SINTEZE

Microbiota intestinală schimbă paradigmele în ciroza hepatică

 The intestinal microbiota changes paradigms in hepatic cirrhosis

First published: 06 noiembrie 2017

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Inf.51.3.2017.1195

Abstract

The intestinal microbiota has numerous implications throughout the body from intervention in the production of vitamins to influencing the immune system and the activity of organs such as liver. The relationship between liver and intestinal microbiota is bidirectional, the two interacting with each other, both in normal conditions and in some pathologies, such as hepatic cirrhosis.
Various studies have identified important differences in the composition of intestinal microbiota, depending on the etiology of hepatic cirrhosis or its complications. The identification of these changes brings new treatment options into consideration, with more and more research being made on how non-absorbable antibiotics or probiotics can influence certain serum parameters and consequently the quality of life, the best example being rifaximin-α, a broad spectrum intestinal antibiotic.
 

Keywords
intestinal microbiota, liver/hepatic cirrhosis

Rezumat

Microbiota intestinală are numeroase implicații la nivelul întregului organism, de la intervenția în producerea unor vitamine până la influențarea sistemului imunitar și a activității unor organe, precum ficatul. Relația dintre ficat și microbiota intestinală este bidirecțională, cele două influențându-se reciproc, atât în condiții normale, cât și în cazul unor patologii, precum ciroza hepatică. Diverse studii au identificat diferențe importante în ceea ce privește compoziția microbiotei intestinale, în funcție de etiologia cirozei hepatice sau de complicațiile acesteia. Identificarea acestor modificări aduce în atenție noi perspective de tratament, fiind realizate tot mai multe cercetări referitoare la modul în care antibioticele neabsorbabile sau probioticele pot influența anumiți parametri serici și, implicit, calitatea vieții, cel mai bun exemplu în acest sens fiind rifaximina-α, un antibiotic intestinal cu spectru larg.
 

Influența microbiotei intestinale asupra sănătății unui individ a fost studiată încă din antichitate de către greci și egipteni, primele dovezi ale unor tratamente îndreptate către aceasta datând din secolul al IV-lea(1).
Microbiota intestinală a unui individ este influențată de o multitudine de factori, de la cei materni și nutriție până la cei de mediu, stres, medicamente și inclusiv diverse obiceiuri ale individului, precum fumatul(1). La nivelul tractului gastrointestinal există peste 10 000 specii bacteriene, fiind diferite în funcție de localizare, atât ca număr, cât și ca specie(2). Mai mult, acestea sunt influențate de vârstă și de dietă(2). Microbiota intestinală are mai mult de 500 de specii microbiene implicate în digestia nutrienților și producerea de vitamine și în același timp a acizilor grași cu lanț scurt(3).
Ceea ce se poate afirma momentan despre microbiota intestinală este faptul că aceasta este foarte specifică unui individ și că are o relativă stabilitate de-a lungul anilor(1). Totuși, stabilirea limitelor între normal și patologic în cazul microbiotei intestinale este încă destul de dificilă, testele de genomică intestinală menite să stabilească aceste limite fiind abia la început și extrem de scumpe(1). Rezultatele cercetărilor preliminare sunt însă destul de promițătoare. 
Prezența microbiotei la nivelul intestinului reprezintă o barieră fizică în calea bacteriilor patogene(1). Aceasta are rol și în răspunsul imun de la acest nivel(2), dar și în procese reparatorii(1), precum și în foarte multe altele insuficient studiate până în prezent. Alterarea microbiotei intestinale (disbioza intestinală) poate duce la o varietate de boli (nu numai intestinale) sau poate agrava și complica boli existente, dar identificarea unei relații clare între tulburările microbiotei intestinale și anumite condiții patologice nu a fost dovedită deocamdată decât în puține cazuri(1).
Influența microbiotei intestinale în procesele de reparare tisulară a fost analizată în studii realizate pe șoareci de laborator fără colonizare bacteriană, la care turnover-ul celulelor epiteliale intestinale era scăzut(1). A fost studiată totodată și implicarea microbiotei intestinale în vindecarea anastomozelor intestinale(1). Mecanismul de acțiune pare să fie datorat prezenței unor bacterii precum Lactobacillus spp. și Akkermansia muciniphila, care își exercită rolul prin producerea de specii reactive de oxigen și activarea unor receptori specifici(1).
Ciroza reprezintă stadiul final al bolii cronice de ficat(4). Cel mai important rol al microbiotei intestinale în ciroza hepatică este dat de implicarea în complicațiile acesteia(4). Sindroamele principale implicate în patologia cirozei sunt insuficiența hepatică și hipertensiunea portală, primul fiind răspunzător de complicații precum icterul, iar al doilea, pentru hemoragii la nivelul varicelor esogastrice, ascită și encefalopatie(4)

Microbiota intestinală și ficatul – influențare reciprocă

O microbiotă intestinală normală poate influența atât metabolismul gazdei, cât și activitatea altor organe aflate la distanță, precum ficatul, dar în același timp și buna funcționare a ficatului poate modula în sens benefic activitatea microbiotei intestinale(5). Această relație bidirecțională între ficat și microbiota intestinală este și mai bine pusă în evidență în condiții patologice, cel mai bun exemplu în acest sens fiind ciroza hepatică, practic stadiul final al bolii cronice de ficat(4). Recent s-a dovedit că microbiota intestinală joacă un rol important nu numai în evoluția acestei boli și a complicațiilor sale (mai ales cele neurologice), dar și în etiopatogenia și progresia fibrozei hepatice(4). Lipopolizaharidul, una dintre componentele bacteriene ajunse la nivelul ficatului în urma procesului de translocare bacteriană, are capacitatea de a activa celulele Kupffer hepatice prin legarea de receptorul Toll-like, reacție care va duce, printre altele, și la eliberarea de citokine proinflamatorii, care vor accentua leziunile de la nivel hepatic, urmate apoi de agravarea fibrozei hepatice(2,5). Astfel, pe măsură ce țesutul hepatic se deteriorează, avansează și fibroza hepatică, iar ciroza hepatică evoluează spre insuficiență hepatică cu icter, encefalopatie hepatică (care poate merge până la comă și deces) și hipertensiune portală cu ascită și varice esogastrice, prin ruperea cărora pot rezulta hemoragii grave, unele soldate chiar cu deces(4).
Pe de altă parte, nivelul anumitor produși de metabolism modificați în ciroza hepatică poate afecta atât activitatea, cât și dezvoltarea microbiotei intestinale(5). De exemplu, secreția scăzută de acizi biliari și hipertensiunea portală pot modifica compoziția microbiotei intestinale(2). Cele mai multe studii au găsit niveluri crescute de Enterobacteriaceae și Streptococcaceae, în timp ce bacteriile benefice (Bifidobacteria și Lachnospiraceae) erau în cantități mai mici la pacienții cu ciroză(2). Totodată, în ciroza hepatică, s-a mai observat că nivelul seric al unor acizi grași polinesaturați, precum acidul eicosapentanoic sau acidul arahidonic, se corelează cu modificările microbiotei intestinale evidențiate prin analiza genomică a materiilor fecale(5).
Mai mult, cercetările efectuate în această arie patologică au arătat că diferite etiologii ale cirozei hepatice, precum hepatita virală, etilismul sau steatohepatita nonalcoolică, pot fi însoțite de varii modificări ale microbiotei intestinale fără ca acestea să fie clar evidențiate de analiza materiilor fecale(5). Totuși, la pacienții cu ciroză hepatică etanolică s-a identificat în scaun un procent mai mare de bacterii din familia Prevotellaceae(6).
Un exemplu suplimentar al importanței microbiotei intestinale în relația cu patologia hepatică îl reprezintă insuficiența hepatică cronică acutizată (ACLF; acute-on-chronic liver failure), un sindrom recent definit ca fiind o decompensare acută a cirozei, cu insuficiență multiplă de organe(7). Pacienții cu ACLF prezintă disbioză intestinală, cu o cantitate mai mare de bacterii aparținând familiilor Pasteurellaceae, Streptococcaceae și Enterecoccaceae, ceea ce pare să reprezinte și un factor predictiv al ratei mai mari de mortalitate(7). În acest caz, este de luat în seamă și ipoteza privind existența unei legături dintre ficat, acizii biliari și microbiotă(8). În timpul progresiei cirozei, modificările în sinteza, eliberarea și metabolizarea acizilor biliari determină alterarea microbiotei, fapt care duce la accentuarea inflamației parietale intestinale și apoi hepatice, atât prin produșii de metabolism bacterian (endotoxine, lipopolizaharide etc.), cât și prin translocare(9). Procesele inflamatorii de la nivelul ficatului, împreună cu celelalte procese ­patologice hepatice subiacente duc în final la suprimarea sintezei acizilor biliari primari(9). Eliberați la nivel intestinal, acizii biliari primari au un important rol digestiv în troficitatea mucoasei intestinale, dar posedă și proprietăți antibacteriene, ei participând astfel la modularea populației microbiene de la nivelul intestinului subțire și gros(9), inhibând în mod normal creșterea excesivă bacteriană, în special pe cea a speciilor Gram-pozitive(10). Ca atare, o concentrație scăzută de acizi biliari primari la nivel intestinal va conduce la dezvoltarea în exces a unor bacterii la acest nivel (Enterobacteriaceae și Porphyromonadaceae), ceea ce va stimula apariția unor importante reacții inflamatorii parietale(8,9). Consecutiv, se reduce populația de bacterii implicate în 7α-dehidroxilarea acizilor biliari primari (Clostridium scindens, C. hiranonis, C. hylemonae și C. sordellii – Clostridium cluster XIVa), ceea ce se traduce prin scăderea ratei de transformare a acizilor biliari primari în acizi biliari secundari (acid dezoxicolic și litocolic)(8)
Cantitatea și compoziția de acizi biliari din intestin par să fie factori independenți de reglare a microbiotei intestinale la pacienții cu ciroză și necesită studii suplimentare pentru a stabili în ce măsură modificarea cantitativă și calitativă a acizilor biliari poate reprezenta o viitoare țintă terapeutică(9). Un studiu realizat pe șobolani de laborator cu ciroză hepatică și ascită a demonstrat că administrarea de acizi biliari conjugați la acești șobolani a dus la ameliorarea disbiozei intestinale, cu reducerea concomitentă a endotoxemiei și a ratei de translocare bacteriană(4).
Nu în ultimul rând, s-a dovedit că alterarea microbiotei intestinale este implicată și în prognosticul pacienților cu ciroză hepatică, nivelul anumitor specii bacteriene intestinale fiind corelat pozitiv sau negativ cu scorul Child-Pugh(2).

Translocarea bacteriană

În mod normal, din intestin ajung în ficat atât bacterii în cantități mici, cât și metaboliți ai acestora, care vor fi eliminate, respectiv eliminați de celulele Kupffer(2,5). Însă în ciroza hepatică (ca și în alte patologii hepatice) are loc o activare intensă a celulelor Kupffer hepatice nevoite să contracareze cantitatea mult mai mare de bacterii și metaboliți ai acestora ajunsă din intestin la nivelul ficatului(2). Exacerbarea inflamației din peretele intestinal creează premise pentru creșterea permeabilității intestinale pentru bacteriile de la acest nivel („leaky gut“), urmată de migrarea lor din peretele intestinal în vena portă și de aici în ficat (70% din cantitatea de sânge care ajunge în ficat este din vena portă)(2). Este una dintre teoriile care vine să explice totodată și de ce la pacienții cu ciroză hepatică cele mai frecvente complicații sunt reprezentate de infecțiile bacteriene (peritonite bacteriene spontane, pneumonii, infecții de tract urinar, bacteriemii)‌(10). Peritonita bacteriană spontană este cea mai frecventă și una dintre cele mai severe complicații infecțioase ale cirozei hepatice, fiind definită ca infecția lichidului de ascită în absența oricărei alte surse potențiale intraabdominale(10). 
În studii realizate pe șoareci s-a observat că la bolnavii de ciroză hepatică translocarea bacteriană are loc în aproximativ 50% dintre cazuri, în timp ce la persoanele sănătoase în doar 0-10% dintre cazuri, majoritatea tulpinilor izolate aparținând familiei Enterobacteriaceae(4).
Studiile vin să mai arate că, la pacienții cu ciroză hepatică, microbiota intestinală poate conduce la stimularea producerii de citokine inflamatorii, care vor agrava fibroza hepatică chiar în lipsa unei infecții decelabile, în special prin creșterea produșilor de metabolism bacterian de la nivel intestinal, care prin intermediul venei porte ajung apoi și la nivel hepatic(10). Translocarea bacteriilor viabile intestinale se poate face și de la nivelul intestinului în ganglionii limfatici mezenterici sau în alte zone extraintestinale(10). Cel mai frecvent implicată bacterie în procesul de translocare bacteriană este Escherichia coli(10)
Translocarea bacteriană este influențată nu doar de integritatea peretelui intestinal, ci și de caracteristicile bacteriei, de exemplu anumite tulpini de Escherichia coli au o capacitate de aderență mai mare și reușesc să treacă mai ușor de bariera intestinală, în timp ce unele bacterii strict anaerobe traversează foarte rar această barieră(10), însă nu același lucru se întâmplă cu produșii lor de metabolism, care pot ajunge ușor pe calea venei porte la ficat(5). În plus, s-a observat că mortalitatea crește când sunt implicate tulpini capsulate de Escherichia coli(11). În studii realizate pe șoareci de laborator cu ciroză s-a analizat procesul de translocare bacteriană în prezența sau absența ischemiei hepatice(12). După extirparea chirurgicală și examenul ganglionilor limfatici mezenterici de la respectivii șoareci cirotici(10), culturile bacteriene au fost pozitive în 40% dintre cazurile de ciroză cu ascită și în 80% dintre cazurile de ciroză cu peritonită bacteriană spontană(10). Transpunerea acestor rezultate la pacienți este dificilă, din cauza lipsei de metode neinvazive care să dovedească acest lucru, datele fiind limitate la studii care au inclus pacienți cu ciroză hepatică care au beneficiat de transplant hepatic și la care au fost identificate bacterii la nivelul ganglionilor limfatici mezenterici excizați(13). Culturile pozitive au fost de cinci ori mai frecvente la pacienții cu scor Child-Pugh C, decât la cei cu scor Child-Pugh A sau B(13). În ultimele studii s-a propus folosirea metodelor moleculare pentru a identifica ADN-ul bacterian în ser și în lichidul de ascită, acestea fiind pozitive în aproximativ o treime dintre cazurile pacienților cu ascită fără neutrofilie și cu culturi negative din lichidul de ascită(10)
Translocarea bacteriană este favorizată și de multiplicarea bacteriană excesivă determinată de hipomotilitatea intestinală(10). Alt factor favorizant este reprezentat de modificarea structurii peretelui intestinului subțire care la pacienții cu ciroză hepatică are microvilii mai scurți și mai groși(10). În plus, joncțiunile strânse de la nivelul polului apical al enterocitului par să fie intacte, în timp ce spațiul intercelular de la polul bazal pare să fie dilatat(10). Hipertensiunea portală instalată acut se pare că accentuează translocarea bacteriană mult mai mult decât hipertensiunea portală care se dezvoltă lent în timp(10). Studii mai recente admit că translocarea bacteriană apare și în stadii mai precoce ale unor boli hepatice grave, precum hepatopatia etanolică sau steatohepatita nonalcoolică(14).

Probioticele în ciroza hepatică

Refacerea compoziției cantitative și calitative a microbiotei intestinale și modularea metabolismului ei la circumstanțele patologice reprezintă o țintă importantă în managementul cirozei hepatice(5). În acest sens, s-a experimentat folosirea a diverse probiotice, precum Bifidobacteria și Lactobacilli, dar și prebiotice, atât cu scopul de a preveni diverse infecții sau encefalopatia hepatică, cât și pentru a îmbunătăți funcția hepatică(5). Unele studii realizate pe șobolani de laborator cu ciroză hepatică au arătat că administrarea de antioxidanți și probiotice poate reduce endotoxemia(4). În acest caz se reduce riscul de encefalopatie hepatică, în special prin ameliorarea disbiozei intestinale și a creșterii bacteriene sanogene din intestinul subțire(5). Beneficiul administrării acestora se poate observa și la pacienții care au fost supuși unui transplant hepatic sau unei rezecții la acest nivel(5). De asemenea, s-a observat că administrarea unor sinbiotice, precum Lactobacillus sau Bifidobacterium, combinate cu galacto-oligozaharide poate reduce complicațiile infecțioase după intervenții chirurgicale hepatice(5).
În ultima vreme a început să fie în centrul atenției cercetătorilor și relația dintre steatohepatita nonalcoolică (condiție premergătoare cirozei hepatice) și modificările microbiotei intestinale(2), ca urmare a observării la persoanele obeze a unui nivel scăzut de Bacteroidetes și a unuia crescut de Firmicutes(2). La nivel intestinal, la pacienții cu steatohepatită nonalcoolică s-au identificat concentrații crescute de Prevotella sau Porphyromonas, în timp ce concentrațiile de Bacteroidetes erau semnificativ mai mici, comparativ cu cele măsurate la subiecții sănătoși(2).
Alte studii au evaluat nu doar nivelul crescut al anumitor bacterii, ci și performanța cognitivă a pacienților asociată acestor modificări ale microbiotei, care s-a dovedit a fi mult mai scăzută la pacienții cu un nivel mai ridicat de Porphyromonadacae și Alcaligenacae(2).
Administrarea probioticelor în cazul pacienților cu ciroză este încă disputată, studiile fiind limitate la anumite condiții patologice și pentru anumite tipuri de probiotice(2). De exemplu, într-un studiu care a inclus pacienți cu ciroză hepatică datorată consumului de alcool, cei care au primit probiotice patru săptămâni au prezentat o recuperare a capacității de fagocitare a neutrofilelor(2). În alte studii realizate pe modele murine hrănite cu alimente care conțineau etanol, administrarea concomitentă de Lactobacillus brevis inactivat termic a rezultat în scăderea nivelului de AST și ALT, care crescuseră din cauza etanolului(15). De asemenea, alte cercetări care au inclus persoane consumatoare de alcool au arătat că administrarea de probiotice cu Bifidobacterium și Lactobacillus timp de 5 zile a dus la ameliorarea AST și ALT, lucru care ar putea însemna că acestea pot influența leziunile hepatice(2). Modul de acțiune este neclar, unele cercetări sugerând că s-ar putea realiza prin reducerea stresului oxidativ și a inflamației, ajutând astfel la păstrarea barierei intestinale(2). Alte studii au evaluat eficiența Lactobacillus plantarum, care, administrat la șoareci hrăniți cu alcool, a dus la scăderea endotoxemiei, a AST, ALT și a unor citokine precum TNF-α(16). Într-un alt studiu s-a administrat Lactobacillus GG pacienților cu ciroză hepatică și encefalopatie hepatică subclinică, pentru a-l compara cu placebo timp de 8 săptămâni(17). În grupul de pacienți care a primit Lactobacillus GG s-a observat scăderea TNF-α și a endotoxemiei, iar în ceea ce privește speciile bacteriene identificate, au fost mai puține din familia Enterobacteriaceae și mai multe Clostridiales Incertae Sedis XIV și Lachnospiraceae(17). Nu a fost identificată vreo modificare în cogniție(17). Preferința pentru tulpinile de Lactobacillus este dată de capacitatea acestuia de a supraviețui acidității gastrice după administrarea orală(18). Alte studii sugerează însă că nu ar fi necesară această condiție, întrucât administrarea de supernatant fără cultură vie de Lactobacillus rhamnosus a condus la scăderea permeabilității intestinale și a endotoxemiei produse de alcool(18)
Probioticele ar putea avea un rol nu doar în ameliorarea unor parametri în ceea ce privește ciroza hepatică, ci și în evoluția hepatocarcinogenezei datorate aflatoxinei(2). Rezultatele unor studii pe șoareci de laborator cărora li s-au administrat probiotice pentru a preveni hepatocarcinogeneza au arătat că efectul benefic s-a manifestat prin scăderea expresiei c-myc, bcl-2 și rasp-21(2).

Antibioticele în ciroza hepatică

Unele tratamente de prevenire a translocării bacteriene implică decontaminarea intestinului, care frecvent se realiza cu norfloxacină, ce s-a dovedit eficientă în a reduce procentul de bacterii Gram-negative de la nivel intestinal(4). Dar administrarea profilactică de antibiotice sistemice de tipul norfloxacinei pe termen lung poate duce la infecții severe cu germeni rezistenți nu numai la ciprofloxacină, ci și la multe alte antibiotice(4). De aceea, în prezent, pentru decontaminarea intestinală sunt preferate antibiotice neabsorbabile cu spectru larg și cu riscuri minime de a stimula apariția fenomenului de rezistență, rifaximina-α fiind un foarte bun exemplu în acest sens.
Una dintre complicațiile severe ale cirozei hepatice este encefalopatia hepatică, care implică atât producerea în exces, cât și metabolismul scăzut al unor compuși cu activitate neurotoxică(19). În tratamentul acesteia, una dintre opțiuni este administrarea de dizaharide nonabsorbabile de tipul lactulozei sau administrarea de antibiotice mai mult (metronidazol, vancomicină) sau mai puțin absorbabile (neomicină)‌(19). Descoperirea antibioticelor neabsorbabile (rifaximina-α) a venit însă să simplifice lucrurile atât din punctul de vedere al beneficiului, cât și al siguranței(19). Rifaximina-α este un antibiotic sintetic cu spectru larg și absorbție sub 1% (practic neabsorbabil) datorită prezenței unui inel suplimentar de piridoimidazol care împiedică absorbția și, implicit, permite obținerea unor concentrații mari la nivelul tractului gastrointestinal(19). Alt avantaj al acestei molecule este dat de profilul de siguranță crescut, oferit de rata scăzută de biodisponibilitate sistemică, urmare a absorbției scăzute(19). Mai mult, rifaximina-α are un risc mai mic de a produce rezistență la antibiotice datorită mecanismului său particular de acțiune de la nivel bacterian, care presupune inhibarea ARN polimerazei ADN dependente(20). Unele studii au demonstrat că rifaximina-α a fost mai eficientă în tratamentul encefalopatiei hepatice comparativ cu dizaharidele neabsorbabile (lactuloza, lactilol)(21). Mai mult, în majoritatea studiilor, complianța la tratament a fost mai mare pentru pacienții cărora li s-a administrat rifaximină-α față de cei care au primit lactuloză sau lactilol(19). Într-un studiu realizat pe 209 pacienți s-a remarcat că rifaximina-α este eficientă în tratamentul encefalopatiei hepatice și la pacienții cu ciroză hepatică avansată, cu scor MELD≤20(22).
Un studiu realizat pe 299 de pacienți a comparat eficiența tratamentului cronic neîntrerupt timp de 6 luni cu rifaximină-α versus placebo, ca măsură de profilaxie a recurențelor encefalopatiei hepatice, rezultatele indicând eficiența semnificativ mai bună a antibioticului neabsorbabil în menținerea remisiunii clinice pentru respectiva perioadă de tratament(23). Ambele grupuri de pacienți au primit lactuloză, în cel cu rifaximină doar 22,1% au avut un nou episod acut de encefalopatie pe durata celor 6 luni, în timp ce pentru cei care au primit placebo procentul a fost de 45,9%(23). De asemenea, și riscul de internare a fost semnificativ statistic mai mic pentru cei care au primit rifaximină-α pe durata celor 6 luni de tratament(23). Un alt studiu a demonstrat eficacitatea superioară a rifaximinei-α vs. placebo și în ameliorarea calității vieții pacienților cu encefalopatie hepatică în remisiune clinică, pentru evaluare fiind folosit chestionarul standard de evaluare a calității vieții pentru pacienții cu boală cronică de ficat(24)
Alte studii au dovedit că, la pacienții cu ciroză hepatică, administrarea cronică pe perioade lungi (6 luni) a rifaximinei-α este eficientă nu numai în reducerea riscului de recurență a encefalopatiei hepatice, ci și în prevenirea infecțiilor de tipul peritonitei bacteriene spontane(25). În plus, tratamentul cronic, cu rifaximină-α la pacienții cu ciroză hepatică nu crește riscul de infecții intestinale severe cu germeni oportuniști, precum cele cu Clostridium difficile, întâlnite destul de frecvent în cazul administrării cronice a altor antibiotice(26). În prezent, studii open-label care au urmărit pe perioade mult mai lungi (5 ani) pacienții cirotici tratați în mod cronic, au evidențiat că rifaximina-α poate reduce semnificativ și riscul altor complicații ale cirozei hepatice precum sângerarea variceală (cu 42%) prin reducerea hipertensiunii portale sau sindromul hepato-renal (cu 90%), ceea ce duce implicit și la o scădere a ratei mortalitătii (cu > 40%)(27).
Cercetătorii italieni și americani au dovedit că rifaximina-α poate face acest lucru prin reducerea proceselor de translocare bacteriană intestinală și limitarea substanțială a însămânțării secundare a ficatului cu bacterii saprofite intestinale, ceea ce reduce rata unor microprocese inflamatorii hepatice consecutive, care ar fi putut agrava evoluția fibrozei hepatice(28). Studiile au dovedit că în ficatul cirotic există o mult mai mare încărcare bacteriană, comparativ cu lotul de control (36% versus 8%)(28). Controlul translocării bacteriene intestinale reduce totodată și însămânțarea peritoneului cu astfel de specii bacteriene, explicând reducerea riscului de peritonită bacteriană spontană(29). Iar aceste acțiuni ale rifaximinei-α au dovedit că beneficiile pot merge până la reducerea riscului de carcinom hepatic la pacienții cu ciroză hepatică sau chiar la cei cu steatohepatită(29).
Studii de dată recentă au evidențiat că, pe lângă reducerea cantitativă (și implicit a translocării bacteriene), fără alterarea însă a diversității microbiotei intestinale, rifaximina-α, administrată cronic la pacienții cu ciroză hepatică, ajunge să modifice metabolismul microbiotei intestinale în sensul unei producții semnificativ mai scăzute a unor produși care ar putea agrava boala (amoniac, GABA etc.)(30).
Pentru că la pacienții cu encefalopatie în remisiune sau la cei cu ciroză hepatică fără istoric de encefalopatie hepatică poate exista un grad important de deficit cognitiv care poate expune pacientul sau pe apropiații acestuia la accidente, cercetătorii au căutat să evalueze eficiența acestui antibiotic neabsorbabil în ameliorarea capacității de a șofa a pacienților cu encefalopatie hepatică subclinică (în remisiune) folosind un simulator auto(31). S-a observat că pacienții cu encefalopatie hepatică subclinică aflați sub tratament cu rifaximină-α au avut semnificativ mai puține erori de conducere, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo(31)
Adunând suficient de multe evidențe, rifaximina-α a primit în 2013 Premiul Galenus pentru inovație în tratamentul encefalopatiei hepatice, iar din 2014 a intrat în ghidurile de tratament și profilaxie a encefalopatiei hepatice ale societăților americane (AASLD) și europene (EASL) pentru studiul ficatului(32,33).

Noi perspective

Microbiota intestinală reprezintă în prezent o țintă terapeutică preferată, ceea ce se reflectă și în rapiditatea cu care cercetările avansează în acest domeniu(34). La ora actuală sunt disponibile diverse kituri, unele care pot fi folosite chiar și acasă, pentru testarea unor parametri ai microbiotei(34). Unul dintre testele disponibile în acest moment în Statele Unite ale Americii se poate achiziționa doar prin rețetă medicală și verifică prezența a 26 de bacterii comensale sau patogene prezente la nivel intestinal, printre cele identificate fiind Salmonella enterica și Clostridium difficile(34).

Concluzii

Microbiota intestinală este foarte specifică unui individ, aceasta putând fi influențată de diverși factori, precum vârstă, dietă, anumite obiceiuri și altele. Funcțiile și implicațiile sale sunt foarte diverse, printre acestea numărându-se și relația cu ficatul. La rândul ei, și microbiota intestinală este influențată de activitatea ficatului, de exemplu prin acizii biliari care au un rol important în troficitatea epitelială intestinală și în același timp în activitatea bacteriană.
În cadrul unor patologii hepatice precum ciroza hepatică sunt identificate anumite modificări în ceea ce privește compoziția microbiotei intestinale. Observarea acestor modificări a oferit posibilitatea cercetării de noi mijloace terapeutice, precum probioticele și antibioticele. Anumite specii de Lactobacillus administrate pacienților cu ciroză hepatică pot ameliora anumiți parametri, precum AST și ALT, și pot influența procesul de hepatocarcinogeneză datorat aflatoxinei. Antibioticele neabsorbabile precum rifaximina-α au însă cu mult mai multe efecte benefice în această patologie, printre care ameliorarea fazei acute a encefalopatiei hepatice, menținerea remisiunii, creșterea calității vieții și chiar a supraviețuirii, dacă tratamentul este urmat pe perioade lungi. Adunând foarte multe și consistente dovezi de eficacitate și siguranță, rifaximina-α a ajuns în prezent standard of care pentru pacienții cu ciroză hepatică și encefalopatie hepatică.
Descoperirea microbiotei intestinale și cercetarea ei din ce în ce mai aprofundată identifică întrebări la care oamenii de știință caută să găsească cele mai potrivite răspunsuri, iar toate acestea deja deschid noi orizonturi de cunoaștere a proceselor fiziologice și patologice din organismul uman, ceea ce va conduce la descoperirea unor noi ținte terapeutice și a unor soluții farmacologice cu mult mai eficiente în respectivele arii de interes. 

Bibliografie

  1. Bachmann R, Leonard D, Delzenne N, et al. Novel Insight Into the Role of Microbiota in Colorectal Surgery. Gut. 2017;66(4):738-49.
  2. Minemura M, Shimizu Y. Gut microbiota and liver diseases. World J Gastroenterol. Baishideng Publishing Group Inc. 2015;21(6):1691-702.
  3. Abt MC, Artis D. The intestinal microbiota in health and disease: the influence of microbial products on immune cell homeostasis. Curr Opin Gastroenterol. 2009;25(6):496-502.
  4. Guadalupe G-T, Reiner W. Gut microflora in the pathogenesis of the complications of cirrhosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2004;18(2):353-72.
  5. Usami M, Miyoshi M, Yamashita H. Gut microbiota and host metabolism in liver cirrhosis. World J Gastroenterol. Baishideng Publishing Group Inc. 2015;21(41):11597-608.
  6. Schnabl B, Brenner DA. Interactions Between the Intestinal Microbiome and Liver Diseases. Gastroenterology. 2014;146(6):1513-24.
  7. Chen Y, Guo J, Qian G, et al. Gut dysbiosis in acute-on-chronic liver failure and its predictive value for mortality. J Gastroenterol Hepatol. 2015;30(9):1429-37.
  8. Ridlon JM, Alves JM, Hylemon PB, Bajaj JS. Cirrhosis, bile acids and gut microbiota. Gut Microbes. 2013;4(5):382-7.
  9. Kakiyama G, Pandak WM, Gillevet PM, et al. Modulation of the fecal bile acid profile by gut microbiota in cirrhosis. J Hepatol. 2013;58(5):949-55.
  10. Riordan SM, Williams R, Rinaldi M, et al. The intestinal flora and bacterial infection in cirrhosis. J Hepatol. 2006;45(5):744-57.
  11. Soriano G, Coll P, Guarner C, et al. Escherichia coli capsular polysaccharide and spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis. Hepatology. 1995;21:668-673.
  12. van der Heijden KM, van der Heijden IM, Galvao FH, et al. Intestinal Translocation of Clinical Isolates of Vancomycin-Resistant Enterococcus faecalis and ESBL-Producing Escherichia coli in a Rat Model of Bacterial Colonization and Liver Ischemia/Reperfusion Injury. PLoS One. 2014.
  13. Cirera I, Bauer TM, Navasa M, et al. Bacterial translocation of enteric organisms in patients with cirrhosis. J Hepatol. 2001;34:32-7.
  14. Pinzone MR, Celesia BM, Rosa M Di, et al. Microbial Translocation in Chronic Liver Diseases. Int J Microbiol. 2012;2012:694629 .
  15. Segawa S, Wakita Y, Hirata H, Watari J. Oral administration of heat-killed Lactobacillus brevis SBC8803 ameliorates alcoholic liver disease in ethanol-containing diet-fed C57BL/6N mice. Int J Food Microbiol. 2008;128(2):371-7.
  16. Arora S, Kaur I, Chopra K, Rishi P. Efficiency of double layered microencapsulated probiotic to modulate proinflammatory molecular markers for the management of alcoholic liver disease. Mediat Inflamm. 2014;2014:715130.
  17. Bajaj JS, Heuman DM, Hylemon PB, et al. Randomized clinical trial: Lactobacillus GG modulates gut microbiome, metabolome and endotoxemia in patients with cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(10):1113-25.
  18. Wang Y, Liu Y, Sidhu A, et al. Lactobacillus rhamnosus GG culture supernatant ameliorates acute alcohol-induced intestinal permeability and liver injury. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2012;303(1):32-41.
  19. Garcovich M, Assunta Zocco M, Roccarina D, et al. Prevention and treatment of hepatic encephalopathy: Focusing on gut microbiota. World J Gastroenterol. 2012;18(46):6693-700.
  20. Debbia E, Maioli E, Roveta S, Marchese A. Effects of Rifaximin on Bacterial Virulence Mechanisms at Supra- and Sub-Inhibitory Concentrations. J Chemother. 2008;20(2):186-94.
  21. Lawrence KR, Klee JA. Rifaximin for the treatment of hepatic encephalopathy. Pharmacotherapy. 2008;28(8):1019-32.
  22. Neff G, Jones M, Broda T, et al. Durability of rifaximin response in hepatic encephalopathy. J Clin Gastroenterol. 2012;46(2):168-71.
  23. Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. N Engl J Med. 2010;362(12):1071-81.
  24. Sanyal A, Younossi Z, Bass N, et al. Randomised clinical trial: rifaximin improves health-related quality of life in cirrhotic patients with hepatic encephalopathy - a double-blind placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34(8):853-61.
  25. Mariani M, Zuccaro V, Patruno SFA, et al. The impact of rifaximin in the prevention of bacterial infections in cirrhosis. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017;21(5):1151-8 .
  26. Mullen KD, Sanyal AJ, Bass NM, et al. Rifaximin Is Safe and Well Tolerated for Long-term Maintenance of Remission From Overt Hepatic Encephalopathy. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12(8):1390-1397.
  27. Vlachogiannakos J, Viazis N, Vasianopoulou P, et al. Long-term administration of rifaximin improves the prognosis of patients with decompensated alcoholic cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol. 2013;28(3):450-5.
  28. Tuomisto S, Pessi T, Collin P, et al. Changes in gut bacterial populations and their translocation into liver and ascites in alcoholic liver cirrhotics. BMC Gastroenterol. 2014;14(1):40.
  29. Schwabe R, Pradere J. Inflammation, gut microbiota and hepatocarcinogenesis. Rifaximine-α: a new paradigm for chemoprevention and management of liver fibrosis and HCC. EASL. 2013. Amsterdam. .
  30. Bajaj JS, Heuman DM, Sanyal AJ, et al. Modulation of the metabiome by rifaximin in patients with cirrhosis and minimal hepatic encephalopathy. PLoS One. 2013;8(4):e60042.
  31. Bajaj JS, Heuman DM, Wade JB, et al. Rifaximin Improves Driving Simulator Performance in a Randomized Trial of Patients with Minimal Hepatic Encephalopathy. Gastroenterology. 2011;140(2):478-87.
  32. Galenus-Preis und Charity Award: Die Sieger 2013, Stehen Fest.
  33. Vilstrup H, Amodio P, Bajaj J, et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014. Practice Guideline by the American Association for the Study Of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver. Hepatology. 2014;60(2):715-35.
  34. Watson J. Microbiome Profiling: Big Business, but What About the Data? Medscape. 2017.

Articole din ediţiile anterioare

SINTEZE | Ediţia 1 49 / 2017

Microbiota intestinală reconfigurează frontierele cunoașterii

Gabriela-Loredana Popa, Silvana-Adelina Gheorghe, Mădălina Preda, Mircea Ioan Popa

The intestinal microbiota reconfigures the boundaries of knowledge Suggested citation for this article: Popa GL, Gheorghe SA, Preda M, Popa MI. Th...

26 aprilie 2017
SINTEZE | Ediţia 1 49 / 2017

Obezitatea la copil. Rolul antibioticelor și al infecţiilor

Vasilica Ungureanu

Obesity in children. The role of antibiotics and infectious diseases Suggested citation for this article: Ungureanu V. Obesity in children. The ro...

26 aprilie 2017
SINTEZE | Ediţia 2 50 / 2017

Microbiota intestinală schimbă paradigmele în sindromul intestinului iritabil

Gabriela-Loredana Popa, Silvana-Adelina Gheorghe, Mădălina Preda

Sindromul intestinului iritabil (SII) este o afecțiune cronică ce se caracterizează prin dureri abdominale și modificări ale tranzitului intestinal...

11 iulie 2017
SINTEZE | Ediţia 4 52 / 2017

Microbiota intestinală – o ţintă terapeutică raţională în colitele severe

Mădălina Preda, Gabriela-Loredana Popa

Bolile inflamatorii intestinale sunt boli cronice, care afectează un număr tot mai mare de indivizi. Etiopatogenia acestor boli nu este clar stabil...

09 ianuarie 2018