore). Folosirea celorlalte substanțe antibacteriene a ajuns să fie limitată de creșterea rezistenței la acestea, devenind în timp mult mai puțin eficiente pentru profilaxia DC⁽⁴⁾.

Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a arătat că rifaximina-a administrată timp de două săptămâni previne DC, având o rată de protecție de 72% pentru DC agresivă⁽²⁹⁾. În grupul placebo, DC a fost identificată la 53,7% dintre participanți, pe când incidența acesteia a fost de numai 14,74% în rândul celor care au beneficiat de profilaxie cu rifaximină-a, nefiind înregistrat nici un efect advers al medicamentului⁽²⁹⁾. Împotriva ETEC, rata de protecție a rifaximinei-a a fost de 82,7%, bacteria fiind izolată în 7,05% dintre cazurile de DC la participanții tratați cu antibiotic, respectiv în 40,75% dintre cazurile de DC la grupul placebo⁽²⁹⁾.

Un alt studiu, efectuat pe soldați americani care au fost detașați în misiune în Turcia, a analizat eficiența unei doze orale unice de 1.100 mg/zi (2 cp a 550 mg) de rifaximină-a timp de două săptămâni, împotriva DC⁽³²⁾. Simptomele bolii au apărut în cazul a 6,3% dintre participanții cărora li s-a administrat antibioticul, res­pectiv în cazul a 19,2% dintre participanții din grupul placebo, existând o rată de protecție de 67% împotriva DC, oferită de rifaximina-a⁽³²⁾. Este încă discutabil dacă profilaxia DC cu antibiotice poate fi aplicată soldaților, mai ales în cazul campaniilor militare de durată mare (3-6 luni). La acest grup populațional, trebuie cântărite riscurile și beneficiile unui tratament prelungit cu antibiotice, existând posibilitatea creșterii rezistenței florei bacteriene individuale și comunitare în urma aplicării unui tratament profilactic îndelungat, ceea ce ar face cu mult mai dificilă alegerea antibioterapiei necesare în cazul unor infecții posttraumatice care pot fi întâlnite frecvent la astfel de categorii profesionale. Puțin probabil însă ca evenimente de acest tip să apară în cazul unui antibiotic practic neabsorbabil, cu risc minim de rezistență, cum este rifaximina-a⁽³²⁾.

Deși protecția este similară celei asigurate de alte antibiotice (trimetoprim-sulfametoxazol, doxiciclina, norfloxacina, ciprofloxacina), principalul avantaj este faptul că rifaximina-a este un antibiotic neabsorbabil, bactericid, cu spectru larg, ce asigură concentrații optime pe toată lungimea tractului intestinal, fără apariția reacțiilor adverse și cu o rată minimă de dezvoltare a rezistenței antimicrobiene^(4,29,30). După administrare orală, rifaximina-a rămâne activă doar în tractul gastrointestinal, rata de absorbție în circulația sistemică fiind mai mică de 0,4%. Acest argument este util și în cazul administrării rifaximinei-a la copii și femei gravide, deși nu există încă astfel de recomandări pentru prevenția DC la categoriile menționate⁽³¹⁾.

Mai mult decât atât, studiile din literatură au analizat influența rifaximinei-a asupra microorganismelor din flora intestinală, arătând că aceasta nu este afectată de tratamentul antibiotic și nici nu se selectează mutanți rezistenți^(29,34). Explicația pentru acest fenomen este reprezentată de faptul că rifaximina-a are o solubilitate crescută în prezența acizilor biliari eliminați de vezica biliară în intestinul subțire. Astfel, rifaximina-a își exercită rolul bactericid la acest nivel, nealterând bacteriile coliforme aflate în intestinul gros⁽³⁵⁾.

O metaanaliză ce a luat în considerare nouă studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, dintre care patru au demonstrat eficiența rifaximinei-a și cinci pe cea a fluorochinolonelor, a concluzionat că între cele două tratamente există avantaje comparative⁽³⁴⁾. Eficacitatea fluorochinolonelor poate părea mai mare decât cea a rifaximinei-a, mai ales datorită proprietăților farmacologice (fiind absorbabile, au o distribuție sistemică ce permite și controlul infecțiilor invazive), însă trebuie luat în considerare faptul că majoritatea studiilor care analizează capacitatea de protecție a fluorochinolonelor împotriva DC sunt publicate anterior celor care evaluează rifaximina-a⁽³⁴⁾. Astfel, odată cu trecerea timpului, se îmbunătățesc condițiile igienico-sanitare, apar mutații bacteriene rezistente la fluorochinolone și distribuția universală a acestora este într-o continuă schimbare, ceea ce sugerează că recomandările pentru fluorochinolone nu mai sunt de actualitate⁽³⁴⁾. În plus, protecția asigurată de rifaximina-a este mai mare decât cea observată în cazul folosirii subsalicilatului de bismut sau al probioticelor^(23,25,29).

Datele din metaanaliza mai sus menționată susțin ideea că rifaximina-a poate fi o alegere utilă pentru profilaxia DC, în cazul persoanelor care nu prezintă contraindicații și care plănuiesc o călătorie pe termen scurt (maximum 14 zile) într-o zonă considerată a fi „la risc“ și unde studiile epidemiologice semnalează prezența crescută a patogenilor implicați în această patologie (de exemplu, E. coli)⁽³⁴⁾.

Substanțele prebiotice nu au fost evaluate în scopul prevenției DC, însă cele probiotice au demonstrat un grad de eficiență în protecția față de DC⁽⁴⁾. Rata de profilaxie a acesteia a variat între 12% și 45% în cazul Lactobacillus rhamnosus GG (nivel de evidență B, clasă de recomandare I), respectiv între 5% și 11% în cazul Saccharomyces boulardii (nivel de evidență C, clasă de recomandare I)^(4,25,26).

Concluzii

DC este o problemă de sănătate frecvent întâlnită, incidența sa ajungând la 70% în unele studii. Cel mai adesea este vorba de un episod de diaree „banală“, care, deși este spontan rezolutivă în câteva zile și nu pune viața în pericol, poate reprezenta o cauză de disconfort major în cursul călătoriei iar pentru unii chiar și după aceea⁽⁴⁾.

Scopul comun al tuturor metodelor profilactice pentru DC este acela de a oferi călătorilor o deplasare cât mai lipsită de riscuri, reducând semnificativ rata bolilor infecțioase asociate, ce pot avea consecințe nefavorabile nu numai pe termen scurt, dar chiar pentru mulți ani. Pe lângă nevoia de educație (medicală, sanitară și alimentară) a celor care călătoresc în locuri cu risc crescut, există și necesitatea unei cooperări între personalul medical (medici de familie, medici infecționiști sau cu alte specializări) și industria turismului (agențiile de turism și agențiile de asigurări de sănătate), pentru a oferi indicații personalizate fiecărui călător în parte⁽³⁰⁾, beneficiile fiind atât pentru călător, cât și pentru sănătatea publică în general.

În plus, consultul medical anterior deplasării va stabili și nevoia unei imunoprofilaxii sau chimioprofilaxii nu numai pentru DC, ci și pentru celelalte boli infecțioase asociate călătoriilor internaționale (precum malaria, febra galbenă și altele) pentru care există măsuri profilactice. Deoarece fiecare călător și fiecare destinație prezintă anumite particularități, măsurile de profilaxie impun alegerea celei mai bune abordări în funcție de circumstanțele concrete, care țin în principal de călător, de destinație, de durata, tipul și importanța călătoriei.

Fiind un antibiotic neabsorbabil, bactericid, cu spectru larg și cu efecte adverse scăzute, pentru care riscul de creștere a rezistenței antimicrobiene nu este la fel de amenințător ca pentru alte antibiotice, rifaximina-a reprezintă în prezent poate cea mai bună soluție de chimioprofilaxie în cazul DC (nivel de evidență A, clasă de recomandare I)⁽⁴⁾.

Mai mult, consultarea unui medic înainte de plecarea într-o călătorie într-o zonă la risc de DC îi poate oferi celui în cauză nu numai măsurile profilactice de care ar trebui să țină seamă, dar și informațiile minime cu privire la modul cum ar putea folosi empiric medicația în cazul apariției bolii, cel mai frecvent fiind folosită combinația dintre un antibiotic, preferabil neabsorbabil, și un inhibitor de motilitate (spre exemplu rifaximină-a și loperamid), alături de măsurile de reechilibrare hidroelectrolitică, în funcție de severitatea deshidratării⁽³⁶⁾. Trebuie însă precizat că toate aceste recomandări nu pot înlocui evaluarea pacientului de către un cadru medical specializat în cazul în care există această posibilitate în timpul respectivei călătorii. 

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.